模块2第三章 解热镇痛抗炎药课件

第三章解热镇痛抗炎药药学基础学习目标知识目标★掌握解热镇痛药、非甾体抗炎药的结构类型、作用机理及结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系。★掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬的化学结构、理化性质及作用用途。★熟悉芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系。★了解解热镇痛药、非甾体抗炎药的发展和现状。能力目标★学会应用典型药物的理化性质解决该类药物制剂调配、鉴别、贮存保管和临床应用。★能熟练完成阿司匹林、对乙酰氨基酚的制备。★能写出阿司匹林、对乙酰氨基酚的结构式，非甾体抗炎药芳基烷酸类的结构特点。

解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）是一类具有解热、镇痛、大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。因此，本类药物又称为解热镇痛抗炎药。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类。又称为非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）。(二）镇痛作用【特点】1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。【作用机理】抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。（三）抗炎、抗风湿作用除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。【作用机理】

抑制环加氧酶（COX）会导致PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。第二节解热镇痛药

解热镇痛药是一类能使发热病人的体温将至正常水平，并能缓解疼痛的药物，其作用部位主要在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等慢性钝痛，对急性锐痛如创伤性疼痛和内脏平滑肌痉挛所致的绞痛等几乎无效。分类水杨酸类乙酰苯胺类吡唑酮类毒性低典型药物阿司匹林Aspirin又名乙酰水杨酸。

合成：以水杨酸为原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。

4.阿司匹林分子中无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；当将阿司匹林加水煮沸后即被水解，生成的水杨酸与三氯化铁反应，呈紫堇色。

5.由于合成阿司匹林时乙酰化反应不完全，或在阿司匹林贮存时保管不当，成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，中国药典规定检查游离水杨酸，采用与硫酸铁反应产生紫色进行检查。6.阿司匹林结构中含羧基，为弱酸型药物，在酸性条件下不易解离，口服后易被吸收。吸收后很快被酯酶水解生成水杨酸和醋酸，水杨酸具有解热镇痛作用为主要活性成分。【作用机理】抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。阿司匹林高浓度时能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2是TXA2的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。故防止血栓形成宜采用小剂量（40~80mg/日）；治疗缺血性心脏病（心梗）及和冠心病。【不良反应】1.胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。2.凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些可诱发哮喘-阿斯匹林哮喘。4.瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。5.水杨酸反应（大于5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。二、乙酰苯胺类

对乙酰氨基酚Paracetamol又名扑热息痛【理化性质】

1.对乙酰氨基酚为白色结晶或粉末，在空气中稳定，水溶液在pH6时最稳定，在酸性及碱性条件下被水解为对氨基酚，因分子结构中有酚羟基和芳氨基，可被进一步氧化变色，制备其制剂时应予注意。

2.对乙酰氨基酚成品中可能含有少量的合成中间体对氨基酚，如果贮存不当也会被水解生成对氨基酚。因此中国药典规定要进行检查，可利用对氨基酚与亚硝基铁氰化钠试液反应显色进行限量检查，对氨基酚含量不得超过十万分之五。

3.对乙酰氨基酚结构中有酚羟基，与三氯化铁试液反应，生成蓝紫色配位化合物。

【作用与用途】

无抗炎、抗风湿作用；解热作用和阿斯匹林相当，镇痛较弱，常用于感冒发热、头痛等；胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小。【不良反应】过量（成人1次10～15g）急性中毒可致肝损伤甚至肝坏死。第二节非甾体抗炎药

非甾体抗炎药是从20世纪40年代初迅猛发展起来的一类疗效更好、不良反应更少的抗炎药，现有不少新药陆续应用与临床。主要用于风湿、类风湿性关节炎、风湿热、红斑狼疮及各类型关节炎等炎症。非甾体抗炎3,5-吡唑烷二酮类邻氨基苯甲酸类1,2-苯并噻嗪类芳基烷酸类二、芳基烷酸类

芳基烷酸类是发展较快、应用最多的一类非甾体抗炎药，主要包括芳基乙酸类和芳基丙酸类。

(一)芳基乙酸类典型药物吲哚美辛Indomethacin【理化性质】

吲哚美辛为类白色或微黄色结晶性粉末，室温下在空气中稳定。结构中含酰胺键，其水溶液在pH2~8时较稳定，遇强酸，强碱易被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸，其分解产物可进一步氧化成有色物质。吲哚美辛遇光也会逐渐分解，应避光保存。

吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加重铬酸钾溶液加热至沸，酰胺键被水解，再加硫酸加热则显紫色。吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加亚硝酸钠溶液，加热至沸后放冷，加盐酸显绿色，放置后渐变黄色。双氯芬酸钠DiclofenacSodium【理化性质】

双氯芬酸钠为苯乙酸衍生物，结构中有氯原子，加碳酸钠炽灼至炭化，进行有机破坏后，加水煮沸过滤，滤液显氯化物鉴别反应。【应用及用途】双氯芬酸钠为强环氧合酶抑制剂，具有消炎、解热镇痛作用。主要用于风湿及类风湿性关节炎。双氯芬酸抗炎作用较强而不良反应较小。（二）芳基丙酸类

在芳基乙酸的α碳原子上引入甲基，为芳基丙酸类。典型药物布洛芬Ibuprofen【理化性质】

本品为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，分子结构中有羧基，易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液。【应用与用途】

解热作用较阿司