革兰阳性菌感染课件

上海华山医院抗生素研究所张永信革兰阳性菌感染革兰阳性菌感染

*在临床分离菌中的比例趋增*有效药物有限*耐药株明显增多基本思路中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点菌药正确收集临床标本用药前收标本，提高阳性率及时正确收标本，避免正常菌群污染特殊培养，特殊试验涂片染色密切与临床联系血培养

畏寒、寒颤时，或高热前选择不同部位的静脉间隔抽血2-3次抽血量足成人10ml以上床边直接接种培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂或直接选用商售的血培养瓶必要时抽骨髓培养血培养1-2天后发现培养液混浊，可先涂片染色

痰培养

清洁漱口后取清晨深部痰以清洁无菌器皿收痰涂片见炎症细胞为主，方做培养痰经生理盐水冲洗等处理及时作定量培养取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌

直接涂片痰涂片见抗酸染色阳性杆菌脑脊液或瘀斑刺破液涂片脑脊液加墨汁混合后镜检白喉患者咽部假膜涂片免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检

葡萄球菌感染的药物选择 首选 可选不产酶青G红、林可、青V产酶耐酶青红、一代头孢、万古耐甲氧西林万古阿米卡星、奈替米星(MRSA,MRSE)SMZ-TMP、磷、 利福平(合用),夫西地酸 氟喹诺酮,替考拉宁G＋杆菌感染李斯德菌 氨苄 红、SMZ－TMP炭疽杆菌 青 红破伤风杆菌产气荚膜杆菌白喉杆菌革兰阳性菌感染的临床外毒素（蛋白质、多肽）*发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫，心率加快，脉洪、兴奋等）*血象：WBC增高，中性↑*特殊性表现外毒素的特殊表现白喉毒素心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹破伤风毒素肌痉挛搐、抽、角弓反张肉毒毒素肌肉麻痹肠毒素（葡）呕吐、腹泻红疹毒素（链）红斑炭疽毒素损伤内皮细胞、出血、渗出↑、皮肤坏死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素大疱型天疱疮经验疗法感染特点可能致病菌首选药次选药皮肤软组织创伤、葡，金葡耐酶青，一代头孢林可红、环感染、疖肿挤压单用或联合氨基苷丙等、万古大面积烧伤葡、绿脓哌拉或三代头孢环丙等±氨基苷肠杆菌科±氨基苷不动杆菌真菌气管切开、肠杆菌科人工呼吸机绿脓、不动同上同上慢性肺疾金葡吸入肺炎口腔厌氧菌青（大量）氨基青＋酶抑（院外）制剂、克林吸入肺炎肠杆菌科哌拉＋甲硝唑庆大＋克林（院内）厌氧菌保留导尿肠杆菌科氨基青＋酶抑制剂三代头孢尿路手术绿脓±氨基苷

±氨基苷前列腺肥大肠球菌妇产科手术大肠、B链酶抑制剂复合剂二代、三代头孢流产分娩后肠球＋甲硝或克林脆弱类杆菌“理想”品种抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全抗菌药最突出的特点＊独特的抗菌特点

耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑酮、奎奴普汀/达福普汀产ESBL革兰阴性菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素耐庆大革兰阴性菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌特美汀、舒普深、氟喹诺酮类＊感染部位药物浓度高＊安全

抗菌药在CSF中的浓度

脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF中浓度难测CSF浓度>MICCSF浓度≧MICCSF浓度≦MIC

氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋新两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟阿米卡星万古药物的安全性同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种主要抗G+菌药物比较

万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强相似相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用，易产生入CSF少少少少T1/2（h）664714毒性耳肾相似、红低、局部疼痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用碳青霉烯类

亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能美平克倍宁ImipenemMeropenemPanipenemG++++~++++~+++肠杆菌科+++++++++~++++绿脓杆菌++~++++++++厌氧菌+++++++++对去氢肽酶稳定性不稳稳定尚稳中枢毒性+++

+氟喹诺酮的作用机理拓扑异构酶IV(parC,parE)拓扑异构酶II(gyrA,gyrB)莫西沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星氟喹诺酮青霉素类的抗菌谱 不产酶G＋ 产酶葡 肠球 大肠、流感、 绿脓、 沙、痢、奇 沙雷菌青G +++ － ± ± －耐酶青 ++ +++ － － －氨青 ++ － ++ ++ －哌拉 ++ － ++ +++

+++耐酶青霉素 产酶葡 链球菌 肠球菌 肌注0.5 口服0.5苯唑 ++ ++ － 16.7 8氯唑 +++ ++ － 18.2 9.1双氯 ++++ ++ － － 23.8氟氯 +++~++++ ++ － 略高 同上青G ± ++++ + － －头孢特点具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵头孢菌素抗菌谱G+G-一代++++二代++++三代++++四代++++++2002~03年中国5个地区CARTIs常见病原菌监测（肺炎链球菌） G＋ G－ 耐酶 血浓度 蛋白 肾毒性 其他 结合率头孢Ⅰ、噻吩 ++ ++ 中 中 中 单低 体内代谢头孢Ⅱ、噻啶 +++ +++ 不耐 高 低 明显 入CSF头孢Ⅳ、氨苄 +~++ + 耐 低 低 低 头孢Ⅴ、唑啉 +++ +++ 耐 高 高 单低头孢Ⅵ、拉定 +~++ + 耐 高 低 低 无钠、口服 +注射第一代头孢第二代头孢G+

一代≥二代＞三代G-

一代＜二代＜三代

对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新 Cefuroxime 低毒、耐酶、入脑替安 Cefotian 难入脑孟多 Cefamandole 出血倾向第三代头孢

肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其他噻肟 ++++ + 耐 肾 肝内代谢哌酮 ++ +++ 不耐 肝胆 出血倾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝胆 半衰期长， 肾 入CSF多他定 +++ ++++ 耐 肾 免疫缺陷 者感染外科预防用药

一般不用药特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）■清洁—污染手术

■

污染手术

清洁手术针对切口感染

针对性规范用药

手术部位感染或术后全身感染

■各类手术预防用药选择（上）手术类型最可能的病原菌预防用药选择心脏手术神经外科手术血管外科手术乳房手术头颈外科手术经口咽部粘膜切口的大手术腹外疝外科手术应用应用植入物或假体的手术矫形外科手术胸外科手术（食管、肺）金葡菌，凝固酶（－）葡萄球菌金葡菌，凝固酶（－）葡萄球菌金葡菌，凝固酶（－）葡萄球菌金葡菌，凝固酶（－）葡萄球菌金葡菌，凝固酶（－）葡萄球菌金葡菌，链球菌，口咽部厌氧菌（如消化链球菌)金葡菌，凝固酶（－）葡萄球菌金葡菌，凝固酶（－）葡萄球菌金葡菌，凝固酶（－）革兰阴性杆菌金葡菌，凝固酶（－）葡萄球菌，肺炎链球菌，革兰阴性杆菌唑啉或拉定，头孢呋辛唑啉或拉定，头孢曲松唑啉或拉定唑啉或拉定唑啉或拉定唑啉或拉定+甲哨唑唑啉或拉定唑啉或拉定，头孢呋辛唑啉或拉定，头孢呋辛唑啉或拉定，头孢呋辛；;头孢曲松各类手术预防用药选择（下）手术类型最可能的病原菌预防用药选择胃十二指肠手术胆道手术阑尾手术结、肝肠手术泌尿外科手术妇产科手术革兰氏（－）杆菌，链球菌，口咽部厌氧菌（如消化链球菌）革兰氏（－）杆菌，厌氧菌（如脆弱类杆菌）革兰氏（－）杆菌，厌氧菌（如脆弱类杆菌）革兰氏（－）杆菌，厌氧菌（如脆弱类杆菌）革兰氏（－）杆菌革兰氏（－）杆菌，肠球菌，B族链球菌，厌氧菌呋辛，头孢美他醇曲松或哌酮;头孢呋辛呋辛或噻肟;＋甲硝唑曲松或呋辛或噻肟;＋甲硝唑呋辛;环丙沙星呋辛或曲松或噻肟;＋甲硝唑广谱，四代，对绿脓有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力↓，膜穿透↑对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白结合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染头孢吡肟cefepime口服一代头孢药名抗菌剂量峰mg/L吸收率%蛋白结合率%头4稍强0.516.29010头6稍弱0.515189510羟氨苄稍弱(体内强)

0.5188520口服二代头孢药名剂量g峰mg/L吸收率蛋白结合率%T1/2,hr尿泄率其他呋新酯0.57-12,餐后55230-501.2-1.690咬碎后效价降克罗0.512.4,餐后6.390250.5-150-60应用广，剂型多丙烯0.511.290401.4576qd,bid给药三代口服头孢的药动学参数剂量峰达峰半衰期肾泄率生物（mg）(mg/L)(h)利用度特仓酯1001.111.50.930-33他美酯5004.1142.2-2.845-5150布烯2009.9-11.61.7-2.62.0-3.060-7075-90地尼2001.743.71.7-1.826-33>36泊肟酯4003.72-4.52.5-2.92.4-2.824-3250地妥仓酯3mg/kg0.5-2.452-41.1-1.1713-3440-52克肟2002.6-2.93-43.016-2140-52其他b-内酰胺类头霉素氧头孢烯类碳青霉烯类b-内酰胺酶抑制剂单环类

优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷

++～++++++++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食单胞菌++++++中枢感染+

+氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦氨基糖甙类抗生素重要的常用抗生素静止期杀菌剂浓度依赖性抗生素PAE、金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、4-8h稳定不需作过敏试验耐钝化酶品种对耐药菌有效不同程度的耳、肾毒性价格便宜氨基糖甙类抗生素主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌严重感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素 淋病巴龙霉素 肠阿米巴、隐孢子虫感染大环内酯类特点抗菌谱窄。对G+作用强，对G-球菌、厌氧菌具一定作用对非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用快效抑菌剂口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF不良反应少，酯化物肝毒性较明显

红霉素阿奇霉素克拉霉素罗红霉素抗革兰阳性菌+++++++++～++++++抗革兰阴性球菌++++～+++++++抗流感杆菌±+++±抗厌氧菌+++～+++抗军团菌++++++++抗衣原体+++～+++++++～+++++++++++抗肺炎支原体+++～+++++++++++～+++++++抗溶脲脲原体++++++～+++++口服吸收少一般较好完全红霉素适应证

青霉素过敏者G+、呼吸道感染、猩红热、白喉、蜂窝组织炎替代药非典型病原所致呼吸道感染、非淋泌尿生殖系感染、结膜炎、鹦鹉热、Q热、回归热、军团菌病其他：口腔感染、百日咳、空肠弯曲菌肠炎、淋病、皮肤软组织感染四环素特点快速抑菌剂抗菌谱广，对大多G＋，G-菌、厌氧菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体，某些原虫作用良好葡、大肠杆菌等细菌耐药性明确，品种间不全交叉耐药口服吸收以半合成四环素为好,分布广泛，药物易入胆汁与前列腺中，不易入CSF主要经肾排泄，半衰期长，肾功能不全时药物易积累，多西环素可用不良反应多：胃肠道反应、二重感染、过敏、肝损、牙黄染，影响儿童骨髂生长

四环素多西环素米诺环素口服吸收率（％）60～8093100消除半衰期（h）6～1014～2211～33组织分布+++++++抗菌作用++++～++++++不良反应多见相对较少相对较少四环素适应证作首选药：布鲁菌病、霍乱、回归热、衣原体感染、立克次体病等特殊感染作次选药：支原体肺炎、痤疮、酒糟鼻、兔热病、鼠咬热联合用药：鼠疫、炭疽性病：非淋菌性尿道炎、梅毒、性病性淋巴肉芽肿敏感菌所致呼吸道、胆道、尿路感染，金葡菌皮肤软组织感染，前列腺炎，产肠毒素大肠杆菌肠炎等林可类抗G++抗厌氧菌克林优于林可*抗菌作用强*血、骨、骨髓、关节中浓度高*伪膜性肠炎发生率低氟喹诺酮类广谱：G－为主，耐药菌，衣原体，支原体等 胞内病原杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药氟喹诺类品种比较药物G－G＋血浓度不良 交互给药 反应作用方式氟哌酸 诺氟 ++~+++ + 1.6 有 口氟啶酸 依诺 ++~+++ ++ 3.7 稍多 较多 口甲氟哌酸 培氟 ++~+++ ++ 3.8 稍多 有 口氟嗪酸 氧氟 +++ +++ 5.6 较少 少 口＋注环丙氟哌 环丙 ++++ ++ 2.6 有 口＋注药动学参数新氟喹诺酮洛美沙星Lomefloxacin广谱、口服吸收好T1/2b7h交互作用少氟罗沙星Fleroxacin抗菌作用相当于氧氟沙星、口服吸收好T1/2b10-13h不良反应较多(>0.4)罗氟沙星Rufloxacin广谱，对绿脓差T1/2b35h新氟喹诺酮妥舒沙星Tosufloxacin对G+菌(包括MRSA) 厌氧菌(包括脆弱类杆)对G－相当于环丙血药浓度低，T1/2b>3h司帕沙星Sparfloxacin类似妥舒对胞内菌(军团菌、衣原体等)作用好T1/2b18-20h光敏反应多新品种对革兰氏阳性球菌或厌氧菌作用突出格帕沙星grepafloxacin曲伐沙星frofafloxacin加替沙星gatifloxacin对链球菌、葡萄球菌及胞内病原菌作用突出莫西沙星moxifloxacin吉米沙星gemifloxacinDu6859a万古霉素的特点对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)

肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌MRSA/MRSE感染率越来越高美国NNIS(1991)

24.8%澳大利亚(1992) 28%日本(1993) 53%欧洲ICUs(1993) 60%上海华山医院(1985) 24%天津(1988) 47%北京协和医院(1995) 44%上海华山医院(1996) 72%*60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国)*52%凝固酶阴性葡萄球菌为MRSCoN(北京协和)Data: 1.FileonLillyLaboratory 2.JHospInf,1992;20:113-119 3.KahsenshogakuZassih,1993;67:795-807 4.JAMA,1995;8:639-644 5.天津医药，1989;12:738 6.临床微生物学，1996;2(3):1-4 7.中华传染病杂志，1996;14(3):148-151MRSA分离率长期住院(>14天)ICU前期使用抗生素外科手术烧伤侵入性治疗慢性疾病老年病人MRSA/MRSE感染的危险因素MRSA/MRSE感染可能是致命的MRSA/MRSE感染：程度重、易致流行或爆发、治疗困难死亡率可高达34-50％经研究证明：金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要地位

我国临床败血症病原菌中金葡菌约占30-40％NNIS96年报道:

表皮葡萄球菌已成为院内感染首位致病菌约占31%资料： 中华整形烧伤外科杂志1995;1:49江苏医药1982;8(11):9Rubioetal,ClinicalInfectiousDiseases1995;21:1414-23万古霉素的预防性应用

预防用药预防感染类型及对象可能致病菌药物给药方案

心脏手术、心血金葡菌、表葡菌、头孢唑啉或剂量同上×1-2d管手术、安放起革兰阴性杆菌、（加）万古霉素万古霉素1g静搏器等手术念珠菌等滴×1-2d整形外科、骨关金葡菌、产气荚头孢唑啉或同上节手术、人工关膜杆菌等万古霉素节置换术后感染脑脊液分流术葡萄球菌为主，万古霉素10mg视分流去向处加庆大霉素3mg各科细菌脑室内注射主要抗G+菌药物比较

万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强相似相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用，易产生入CSF少少少少T1/2（h）664714毒性耳肾相似、红低、局部疼痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用夫西地酸

Fusidicacid杀菌剂主要作用于G＋菌包括MRSA，难辨梭菌等体外:单用细菌易产生耐药。但某些国家长期局部用药，耐药增长并不明显口服吸收好。药物分布广，脓液中浓度高，但难入CSF毒性低。不良反应有消化道反应，皮肤、静脉刺激等。肝功能不全者慎用。夫西地酸适应证静脉给药主要用于葡萄球菌包括MRSA所致严重感染，需联合用药特别适用于不能耐受万古、去甲万古者口服作为维持治疗，也用于伪膜性肠炎

夫西地酸再评价

复旦大学附属华山医院传染病科

周红霞张永信

金葡菌对夫西地酸的敏感性联合治疗

防止产生染色体介导的耐药性；增强抗菌活性；扩大抗菌谱。

单药治疗

短期的夫西地酸单药治疗不会导致高频率的耐药。但是，长期的单药治疗则易发生耐药，应予避免。局部使用于一般感染时，也不会增加耐药性。单药治疗的安全疗程取决于感染的类型、感染范围的大小、患者的免疫力是否受损及剂量和给药方法。单药治疗调查显示，在无烧伤的患者中耐药率为0—15%，与治疗的疗程相关。治疗烧伤感染，其细菌接种量（感染）大，免疫力受损，耐药率高达46%。相比之下，夫西地酸用于短期治疗免疫功能健全的患者，如软组织或皮肤感染，其耐药率很低（0-4%）。另一个100多病例的研究结果相似。该研究显示，夫西地酸单药使用时通常耐药率为2.7--4%。可见免疫功能健全的患者，短期使用夫西地酸疗程10天以内，其耐药率很低。联合治疗夫西地酸与其它抗生素联合治疗时耐药率普遍很低

联合治疗270例严重金葡菌感染患者，口服夫西地酸50mgq4h，联合肌注甲氧西林1gq4h。对于耐甲氧西林金葡菌感染患者和青霉素过敏患者，甲氧西林改用红霉素、新生霉素或利福霉素。对夫西地酸耐药的仅1例病例，占0.4%。

英国的一项185例病例报告也证实夫西地酸联合治疗耐药率低。联合治疗葡萄球菌菌血症，仅2例出现了耐药（1.1%）。其他几项研究显示耐药率为0—3%。

临床应用夫西地酸有效地应用于治疗单纯和复杂的葡萄球菌感染已有30余年历史。自20世纪六、七十年代起许多国家和地区对其进行了临床研究。资料显示它能有效治疗严重的金葡菌感染，如败血症、肺炎和脑膜炎。(8)研究还支持其可用于葡萄球菌皮肤感染、矫形外科感染、凝固酶阴性的葡萄球菌感染和耐甲氧西林金葡菌感染的治疗以及根除肺囊性纤维化患儿呼吸道的金葡菌感染，以及试用于神经外科术后的感染夫西地酸与甲氧西林在严重的金葡菌感染中的应用

哥本哈根：随访了270例葡萄球菌感染接受抗生素治疗的患者。标准治疗为甲氧西林1g肌注联合夫西地酸250mg口服q4h。其中74%的患者同时合并其他疾病，如充血性心力衰竭、骨折、癌症和糖尿病。尽管有86例（占32%）患者死亡，但葡萄球菌感染为主要或根本死因的仅为32例病例。夫西地酸与甲氧西林联合治疗被证实对67%的患者有效。26例患者发生耐甲氧西林菌株感染，其中2例首次分离时的菌株对夫西地酸耐药，1例在治疗中发生耐药。夫西地酸与新生霉素、利福霉素或红霉素联合对大多数耐甲氧西林金葡菌感染有效夫西地酸与威胁生命的感染46例严重金葡菌感染患者以夫西地酸静脉用药治疗，其中，39例使用过其它抗生素无效。临床诊断包括败血症、肺炎、