胆汁淤积性疾病的诊治进展课件

胆汁淤积的诊断和治疗进展同济大学附属同济医院消化科2015.7定义和概述病理生理状态而非疾病胆汁形成减少和/或胆汁流动障碍临床可表现为黄疸、乏力、和瘙痒在无症状患者中，早期生化异常往往表现为ALP

和-GT升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症类型肝内胆汁淤积：肝细胞和胆管细胞肝外胆汁淤积胆汁淤积的生化指标（EASL，2009）ALP（AKP）水平高于1.5倍正常值上限（ULN）+-GT水平高于3倍正常值上限（ULN）1.2.胆汁的形成和分泌肝细胞和胆管细胞转运体肝外胆汁淤积形成主要机制ZollnerG&TraunerM.

ClinLiverDis2008;12:1肝内胆汁淤积形成主要机制转运蛋白转运功能遗传缺陷活性表现肝窦基侧膜

NTCP胆盐不明明显降低OATP2有机阴离子中度降低毛细胆管膜

BSEP胆盐PFIC2中度降低

MDR1多种特异性有机溶质无变化

MDR3磷脂酰胆碱PFIC3无变化

MRP1有机阴离子增加

MRP2有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素Dubin-Johnson综合征降低

MRP3有机阴离子，胆盐增加

CFTR氯离子囊性纤维化

FIC1氨基磷脂PFIC1无变化胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化胆管细胞性胆汁淤积

PBC、PSC及合并AIH重叠综合症IgG4相关性胆管炎特发性成人肝内胆管缺失症管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征囊性纤维化药物性胆管病移植物抗宿主病继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等

最近，由荷兰Ulrich教授、美国EricGershwin教授等牵头，正式倡议，将PBC（原发性胆汁性肝硬化更名为原发性胆汁性胆管炎）PrimaryBiliaryCirrhosisPrimaryBiliaryCholangitisPBCPBCJHepatol,2015有助于缓解PBC患者的心理压力，增强战胜疾病的信心PBC更名上海地区各型慢性肝病中胆汁淤积的发生率慢性病毒性肝炎

病毒性肝炎肝硬化

酒精性肝炎

酒精性肝硬化

（%）非酒精性脂肪肝

药物性肝病

隐源性肝硬化

混合性肝硬化

血吸虫性肝硬化肝肿瘤

原发性胆汁性胆管炎原发性硬化性胆管炎自身免疫性肝炎陆伦根，等.上海数据，2014病因男性女性总人群P值总发生率+-+-+-（%）慢性病毒性肝炎9616683469413023620.4315.22病毒性肝炎肝硬化4764516353639980.1075.94酒精性肝炎1261151366-16.46酒精性肝硬化78501786-7.53非酒精性脂肪肝122014136-2.70药物性肝病20392780471190.23628.31隐源性肝硬化43394713800.0.47413.98混合性肝硬化33008338-7.32血吸虫性肝硬化52654110670.74312.99肝肿瘤12821031731592830.13435.97原发性胆汁性肝硬化32182621280.73342.86原发性硬化性胆管炎112031-75自身免疫性肝炎05813818-30.77性别在多型胆汁淤积性肝病中的分布差异陆伦根，等.上海数据，2014胆汁淤积的病因BortoliniM,etal.DrugInvest,1992;4(Suppl4):S83-89.PBC:原发性胆汁性胆管炎；PSC:原发性硬化性胆管炎CPH:慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析胆汁淤积的结局BileacidshBileacidshApoptosisNecrosisFibrosisBileacidsCytokines,chemokinesCholangiocyteBileBloodHepatocytePaumgartnerandPusl,ClinLiverDis2008,12:53胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）有毒物质在肝脏潴留肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变细胞代谢受损细胞变性、坏死肝功能受损肝纤维化肝细胞再生Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992肝硬化病史、体检肝功能试验ALP和γ-GT↑B超、CT胆管扩张胆管不扩张肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻手术、内镜、经皮介入无梗阻肝活检胆汁淤积诊断步骤EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases,JHepatol2009;51:237-267临床常见胆汁淤积性肝病原发性胆汁性胆管炎（PBC)原发性硬化性胆管炎(PSC)PBC或PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征IgG4相关性胆管炎药物性胆汁淤积性肝病遗传性胆汁淤积性肝病妊娠期胆汁淤积性肝病病毒性肝炎后胆汁淤积原发性硬化性胆管炎(PSC)CommonbileductDuodenum胆管闭塞性肝纤维化IgG4相关性胆管炎胆酶升高明显IgG4血清学、组织学均（+）线粒体抗体AMA、AMA-M2均（-）组织学可见小胆管周围成纤维细胞呈席纹状改变可伴有胰腺和/或肾脏的损伤对激素治疗反应良好药物性胆汁淤积性肝病(2009年EASL建议)诊断药物性胆汁淤积肝病（ALP>2×ULN或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值<2）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（Ⅲ/C1）。肝活组织检查并非必需（Ⅲ/C2）。即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测(Ⅲ/C2)；可应用UDCA或糖皮质激素进行试验性治疗。妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)妊娠期瘙痒血清ALT水平以及空腹胆汁酸水平升高除外其他原因的肝功能异常或瘙痒产后血清肝功能完全正常后，ICP的诊断即可得到确证胆汁淤积治疗选择去除病因和病因治疗保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死增加胆汁流动和胆汁分泌抑制肝纤维化形成和肝硬化发生胆汁淤积治疗药物选择熊去氧胆酸(UDCA)S-腺苷蛋氨酸糖皮质激素其他：如核受体类药物和中药等熊去氧胆酸(UDCA)一种亲水、非细胞毒性胆汁酸它是熊胆汁成分之一化学结构为3α，7β－二羟－5β－胆烷酸分子式为C24H4O4，分子量为392.6正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病YearsBilirubin(µmol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Pouponetal.,NEnglJMed,1991012UDCA能改善PBC患者的胆汁分泌PBC:UDCA延缓纤维化进展Corpechotetal.,Hepatology2000;32:1196-9%每年PBC:死亡和肝移植

(荟萃分析,7个对照研究,共783名患者)Shietal.,AmJGastroenterol2006;10:1529-1538%p=0.02p=0.03Olssonetal.,Gastroenterology,2005;129:1464PSC:UDCA与安慰剂的生存率比较PSC:超高剂量UDCA

(n=150;28-30mg/kg)Lindoretal.,Hepatology2009数量024681012DeathLivertransplantationUDCAPlaceboS腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞增加胆汁的流动和排泄转甲基促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性增加Na+-K+-ATP酶活性修复肝脏功能抗氧化抗自由基降低胆汁酸的毒性转硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐解毒保肝SAMe促进肝细胞复制、组织再生恢复丙氨化作用RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积瘙痒肝外表现的处理（EASL)瘙痒：消胆胺已得到广泛应用。孕烷X受体（PXR）激动剂、利福平是广泛使用的两种二线药物。口服阿片类拮抗剂可作为第三线药物。疲乏：尚无特异性治疗能够逆转PBC的疲乏，尽管辅助性或心理性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。胆汁淤积瘙痒常用药物BergasaN.ClinLiverDis12(2008)219–234药物治疗原理剂量不良反应消胆胺增加粪便排泄瘙痒原餐后服用4g，口服，每天不超过16g腹胀、便秘、吸收不良UDCA保护肝细胞和胆管，增加胆汁排泄13-15mg/kg/日，口服

大便次数多S-腺苷蛋氨酸增加肝细胞胆汁转运1.0-2.0g/日，静脉注射安全性好利福平未明如血清胆红素＞3mg/dl，口服150mg，bid；如血清胆红素<3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性阿片制剂拮抗剂降低阿片类物质纳洛酮0.4mg静脉内滴注，0.2μg/kg/min；纳曲酮50mg/日，口服阿片戒断样反应；罕见肝毒性反应舍曲林（5-羟色胺再摄取剂）未明75-100mg/日，口服失眠Fenofibrate-mediatedreductionofcholestasisviaPPARαEl-sisiA,etal.

PPARRes.2013

GhonemNS,etal.Hepatology2014GhonemNS,etal.Hepatology2015FenofibratePPARTNF,IL-6IL-1

CYP7A1HNF4NF-kBCholestasisAnti-InflammationReducedbileAcidsynthesisBiliaryPCsecrectionMDR3/ABCB4Micellizehydro-Phobicbileacids肝外表现的处理（EASL)骨质疏松症：慢性胆汁淤积患者，首诊即需检查骨密度，以后每年检查一次；流行病学资料支持补钙和增加维生素D摄入（减少或逆转骨质自然丢失的速度），但无支持或反对的实验证据。激素替代疗法对绝经后的女性有效。实验证据支持使用阿仑磷酸盐或双磷酸盐治疗骨质疏松。脂溶性维生素缺乏：应予以预防性肠内补充维生素A、D、E、K。建议测定血液脂溶性维生素的水平以指导其补充的需要，但还没有得到普遍使用和推广。NuclearreceptorsastherapeutictargetsincholestasisBritishJournalofPharmacology(2009)156,7–27

肝外胆管阻塞的治疗选择胆汁淤积超声胆管扩张MRCP结石或狭窄ERCP成功失败EST,鼻胆管支架PTC必要时外科手术ALP或-GT异常，或伴直接胆红素升高证实异常为肝源性病史、查体、超声超声正常，无明确临床线索超声胆系异常，或有明确临床线索AMA及其亚型A