第六章 外周神经系统药物-局部麻醉药课件

第六章

局部麻醉药

LocalAnesthetics麻醉药的作用:某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失。抑制神经系统选择性可逆适于外科手术麻醉药的发现：

化学品(乙醚、氯仿、笑气)距今1700年以前,东汉华佗“麻沸散”

第一次公开麻醉手术1846-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson麻醉药的分类：

全身麻醉药(generalanesthetics)－吸入麻醉药（气体或易挥发的液体）－静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类）局部麻醉药(localanesthetics)局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物，主要在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛。作用机理：降低神经细胞兴奋性，不影响静息电位阻断钠离子传导,发挥作用–与钠离子通道的某个（些）位点结合盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride（盐酸奴佛卡因）重点药物的学习内容1.结构与命名2.发现3.合成4.理化性质5.作用和代谢6.同类药物7.药物的构效关系1.结构与命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride2.发现从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例。

早在1532年，秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止痛可卡因1860年，Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床可卡因的缺点

具有成瘾性及其它一些毒副反应–致变态反应性–组织刺激性及–水溶液不稳定等价格高结构简化，解析活性结构模式－四氢吡咯和六氢吡啶－N甲基－甲酸甲酯，苯甲酸酯莨菪烷双环结构可卡因的结构剖析

-----苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失甲氧羰基不是活性所必须的基团。水解合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯–考虑到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年筛选到ProcaineCocaine分子中复杂的Ecgonine结构--相当于氨代烷基侧链的作用4.理化性质性状白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感mp.154-157℃易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反应还原性在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存水解性酸、碱和血液酯酶均能促使水解6.结构修饰Procaine的结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短苯环碳链氨基侧链苯环上的变化增加位阻–酯基的水解减慢–局部麻醉作用增强苯环氨基的修饰：

--烷基化丁卡因Tetracaine--OCH2CH3

乙氧卡因Parethoxycaine碳链的变化

碳链上引入甲基，麻醉作用延长–因立体障碍使酯键不易水解侧链的变化二、酰胺类基本结构–酰胺键代替酯键–使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride命名N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate结构特点：

酰胺键较酯键稳定;两个邻位均有甲基，具空间位阻–使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解–体内酶解的速度比较慢发现1936年全合成异芦竹碱发现一个中间体有麻醉作用1943年合成－从53个类似化合物，筛选出－局麻作用比Procaine强2－9倍－维持时间延长一倍，毒性相应较大其它酰胺类局部麻醉药丙胺卡因吡咯卡因甲哌卡因布比卡因三.胺基酮类盐酸达克罗宁DyclonineHydrochloride1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮盐酸盐1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochloride结构特点:

以电子等排体-CH2-代替-O-成酮类化合物应用：

生物电子等排原理在药物设计中比较成功的例子有局部麻醉药,巴比妥类药物，抗代谢类抗肿瘤药物和精神病治疗药物。

利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是设计药物的经典方法。对得到的化合物进行药理筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物。

组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功，例如以呋喃环和噻唑环置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁，它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强。

尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶，5-FU（1）H、F原子半径相近；（2）氟化物体积与原化合物几乎相等；（3）C-F键稳定，不易分解。电子等排体F取代H：Dyclonine临床用途很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，且持久毒性较Procaine低只作表面麻醉药–由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射四、氨基醚类二甲异喹和普莫卡因五、氨基甲酸酯卡比佐卡因Carbizocaine六、脒类非那卡因Phenacaine七.局部麻醉药的构效关系结构骨架对脂溶性的要求：

亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡–有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位–脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间易于穿透血管壁，药物易被血流带走使局部浓度很快降低局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的中间部分回顾主要内容:

重点药物–普鲁卡因和利多卡因局麻药的分类局麻药的基本结构局麻药的构效关系思考题一、选择题1．Dyclonine是以哪种电子等排体代替酯类局麻药结构中酯键的一O一而得的

A.--S--B．--NH--C.--CH2--D．--CH2CH2--2．下列叙述与LidocaineHydrochloride不符的是

A．含有酰胺结构B．酰胺键邻位有2个甲基

C.具有抗心律失常作用D.稳定性差，易水解3．Lidocaine不易水解的主要原因是

A．几乎不溶于水B．酰胺键的邻位有二个甲基的空间位阻作用

C．酰胺键比酯键稳定D．溶液显碱性4．麻醉乙醚中具有爆炸性的杂质是

A．乙酸B．乙醛C．过氧化物D．甲醇5．局麻药中间联接部分的碳原子数以几个为好

A．1-2个B．2-3个C．3-4个D.4-5个二、填空题1.麻醉药可分为

麻醉药和

麻醉药两类2.根据给药途径不同将全身麻醉药分为

和

3.Procaine不稳定是由于结构中含有

和

，具有

性和

。4.Procaine的水解产物是

和

。5.Procaine属于

类局麻药，Lidocaine属于

类，