结构、选择性高生长抑素药理进展第五稿

内容提要生长抑素类的作用及其受体生长抑素类治疗急性胰腺炎的药理学进展生长抑素类治疗消化道

的药理学进展生长抑素类治疗消化道瘘的药理学进展生长抑素类药物的药代动力学特性小结生长抑素类的作用及其受体生长抑素生长抑素受体天然生长抑素与奥曲肽生长激素（HGH）的生理功能定义：是腺垂体细胞的蛋白质，是一种肽类激素生理功能：促进神经组织以外的所有其它组织生长促进机体

代谢和蛋白质

和脂肪分解对胰岛素有拮抗作用抑制葡萄糖利用使血糖升高生长激素测定有助于巨人症、肢端肥大症、遗传性生长激素生成缺陷所致的生长激素缺乏症影响HGH

的因素，其受下丘脑产生的生长激素正常情况下，HGH呈脉冲式素（GHRH）的调节还受

、

和昼夜节律的影响，睡眠状态下明显增加下丘脑1.1

生长抑素概述生长抑素的生理功能生长抑素的分布生长抑素的药理作用生长抑素（SST）在中的分布SST是存在于胃黏膜、胰岛、胃肠道神经、垂体后叶和中枢神经系统中的肽激素SST在

中的抑制

作用胃肠道垂体胰腺生长激索促甲状腺素激素胃泌素胃蛋白酶胃酸胰岛素胰高糖素胰腺内胰腺外生长抑素抑制减少SST类似物的药理作用抑制激素【别名】生长激素【药理作用】抑制生长激素、促甲状腺激素、胰岛素、胰高血糖素的抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃酸

，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝脏血流量，减少胰腺的内外

以及胃小肠和胆囊的降低酶活性，对胰腺细胞有保护作用影响胃肠道吸收和营养功能SST类似物基础药理学研究Plasma

Growth

Hormone

Responses

to

Somatostatin(SRIH)and

SRIH

Receptors

in

Pituitary

Adenomas

in

AcromegalicPatients肢端肥大症患者垂体腺瘤中血浆生长激素对生长抑素（SRIH)和SRIH受体的反应Shoichiro

Ikuyama,Hajime

Nawata,Ken-Ichi

Kato,et

alSRIH能增加血浆SRIH浓度不同浓度SRIH对血浆SRIH浓度的作用SRIH降低血浆生长激素浓度SRIH:1.0

ug/kg/h停止给药SRIH对血浆生长激素浓度的作用SST对胃肠道的作用对胃肠道外

功能的作用抑制胃酸和胃蛋白酶原的抑制胰酶和碳酸氢根的抑制胆盐非依赖性肝胆汁的抑制肠道水与电解质的转运抑制消化道的血流抑制细胞增殖对胃肠运动的作用刺激早期胃排空、抑制晚期胃排空抑制胃移行性运动复合波（MMC）刺激远端肠道MMC刺激回肠收缩抑制胆囊收缩SST对胃肠肽类激素/神经递质的作用SST抑制胃肠肽类激素/神经递质的下丘脑和垂体激素促胃液素促胰液素乙酰胆碱抑胃肽胰岛素组胺（ELC,细胞）血管活性肠肽胰高糖素肠高糖素胰多肽缩胆囊素酪酪肽SST类似物显著降低肠抑胃肽水平SST类似物显著减少胰多肽SST类似物显著降低神经降压素水平SST的其他生理作用抑制组织生长抑制肿瘤细胞增殖及生长抑制营养物质的吸收降低内脏感觉参与免疫调节抑制组织对生长因子的反应抑制肝纤维化降低内脏血流血管内膜保护作用SST对内激素的影响抑制胰高血糖素和生长素的

，但不抑制其既能抑制胃泌素的又能抑制其对内

激素的影响突然停用，血中激素水平会反跳SST类似物显著降低胰高血糖素水平SST类似物有效降低胃泌激素水平肢端肥大/巨人症甲状腺性突眼辅助治疗AP/围手术消化性溃疡消化系内

瘤诱发胆石症食道静脉曲张SST的内抑制作用SST通过与SSTR结合而发挥作用GIT=gastrointestinal

tract（胃肠道).SSTSSTR-1SSTR-2SSTR-3SSTR-4SSTR-5脑GIT肝脏胰腺

肾上腺脑垂体胰腺

GIT肾上腺脑垂体

GIT脑心脏胰腺

GIT肺脑垂体GIT胰腺1.2

生长抑素受体概述生长抑素受体的种类和分布生长抑素受体的药理作用生长抑素受体的表达SSTR在机体的分布垂体胰腺胃肠道神经内系统了解SSTR为探索SST治疗潜力的依据提供了资料SSTR在

不同

中的分布SSTR广泛分布于中枢神经系统、肺、胃肠道、垂体、胰腺、肾上腺、甲状腺、胸腺、脾、骨髓、淋

、肠相关淋巴组织、泌尿生殖道、血管内皮细胞、肌细胞、软骨、骨细胞不同部位组织、细胞中分布着不同的SSTR

亚型正常组织中SSTR亚型的分布部位腺体SSTR亚型分布腺垂体SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5（+）腮腺浆液腺泡细胞SSTR2B、SSTR5（+）；SSTR5（+）只见于远端导管细胞，而腺泡细胞（－）甲状腺滤泡上皮SSTR2B、SSTR3、SSTR5（+）甲状旁腺主细胞SSTR1、SSTR3、SSTR4（+）气管腺SSTR1、SSTR3、SSTR4、SSTR5（+），气管上皮细胞（－）+，阳性表达；－，不表达正常组织中SSTR亚型的分布部位消化系统SSTR亚型分布胃胃小凹SSTR1～SSTR5（+），但胃黏膜

细胞、ECL细胞SSTR1～SSTR5（－）小肠十二指肠Brunner腺SSTR1～SSTR5（+）；小肠上皮细胞SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR5（+）；潘氏细胞SSTR1、SSTR3、SSTR5（+）；ECL细胞SSTR3（+）结直肠盲肠、乙状结肠上皮细胞SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR5（+）胰腺部分胰腺胰泡细胞SSTR4、SSTR5（+）；胰岛细胞SSTR1～SSTR5（+）；大多数α

细胞SSTR2、SSTR3（+），一些α

细胞SSTR5（+）；大多数β

细胞SSTR2、SSTR5（+），一些β

细胞SSTR3（+）；σ

细胞SSTR5（+）、SSTR2、SSTR3（－）肝肝细胞SSTR5（+）；胆管细胞SSTR1、SSTR2A、SSTR2B（+）+，阳性表达；－，不表达正常组织中SSTR亚型的分布部位其它部位SSTR亚型分布肾部分肾小球SSTR1、SSTR2A（+）；远端肾小管SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR4、SSTR5（+）血细胞淋巴细胞SSTR1～SSTR5（+），淋巴细胞SSTR1、SSTR2B＞SSTR5＞SSTR3＞SSTR2A＞＞SSTR4；巨噬细胞、单核细胞SSTR2A（+）血管内皮细胞SSTR1、SSTR2B、SSTR5（+）+，阳性表达；－，不表达SSTR的分类SST通过与SSTR结合而发挥作用现有5种已知的受体，SSTR

1~5SSTR

1~5

都属于G蛋白偶联受体SSTR的表达所有的5种受体在脑组织和胃肠道中都有表达，但每种受体亚型都有明确的组织分布不同的其亚型的分布会大不相同例如：SST-2、SST-3、和SST-5

受体属于一组相似的受体亚类（或族）奥曲肽与不同SSTR的亲和力不同SST对奥曲肽有亲和力SSTR-1SSTR-2SSTR-3SSTR-4SSTR-5激动剂SSTR1SSTR2SSTR3SSTR4SSTR514肽0.1~2.30.3~1.6奥曲肽290~1400.2~1.30.4~2.14.4~34.50.3~1.8＞10000.2~0.95.6~32.0SSTR在不同细胞中的表达GEP-NETs的SSTR表达率（%）SSTR1SSTR2SSTR3SSTR4SSTR5所有GEP-NETs6886469357中肠NETs8095653575非功能GEP-NETs801004010060胰岛素瘤331003310037胃泌素瘤3350胰高糖素瘤676767VIP瘤100100100100100胃肠胰腺神经内

肿瘤（GEP-NETs）细胞上SSTR亚型表达有所不同，其中SSTR2表达最丰富，SSTR4仅在少数肿瘤细胞中表达SSTR的信号传导途径腺苷酸环化酶（AC）途径K+/Ca++通道途径丝氨酸/苏氨酸磷酸酯酶途径神经钙蛋白（PCP）途径蛋白酪氨酸磷酸酯酶途径SSTR的五种信号传导途径SSTR在机体的表达在健康

中各

组织中的SSTR，会在机体发生病变时，其SSTR各亚型的表达量也随之呈动态变化SSTR的表达与疾病的关系在肢端肥大症、胃肠胰性（GEP）神经内

肿瘤中，SSTR受体亚型有相应变化SST-2

和SST-5

是在垂体肿瘤中占优势的受体亚型SST-2

是90%的类癌和80%的内

性胰腺肿瘤中占优势的受体亚型肝硬变过程中rSSTR1-5

mRNA

表达信号的检测

350300250200150100500control

group cirrhosis

grouprSSTR1

rSSTR2

rSSTR3

rSSTR4

rSSTR5２３５肝硬化时SST2、3、5受体亚型含量增加而1、4受体亚型减少活化的人肝星状细胞上的SSTRSSTR2SSTR5的肝星状细胞不表达SSTR!1.3

天然生长抑素与奥曲肽14肽与8肽的结构差异SS与奥曲肽的对照奥曲肽的特点天然生长抑素的结构类似人和多种种属动物的生长抑素有14肽和28肽两种分子形式，它们的结构类似，生物学活性也相同，都是生长抑素

的最终活性产物。天然14肽和28肽生长抑素的氨基酸序列：28肽生长抑素的氨基酸排列14肽生长抑素的氨基酸排列抑Ins-1.3抑Ggn-11抑GH-45天然生长抑素（14肽）

奥曲肽（8肽）从SS到奥曲肽—14肽Vs.8肽天然SST与奥曲肽的比较天然SST奥曲肽肽链长(aa)148半衰期(min)3100生物活性1抑制GH-45抑Ggn-11停药反跳有无给药方式IvIv,

Im,

SC43奥曲肽与生长抑素的对比奥曲肽奥曲肽源于天然，

天然奥曲肽与十四肽相比：生物活性和作用强度大大提高作用时间与半衰期显著的延长对生长激素的选择性较对胰高血糖素和胰岛素更高皮下或肌肉给药，无间断性反跳，临床更方便安全奥曲肽抑制HGH的浓度-效应关系生长抑素类治疗急性胰腺炎的药理学进展急性胰腺炎（AP）AP是多种病因引起的胰酶激活，伴有或不伴其它功能改变的疾病病程呈自限性，病死率5-10%轻症（MAP）和重症（SAP）奥曲肽治疗AP的机制降低促胰液素和胆囊收缩素等水平直接抑制胰腺腺泡和导管上皮功能抑制胰腺外激活其它SSTR，降低Il-6,TNF-增强肝脏单核吞噬细胞系统功能抑制炎症损伤高浓度SST防止SST神经密度增高，缓解SO痉挛降低奥狄氏括约肌（SO）张力SST替代治疗维持血中SST至正常水平SST能够降低血中炎症细胞因子水平SST降低白细胞介素-1β（IL-1β）水平P

<

0.05SST能够降低血中炎症细胞因子水平SST降低白细胞介素-6（IL-6)水平P

<

0.05SST能够降低血中炎症细胞因子水平SST降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平P

<

0.05猴肠缺血再灌注损伤（IIR,1hr）SST-阳性纤维SSTR2表达猴奥狄氏括约肌上SSTR2-mRNA变化Ratio

of

SSTR2

to

β-actin（%）对照（F/A)IIR(G/B)SST+IIR(H/C)11.09±2.0362.12±8.27#26.40±4.51*#

P<0.05

vb

control;*P<0.05

vb

IIR肥胖为高风险因素肥胖AP患者血中SST水平远低于一般，免疫调节功能降低胰腺周围大量脂肪组织，坏死后易成灶脂肪组织产生大量细胞因子，加重炎症反应胰腺围手术期的预防性用药

-奥曲肽的作用机理

减少胃泌素，促胰液素的减少各种消化酶的调节水和电解质的运转减少胰腺手术后并发症的发生促进胰腺和胃肠瘘管迅速愈合生长抑素类治疗上消化道的药理学进展食管静脉曲张破裂（EVB）占内科住院

的2-3%，病死率为6-10%奥曲肽在EVB治疗中的作用机理选择性减少门静脉及其侧枝的血流量与压力拮抗胰高糖素对内脏血管的扩张作用降低食管胃底曲张静脉的压力抑制胃酸和胃蛋白酶的

，防止血凝块被分解而Mccormick

PA,

Dick

R,

SiringoS,

et

al.Eur

J

Gastroenterol

Hepatol,1990;2:489奥曲肽可提高食管胃底曲张静脉的控制率，预防早期再奥曲肽治疗EVB的机制抑制餐后内脏抑制餐后扩管体液（Glucagon

VIP）直接收缩内脏血管增强缩血管物质效应作用于肝星状细胞抑制增殖，诱导凋亡抑制收缩EVB的治疗机制奥曲肽直接收缩内脏血管血流下降曲张静脉内压35%内脏血流25%肝脏总的血流25%肝静脉楔压25%全身动脉压无变化心脏指数无变化脉搏无变化奥曲肽可以减少流经肝脏的血流而不造成全身血管收缩奥曲肽对人餐后肠系膜上动脉血流

速度的影响

奥曲肽与普奈洛尔对肝硬化患者

肝静脉压力梯度的影响

安慰剂

用餐0’

30’

60’Bas1

Bas2

30’

60’基线研究二次研究用餐奥曲肽与普奈洛尔对肝硬化患者

肝静脉压力梯度的影响

Bas1

Bas2

30’

60’基线研究二次研究奥曲肽100μg

用餐0’

30’

60’用餐奥曲肽与普奈洛尔对肝硬化患者

肝静脉压力梯度的影响

Bas1Bas230’60’基线研究二次研究0’

30’

60’奥曲肽200μg用餐用餐奥曲肽1分钟起效，门静脉压力下降奥曲肽0.1mg奥曲肽增强缩血管物质对肠系膜上动脉的收缩效应KCLMTET-1PdBU对照内皮素-1刺激后肝星状细胞的收缩负载Fluo-3形态

A1:zoom1A2:zoom4收缩形态B1:对照B2:ET-1刺激2min奥曲肽对ET-1刺激的HSCs

Ca2+浓度的影响P＜0.05

vs.

ET组奥曲肽对ET-1刺激的HSCs

收缩的影响P＜0.05

vs.

ET组P＜0.05

vs.

ET组生长抑素类治疗消化道瘘的药理学进展消化道瘘病因：常见为克罗恩病、憩室炎，其它炎症较为少见（如非典型

、胆囊炎、胰腺炎、阑尾炎）消化道瘘在手术患者中的高达20%~40%20%~40%SST治疗消化道瘘生长抑素及其类似物：减少胃肠

液量，抑制胃肠道的蠕动，同时减少瘘口周围的炎症反应，使瘘自愈成为可能奥曲肽：抑制淀粉酶、胰蛋白酶等的

，可用于胰瘘治疗，在胰腺手术时应用本药，可明显降低胰瘘发生率SST降低胰十二指肠切除术后瘘的发生率生长抑素及生长激素联合应用能够有效降低胰十二指肠切除术后肠瘘、胰瘘等并发症的发生率SST在消化道瘘治疗中的适用范围食管瘘胃瘘胆瘘胰瘘肠瘘SST用于食管、胃瘘的治疗食管瘘对食管-胃/肠吻合口瘘有一定疗效胃瘘SST是胃肠瘘的重要治疗SST用于胆、胰瘘的治疗胆瘘减少胆汁，利于胆瘘愈合胰瘘广泛应用于胰瘘，有效加快瘘口愈合SST用于肠内、外瘘的治疗肠外瘘减少肠瘘管流出量，对瘘口愈合至关重要SST与HGH联合使用，效果更好肠内瘘SST治疗消化道瘘的给药方案针对不同的消化道瘘治疗方案有差异使用标准剂量的8肽SST类似物（如：奥曲肽）25-50µg/h，持续静脉泵入给药，临床症状改善后再酌情使用1-3天使用SST时，应使用全肠外营养、全肠内营养或肠内营养加肠外营养，以促进正氮平衡和瘘口愈合SST治疗难治性瘘口的给药方案难治性瘘口SST与HGH联合使用，即全量或半量使用奥曲肽4~7天后，加用HGH与SST同时治疗，直到瘘口愈合也可在使用SST后、临床症状明显改善且瘘液明显减少时（＜100ml/d）停用SST，改用HGH，直至瘘口愈合3d以上再停用HGH生长抑素类药物的药代动力学特性SST类药物的吸收吸收皮下注射吸收迅速而完全

生物利用度(AUC)约为100%浓度与剂量呈线性关系皮下给药后30分钟血浆浓度达峰值SST类药物的吸收分布分布容积0.27dL/kg，总体廓清率160

mL/min血浆蛋白质结合率达65%SST类药物的代谢代谢皮下给药的清除半衰期为100分钟静脉注射后其消除呈双相半衰期分别为10分钟和90分钟SST类似物在内吸收分布代谢和排泄排泻大部分经粪便排泄约32%在尿中以原型排出特殊人群肾功能衰竭：肾功能损害对皮下给药的奥曲肽总水平无影响肝功能衰竭：肝硬化，会使奥曲肽的消除降低30%SST类似物基础药理学研究1Chemistry

and

Pharmacology

o