抗溃疡药d精讲课件

第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents1第五章消化系统药物DigestiveSystemAg人体消化系统2人体消化系统2消化系统药物分类抗溃疡药助消化药止吐药催吐药胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药3消化系统药物分类抗溃疡药胃肠解痉药3教材内容第一节抗溃疡药一、H2

受体拮抗剂二、质子泵抑制剂第二节止吐药第三节促动力药第四节肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药4教材内容第一节抗溃疡药4第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents5第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents5消化性溃疡胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。消化性溃疡的成因

防御因子：粘膜、粘液，局部粘膜的血流，十二指肠的反溃抑制。

攻击因子：盐酸、胃蛋白酶的分泌，胃窦部的体液性分泌，粘膜的损伤。消化性溃疡的形成也与幽门螺杆菌有关。6消化性溃疡胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用引起的胃粘膜损粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡溃疡的成因图攻击因子7粘膜、粘液防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌溃疡非溃疡溃疡的成因图胃酸分泌示意ssS8胃酸分泌示意ssS8抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药9抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物9抗酸药碳酸氢钠，氢氧化铝，氧化镁抑制胃酸分泌药受体拮抗剂抗胆碱能药物哌仑西平，阿托品

H2受体拮抗剂西咪替丁，雷尼替丁抗胃泌素药丙谷胺质子泵抑制剂奥美拉唑粘膜保护药枸椽酸铋钾，硫糖铝抗菌药甲硝唑，克拉霉素，阿莫西林10抗酸药碳酸氢钠，氢氧化铝，氧化镁10各类抗胃溃疡药物抗酸药11各类抗胃溃疡药物抗酸药11各类抗胃溃疡药物抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2

受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂12各类抗胃溃疡药物抑制胃酸分泌药12各类抗胃溃疡药物粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝13各类抗胃溃疡药物粘膜保护药13各类抗胃溃疡药物抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因

根除该菌可治疗消化性溃疡14各类抗胃溃疡药物抗微生物药物142005年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚科学家BarryJ.Marshall和J.RobinWarren，以表彰他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌-幽门螺杆菌。诺贝尔奖委员会在授奖词中说，由于BarryJ.Marshall和J.RobinWarren的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。

152005年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚科学家Barry电镜下杆状幽门螺杆菌16电镜下杆状幽门螺杆菌16电镜下球型幽门螺杆菌17电镜下球型幽门螺杆菌17扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌18扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌18抗微生物药物19抗微生物药物19一、H2受体拮抗剂

H2-ReceptorAntagonist分类发展典型药物构效关系20一、H2受体拮抗剂

H2-ReceptorAntagon(一)分类咪唑类西咪替丁呋喃类雷尼替丁噻唑类法莫替丁，尼扎替丁21(一)分类咪唑类西咪替丁21(二)发展1、西咪替丁的发现过程22(二)发展1、西咪替丁的发现过程22H1和H2受体在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节人们猜想：体内存在组胺受体的两个亚型把与变态反应有关的受体叫作H1受体把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体23H1和H2受体在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及变开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物24开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为组胺的结构改造

从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂没有抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分25组胺的结构改造从组胺的结构改造出发不变部分改变部分25发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ

胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想Nτ

胍基组胺26发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物Nτ胍基第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ

胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效

咪丁硫脲27第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子咪丁硫脲27甲硫咪脲生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求28甲硫咪脲生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势28甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止29甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求30得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基30西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市31西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物31西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命32西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃西咪替丁在商业上的成功第一个上市的H2受体拮抗剂上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物“重镑炸弹”使史克公司获得成功33西咪替丁在商业上的成功第一个上市的H2受体拮抗剂33与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意34与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法341988年的诺贝尔生理医学奖351988年的诺贝尔生理医学奖352、雷尼替丁的发现Glaxo公司追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂362、雷尼替丁的发现Glaxo公司追踪西咪替丁的研究363、噻唑类的发现1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市373、噻唑类的发现1986年法莫替丁上市37雷尼替丁Ranitidine第二代H2受体拮抗剂(三)典型药物

38雷尼替丁Ranitidine第二代H2受体拮抗剂(三西咪替丁和雷尼替丁的结构比较39西咪替丁和雷尼替丁的结构比较391、结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

盐酸盐401、结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（顺反异构体为反式体，顺式体无活性41顺反异构体为反式体，顺式体无活性41作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效42作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小43雷尼替丁的副作用较西咪替丁小43其它H2受体拮抗剂44其它H2受体拮抗剂44法莫替丁Famotidine第三代H2受体拮抗剂作用比雷尼替丁大6-10倍；作用比较：法莫替丁〉雷尼替丁〉西咪替丁45法莫替丁Famotidine第三代H2受体拮抗剂45四、H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团46四、H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团46构效关系结构由三部分组成碱性芳杂环易曲挠的四原子链平面极性基团1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；2、具有平面极性“脒脲基团”，在生理pH条件下可部分离子化；

3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。

47构效关系结构由三部分组成47二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor48二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor4质子泵抑制剂的作用特点质子泵即H+/K+-ATP酶1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小ss49质子泵抑制剂的作用特点质子泵即H+/K+-ATP酶ss49奥美拉唑Omeprazole

洛塞克，奥克

50奥美拉唑Omeprazole

洛塞克，奥克

501、结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑511、结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基

52奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基52亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性53亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性532、奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体S体有活性单用，名为吡帕拉唑542、奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体S体有活性3、理化性质水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，一般作成肠溶胶囊弱碱性，弱酸性

弱酸性弱碱性553、理化性质水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，一般作成肠溶胶囊4、代谢前药奥美拉唑

H+

螺中间体

次磺酸次磺酰胺

酶二硫键564、代谢前药奥美拉唑564、作用机制不可逆的质子泵抑制剂药物与质子泵以共价键结合574、作用机制不可逆的质子泵抑制剂575、作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等

对卓、艾二氏综合症患者有效比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位585、作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食6、其它质子泵抑制剂具有三个部分兰索拉唑潘妥拉唑吡啶环亚磺酰基苯并咪唑环596、其它质子泵抑制剂具有三个部分兰索拉唑潘妥拉唑吡啶环亚磺酰质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂60质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用60可逆的质子泵抑制剂61可逆的质子泵抑制剂61主要内容重点药物

-西咪替丁结构、性质、作用

-雷尼替丁结构、性质、作用

-奥美拉唑作用机制、前药熟悉抗溃疡药的分类掌握H2受体拮抗剂的构效关系了解H2受体拮抗剂的发展过程62主要内容重点药物62第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents63第五章消化系统药物DigestiveSystemAg人体消化系统64人体消化系统2消化系统药物分类抗溃疡药助消化药止吐药催吐药胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药65消化系统药物分类抗溃疡药胃肠解痉药3教材内容第一节抗溃疡药一、H2

受体拮抗剂二、质子泵抑制剂第二节止吐药第三节促动力药第四节肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药66教材内容第一节抗溃疡药4第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents67第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents5消化性溃疡胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。消化性溃疡的成因

防御因子：粘膜、粘液，局部粘膜的血流，十二指肠的反溃抑制。

攻击因子：盐酸、胃蛋白酶的分泌，胃窦部的体液性分泌，粘膜的损伤。消化性溃疡的形成也与幽门螺杆菌有关。68消化性溃疡胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用引起的胃粘膜损粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡溃疡的成因图攻击因子69粘膜、粘液防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌溃疡非溃疡溃疡的成因图胃酸分泌示意ssS70胃酸分泌示意ssS8抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药71抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物9抗酸药碳酸氢钠，氢氧化铝，氧化镁抑制胃酸分泌药受体拮抗剂抗胆碱能药物哌仑西平，阿托品

H2受体拮抗剂西咪替丁，雷尼替丁抗胃泌素药丙谷胺质子泵抑制剂奥美拉唑粘膜保护药枸椽酸铋钾，硫糖铝抗菌药甲硝唑，克拉霉素，阿莫西林72抗酸药碳酸氢钠，氢氧化铝，氧化镁10各类抗胃溃疡药物抗酸药73各类抗胃溃疡药物抗酸药11各类抗胃溃疡药物抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2

受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂74各类抗胃溃疡药物抑制胃酸分泌药12各类抗胃溃疡药物粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝75各类抗胃溃疡药物粘膜保护药13各类抗胃溃疡药物抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因

根除该菌可治疗消化性溃疡76各类抗胃溃疡药物抗微生物药物142005年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚科学家BarryJ.Marshall和J.RobinWarren，以表彰他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌-幽门螺杆菌。诺贝尔奖委员会在授奖词中说，由于BarryJ.Marshall和J.RobinWarren的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。

772005年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚科学家Barry电镜下杆状幽门螺杆菌78电镜下杆状幽门螺杆菌16电镜下球型幽门螺杆菌79电镜下球型幽门螺杆菌17扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌80扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌18抗微生物药物81抗微生物药物19一、H2受体拮抗剂

H2-ReceptorAntagonist分类发展典型药物构效关系82一、H2受体拮抗剂

H2-ReceptorAntagon(一)分类咪唑类西咪替丁呋喃类雷尼替丁噻唑类法莫替丁，尼扎替丁83(一)分类咪唑类西咪替丁21(二)发展1、西咪替丁的发现过程84(二)发展1、西咪替丁的发现过程22H1和H2受体在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节人们猜想：体内存在组胺受体的两个亚型把与变态反应有关的受体叫作H1受体把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体85H1和H2受体在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及变开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物86开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为组胺的结构改造

从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂没有抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分87组胺的结构改造从组胺的结构改造出发不变部分改变部分25发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ

胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想Nτ

胍基组胺88发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物Nτ胍基第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ

胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效

咪丁硫脲89第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子咪丁硫脲27甲硫咪脲生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求90甲硫咪脲生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势28甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止91甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求92得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基30西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市93西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物31西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命94西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃西咪替丁在商业上的成功第一个上市的H2受体拮抗剂上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物“重镑炸弹”使史克公司获得成功95西咪替丁在商业上的成功第一个上市的H2受体拮抗剂33与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意96与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法341988年的诺贝尔生理医学奖971988年的诺贝尔生理医学奖352、雷尼替丁的发现Glaxo公司追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂982、雷尼替丁的发现Glaxo公司追踪西咪替丁的研究363、噻唑类的发现1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市993、噻唑类的发现1986年法莫替丁上市37雷尼替丁Ranitidine第二代H2受体拮抗剂(三)典型药物

100雷尼替丁Ranitidine第二代H2受体拮抗剂(三西咪替丁和雷尼替丁的结构比较101西咪替丁和雷尼替丁的结构比较391、结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

盐酸盐1021、结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（顺反异构体为反式体，顺式体无活性103顺反异构体为反式体，顺式体无活性41作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效104作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小105雷尼替丁的副作用较西咪替丁小43其它H2受体拮抗剂106其它H2受体拮抗剂44法莫替丁Famotidine第三代H2受体拮抗剂作用比雷尼替丁大6-10倍；作用比较：法莫替丁〉雷尼替丁〉西咪替丁107法莫替丁Famotidine第三代H2受体拮抗剂45四、H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团108四、H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团46构效关系结构由三部分组成碱性芳杂环易曲挠的四原子链平面极性基团1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；2、具有平面极性“脒脲基团”，在生理pH条件下可部分离子化；

3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。

109构效关系结构由三部分组成47二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor110二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor4质子泵抑制剂的作用特点质子泵即H+/K+-ATP酶1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小ss111质子泵抑制剂的作用特点质子泵即H+/K+-ATP酶ss49奥美拉唑Omeprazole

洛塞克，奥克

112奥美拉唑Omepra