PPI药物代谢机理及临床相互作用

如何抉择？

PPI

止血

凝血风险=死亡抗凝ClopidogrelGI出血=死亡心内科消化科最近的一个热点问题《急性冠脉综合征患者在合并使用波利维和PPI的不良转归风险》在服用氯吡格雷的8205出院患者中，有63.9%(5244人)服用氯吡格雷和PPI，有36.1%（615人）单独服用氯吡格雷。单独用药的不良转归率为20.8%，合并用药的不良转归率为29.8%。RiskofAdverseOutcomesAssociatedWithConcomitantUseofClopidogrelandPPIFollowingACSJAMA2009;301(9):937-944(doi:10,1001/JAMA2009,261)CumulativeRiskofAll-Cause

MortalityandRecurrentACSAmongPatientsTakingClopidogrelAfterHospitalDischargeforACSandPrescribedaPPIatHospitalDischargeorDuringFollow-up(n=5244)POINTSPPI好心办坏事变量分析显示，合并使用PPI与单独使用氯吡格雷，前者会增加ACS患者的不良转归（死亡或重新入院）【校正风险1.25倍，95%可信区间：1.11-1.41】RiskofAdverseOutcomesAssociatedWithConcomitantUseofClopidogrelandPPIFollowingACSJAMA2009;301(9):937-944(doi:10,1001/JAMA2009,261)结论：在ACS出院患者中，合并使用PPI+氯吡格雷比不使用PPI而只用氯吡格雷会引发更高的不良转归风险，提示PPI的合并使用与减弱氯吡格雷对ACS的疗效有一定关系。RiskofAdverseOutcomesAssociatedWithConcomitantUseofClopidogrelandPPIFollowingACSJAMA2009;301(9):937-944(doi:10,1001/JAMA2009,261)POINTSPPI与安慰剂风险对比GilardMetal.JThrombHaemost2006;4(11):2508–2509.GilardMetal.JACC2008;51:256–260.血小板再活化指数(PRI)Placebo奥美拉唑100806040200MeanPRIDay7Regimens:OME+Clopid+ASAPlacebo+Clopid+ASAp<0.0001PezallaEetal.JACC2008;52:1038–1039.HoPMetal.JAMA2009;301:937–944.JuurlinkDNetal.CMAJ2009;180:713–718.AubertREetal.Circulation2008;118:S815.StudyPatientsOutcomeResultsPenzalla14800ptsMIover1yr1.38%(C),3.08%(LowPPI),5.03%(HighPPI)Ho28205ptsAllcausemortalityorreadmit(~3yr)20.8%(C)29.8%(PPI)AdjOR1.25*Juurlink313,636pts90daysMI,readmitOverall,AdjOR1.27*PAN:1.02(0.7-1.47)OtherPPIAdjOR1.4*Aubert414,383ptsReadmit1yrStroke,MI,angina,CABG21.2%(C)32.5%(PPI)AdjOR1.79*AllPPIs(RABnotevaluated)与氯吡格雷-PPIs相关的不良反应危险性:回顾性资料PezallaEetal.JACC2008;52:1038–1039.HoPMetal.JAMA2009;301:937–-944.JuurlinkDNetal.CMAJ2009;180:713–718.AubertREetal.Circulation2008;118:S815.与氯吡格雷-PPIs相关的不良反应危险性:回顾性资料回顾性分析指出

PPIs增加服用氯吡格雷患者的不良反应的危险性各种PPIs的影响不一致氯吡格雷的代谢途径机制的解释p-糖蛋白

和

膓酯酶限制了氯吡格雷

的吸收氯吡格雷

转化为活性代谢产物经

CYP2C19,CYP3A4,CYP1A2andCYP2B6

活化

(其他)不同活性代谢产物的产生:CYP450酶多态性药物间相互作用AdaptedfromSimonTetal.NEnglJMed2009;360:363–75.HirotaTetal.ClinPharmacolTher1999;65:148.PlavixPackageInsertOctober2007.HerbertJMetal.SeminVascMed2003;2:113–21.氯吡格雷

+奥美拉唑

的可能结局PgawaR.etal.ClinPharmacokinet2010;49(8):509-533非活性代谢产物(SR26334)氯吡格雷不稳定的活性代谢产物抗血小板作用临床结局Esterase85%15%CYP2C19,otherCYPsOME?“由于对氯吡格雷代谢及抗凝作用的影响，建议避免联合应用奥美拉唑

和

氯吡格雷.对存在心脏病发作或猝中危险而服用c氯吡格雷预防血栓的患者,如果同时服用处方的奥美拉唑或非处方的洛赛克可能不具有很好的抗血栓效果.”(FDANov17,2009)“目前除了明确建议奥美拉唑

和

埃索美拉唑

的联合应用影响外，FDA尚没有充足的有关其他PPIs与氯吡格雷

药物相互作用的资料.”(FDANov17,2009)“警示指出，仅针对联合应用氯吡格雷

和奥美拉唑

或埃索美拉唑

予以避免.”(EMEAMarch17,2010)“FDA继续对波立维（氯吡格雷）与奥美拉唑的联合应用提出警告，因为二者联用会显著降低氯吡格雷的抗血小板活性…

泮托拉唑应作为联合应用的优先选择，由于它对CYP2C19的抑制率低，对氯吡格雷的活性影响较小.”(FDAOct27,2010)有关PPI–氯吡格雷PPIs与氯吡格雷

药物相互作用的依据体外回顾性分析前瞻性临床试验的Post-hoc分析前瞻性临床试验所有PPIs都一样吗?什么是可能的机制？质子泵抑制剂(PPIs)N

HOCH3OCH2OCH3NNOSN

HOCH3NNOSOCH3OCH2CF3N

HNNOSCH3OCH3OCH3CH3H3CN

HNNOS埃索美拉唑Esomeprazol奥美拉唑Omeprazol

兰索拉唑 Lansoprazol泮托拉唑Pantoprazol雷贝拉唑RabeprazolPPIs

的代谢所有PPI均不同程度通过细胞色素酶P4502C19(CYP2C19)和3A4(CYP3A)代谢奥美拉唑:2C19>3A4 埃索美拉唑:3A4>C19兰索拉唑:2C19and3A4泮托拉唑:2C19,3A4,及2相代谢，通过硫酸及葡萄糖醛酸结合形成代谢产物雷贝拉唑:转化为硫醚前为非酶代谢，2C19,3A4，雷贝拉唑硫醚通过2C19代谢CYP2C19呈现基因多态性立体选择性代谢WelageLS,BerardiRR.JAmPharmAssoc(Wash).2000;40:52–62.SpencerCM,FauldsD.Drugs.2000;60:321–329.PPIs的代谢途径IshizakiTetal.AlimentPharmacolTher.1999;13:27-36.Productlabelingofesomeprazole(AstraZeneca).雷贝拉唑2C193A4NotCytochromeMediateddemethylatedthioethersulfone奥美拉唑2C193A43A42C19sulfone5-hydroxy3-hydroxy5-O-desmethyl2C193A4demethylatedsulfone兰索拉唑2C193A4sulfonehydroxy2C19(Major)埃索美拉唑3A4

(Remaining)sulfoneHydroxyanddesmethyl85.5%90%50%73%10%潘妥拉唑OSNOCH3H3CH3CO经由CYP3A4降解/氧化

经由CYP2C19及

CYP3A4(极少)羟基化经由CYP2C19及

CYP2D6(极少)O-反甲基化CH3I相代谢NNO=S=O–OH–OH人体内奥美拉唑的代谢MatonPNandBurtonME.CliniciansManualonDrugInteractionsinGastroenterology.London:LifeSciencesCommunicationsLtd,1996OSNCH3H3CH3COCH3NNI相系统代谢物联合用药(如安定)人体内奥美拉唑的代谢MatonPNandBurtonME.CliniciansManualonDrugInteractionsinGastroenterology.London:LifeSciencesCommunicationsLtd,1996无II相系统可用OSNOCH3H3COHF2CO经由CYP3A4降解/氧化经由CYP2C19脱烷I相代谢II相代谢结合反应NNO=S=O–OH–OSO3H人体内泮托拉唑代谢MatonPNandBurtonME.CliniciansManualonDrugInteractionsinGastroenterology.London:LifeSciencesCommunicationsLtd,1996II相系统OSNOCH3H3COHF2CONNI相系统联合用药(如安定)代谢物人体内泮托拉唑代谢MatonPNandBurtonME.CliniciansManualonDrugInteractionsinGastroenterology.London:LifeSciencesCommunicationsLtd,1996PPI对CYP2C19的抑制作用奥美拉唑埃索美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑硫醚S-C19美酚妥英HLM6.2(0.8)8.6(1.0)0.45(0.007)69.4(9.2)21.3(2.8)2.4(0.1)4羟基化r2C192.4(0.005)7.9(0.5)0.74(0.09)15.3(1.1)18.8(1.3)2.8(0.1)R-奥美拉唑HLMNANT1.5(0.2)17.4(1.0)16.8(1.9)3.1(0.2)5-羟基化r2C19NANT0.91(0.005)13.9(0.9)17.3(1.4)8.3(0.8)DataarepresentedasmeanKiµM(+/-STD)Ki（表观抑制常数）的倒数提示药物相互作用潜在可能Ki值越大说明药物相互作用潜在可能性越小LiXQ,etal.DrugMetDisp2004;32(8):821-827联合用药时与细胞色素

P450系统的相互作用AdaptedfromBlumeH,etal.DrugSafety2006;29(9):769-84.;WelageLS,BerardiRR.JAmPharmAssoc(Wash).200C0;40:52–62;AnderssonT.ClinPharmacokinet2001;40:523–537.

Nointeraction

?

NodataCLClearance奥美埃索兰索潘妥雷贝苯妥英CLCLnnn安定CLCLnnn安替比林CL?CLn?咖啡因Conflicting?nn?卡马西平CL??n?环孢霉素Conflicting??n?口服避孕药??Conflictingn?氨茶碱n?Conflictingnn乙醇n?nn?华法林CLCLnnn美托洛尔n??n?合用药物埃索美拉唑兰索拉唑奥美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑抗酸药未知矛盾的结论无[44]无[45]无[46]安替比林未知消除率↑消除率↓无[48]未知咖啡因未知无[49]矛盾的结论无[49、51]未知卡马西平未知未知消除率↓无[53]未知口服避孕药未知矛盾的结论矛盾的结论无[55]未知环孢素未知未知矛盾的结论无[59]未知安定消除率↓无[64]消除率↓无[67]无a[68]双氯芬酸未知未知无[69]无[39]未知地高辛未知未知吸收↑[70]无b吸收↑[72]乙醇未知无[73]无[73]无[74]未知格列本脲未知未知未知无[75]未知