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文档简介

表观遗传概论

(epigenetics)表观遗传学(epigenetic):专门研究基因表达与功能的调控及其调控机制的遗传学分支学科。

一、表观遗传学的概念表观遗传:不改变DNA序列,而是通过改变染色质的结构与活性改变基因的表达与功能,并最终产生“可遗传”的个体表型的改变。表观遗传(epigeneticinheritance):通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列信息的现象。可遗传的,即这类改变通过有丝分裂或减数分裂,能在细胞或个体世代间遗传;可逆性的基因表达调节,也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变;没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。

一、表观遗传学的概念

二、表观遗传学的研究内容xx马骡驴骡骡子更象谁?

二、表观遗传学的研究内容表观遗传学的研究内容基因转录后的调控基因组中非编码RNARNA干扰反义RNARNA编辑等基因选择性转录表达的调控DNA甲基化组蛋白密码染色质重塑靶基因转录起始的调控蛋白质的翻译后修饰组蛋白修饰(一).DNA甲基化与去甲基化修饰修饰DNMT(DNA甲基化酶)胞嘧啶5-甲基胞嘧啶

二、表观遗传学的研究内容1.DNA甲基化

DNA的甲基化多发生在胞嘧啶的第5号碳原子上,形成5’—甲基胞嘧啶(5mC)。5mC主要存在哺乳动物基因组中,约占胞嘧啶总量的2%--7%,绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷。

二、表观遗传学的研究内容1.DNA甲基化(一).DNA甲基化与去甲基化修饰修饰

根据作用方式和参与反应的酶不同,甲基化多分为维持甲基化和从头甲基化。

二、表观遗传学的研究内容(一).DNA甲基化与去甲基化修饰修饰2.DNA去甲基化一种是与DNA半保留复制相关的被动去甲基化;另一种由DNA去甲基化酶直接催化去掉甲基基团,

或切除甲基化的胞苷,用胞嘧啶替代。主动去甲基化(二)组蛋白修饰

二、表观遗传学的研究内容

组蛋白能够通过化学修饰调控基因的转录活性。组蛋白的化学修饰称为组蛋白翻译后修饰,主要发生在核心组蛋白的某些氨基酸残基上,特别是肽链末端。

组蛋白修饰种类:乙酰化--一般与活化的染色质构型相关联,乙酰化修饰大多发生在H3、H4的Lys残基上。2.甲基化--发生在H3、H4的Lys和Asp残基上,可以与基因抑制有关,也可以与基因的激活相关,这往往取决于被修饰的位置和程度。3.磷酸化--发生与Ser残基,一般与基因活化相关。4.泛素化--一般是C端Lys修饰,启动基因表达。5.SUMO(一种类泛素蛋白)化--可稳定异染色质。

(二)组蛋白修饰

二、表观遗传学的研究内容

二、表观遗传学的研究内容(二)组蛋白修饰

二、表观遗传学的研究内容(二)组蛋白化学修饰

组蛋白乙酰化是指组蛋白在乙酰化转移酶(HAT)的作用下,将乙酰辅酶A的乙酰基转移到赖氨酸的sNH3+中和掉1个正电荷。组蛋白乙酰化修饰一般与基因转录激活有关,而组蛋白去乙酰化则与基因沉默有关。这是由乙酰化转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调催化进行的一个可逆动态过程。组蛋白乙酰化与去乙酰化

二、表观遗传学的研究内容(二)组蛋白化学修饰

组蛋白甲基化修饰既与基因的转录抑制有关,又与转录激活有关,这取决于被修饰的氨基酸残基所处的位置、被激活的程度,以及甲基化转移酶的性质。组蛋白甲基化是一个可逆过程。组蛋白甲基化是由组蛋白甲基化转移酶(HMT)完成的。甲基化可发生在组蛋白的赖氨酸和精氨酸残基上。组蛋白甲基化与去甲基化

二、表观遗传学的研究内容(三)染色质重塑核小体是染色质最基本的结构单位,因此,染色质的结构状态最终体现在核小体的状态。染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。DNA甲基化、组蛋白化学修饰和组蛋白变体均可影响染色质的结构与活性状态,从而改变该染色质区域的基因的转录活性,产生表观遗传调控效应,从而使个体或细胞表现出表观遗传变异。

二、表观遗传学的研究内容(三)染色质重塑ATP依赖的染色质重构机制(A)结合(B)松链(C)重塑八聚体转移八聚体滑动+ATP重塑复合物染色质重塑复合物依靠水解ATP提供能量来完成染色质结构的改变,根据水解ATP的亚基不同,可将复合物分为SWI/SNF复合物、ISW复合物等,这些复合物及相关蛋白均与转录激活和抑制、DNA甲基化、DNA修复及细胞周期相关。

二、表观遗传学的研究内容(四)RNA调控RNA干扰(RNAi)作用是生物体内的一种通过双链RNA分子在mRNA水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。基因沉默,主要有转录前水平的基因沉默(TGS)和转录后水平的基因沉默(PTGS)两类:TGS是指由于DNA修饰或染色体异染色质化等原因使基因不能正常转录;PTGS是启动了细胞质内靶mRNA序列特异性的降解机制。有时转基因会同时导致TGS和PTGS。由于RNAi发生在转录后水平,所以又称为转录后基因沉默(PTGS)。RNA干扰是一种重要而普遍表观遗传的现象。。

二、表观遗传学的研究内容(四)RNA调控siRNA介导的RNAi

二、表观遗传学的研究内容(五)其他表观遗传机制除DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和RNA调控以外,还有遗传印记、X染色体失活、转座、负突变等。遗传印记、X染色体失活的本质仍为DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑。

二、表观遗传学的研究内容(五)其他表观遗传机制概念:基因组在传递遗传信息的过程中,通过基因组的化学修饰(DNA的甲基化;组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等)而使基因或DNA片段被标识的过程。特点:基因组印记依靠单亲传递某种性状的遗传信息,被印记的基因会随着其来自父源或母源而表现不同,即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。不遵循孟德尔定律,是一种典型的非孟德尔遗传,正反交结果不同。1.基因组印记

二、表观遗传学的研究内容(五)其他表观遗传机制1.基因组印记

上半部分是没有发生印记的基因,父亲(♂)和母亲(♀)的基因都可以按照DNA的一条链为模板,按照碱基互补配对原则,转录出mRNA。图片下半部分是印记基因,由于印迹是一种表观遗传事件(可以是甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等),导致了一个亲本遗传来的等位基因被沉默(红色叉)。如果来自母亲的等位基因被印记,那么只有父亲的表达,反之亦然。

二、表观遗传学的研究内容(五)其他表观遗传机制1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说,并认为这是一种基因剂量补偿的机制。以后的研究表明在给定的体细胞有丝分裂谱系中,有一条X染色体是完全失活并呈异染色质状态,而在另一个细胞谱系中同一条X染色体又可以是活化的且呈常染色质状态。2019年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区段有一个X失活中心(X-inactioncenter,Xic),X-失活从Xic区段开始启动,然后扩展到整条染色体。2.X染色体失活

二、表观遗传学的研究内容(五)其他表观遗传机制X染色体失活过程模式图2.X染色体失活

二、表观遗传学的研究内容(五)其他表观遗传机制失活X染色体即为巴氏小体。失活X染色体特点:组蛋白H4不被乙酰化CpG岛的高度甲基化巴氏小体2.X染色体失活

三、表观遗传学研究的意义(一)表观遗传与疾病与表观遗传修饰异常有关的人类疾病Rett综合症:只见于女孩的精神发育迟滞症,由X染色体上编码一种甲基结合蛋白的基因突变引起。ICF综合症:表现不同程度的免疫缺陷,由能催化DNA从头甲基化的DNMT3B编码基因的突变所致。ATR-X症:α-地中海贫血/智力发育迟滞,由高度重复序列区域甲基化的严重减少所致。脆性X综合症:遗传性智力障碍,FMRI基因的(CCG)n重复序列扩展引起CCG中CpG二联核苷的甲基化。

三、表观遗传学研究的意义(一)表观遗传与疾病脆性X综合症

三、表观遗传学研究的意义

1、DNA甲基化整体与局部的悖论癌基因组整体甲基化水平降低(二)表观遗传与肿瘤整体甲基化不足在肿瘤发生中的作用染色体稳定性降低基因印记丢失癌基因激活

三、表观遗传学研究的意义

1、DNA甲基化整体与局部的悖论抑癌基因特异性过度甲基化(二)表观遗传与肿瘤

被上锁的抑癌基因抑癌基因沉默

三、表观遗传学研究的意义(二)表观遗传与肿瘤2、肿瘤的抗甲基化治疗

(1)打开锁链解救基因TRENDSinPharmacologicalSciences2004阿扎胞苷,去甲基化药物治疗高危骨增生异常综合征(MDS)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)西达苯胺,是组蛋白去乙酰化抑制剂,组蛋白乙酰化后能增强包括抑癌基因在内的众多沉默基因的表达

三、表观遗传学研究的意义(二)表观遗传与肿瘤2、肿瘤的抗甲基化治疗

(2)靶向性DNA甲基化:癌基因自私基因造一把专用之锁,锁定魔鬼

靶向诱导癌基因甲基化来抑制癌基因表达的方法,是通过使细胞核DNA上基因启动子区特定位点的甲基化,来抑制DNA转录从而调节基因的表达。虽然这种通过表观遗传调控理论设计的潜在药物,距离临床应用还需要更多的实验验证,但这种分子药物已经显示出了很好的应用前景和开发优势。

三、表观遗传学研究的意义(三)表观遗传与衰老无论DNA甲基化水平增高还

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