G新药发现与筛选Ⅰ (绪论)课件

新药发现与筛选Ⅰ

药学院郭增军

课程主要内容药物发现概论药物发现的重要实践新药研究开发的思路与方法新药筛选方法药物发现的新方法和新技术

第一章概论有关药物的一些基本定义及范畴新药的定义及范畴新药的发现新药的筛选新药研究现状及未来趋势美国《联邦食品、药品和化妆品法案》（FederalFood,Drug,andCosmeticAct,FDCA）中关于药品（drugs）的定义为：A.在《美国药典》、《美国顺势疗法药典》或《国家处方集》或者以上法典的增补本所收载的药品；B.用于人或其他动物疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防的物品；C.可影响人或其他动物的躯体结构或任何功能的物品（食品除外）；D.作为A、B或C所述的任何物品的成分。日本《药事法》第2条规定了“药品”是指以下物质：A.《日本处方集》中列出的物质；B.用于诊断、治疗或预防人类或动物疾病的非仪器或器械的物质（类药品除外），包括牙科材料、卫材、卫生用品；C.用于影响人类或动物身体结构或功能的非仪器或器械的物质（类药品或化妆品除外）。英国《药品法》对药品的定义是指主要或全部以医学目的应用于人体或动物的任何物质或物品（药品不包括医疗器械）。

医学目的包括以下中的任何一种：A.治疗或预防疾病；B.诊断疾病或确定某种生理状况的存在、程度、范围；C.避孕；D.诱导麻醉；E.其他预防或干预某种生理功能的正常运作。

由此可见，西方国家对药品的定义更为宽泛，除了人用药外，还包括了动物用药，日本还包括了卫生用品等，而且在其药品定义中未见用法用量、功能主治及适应症等专属术语的使用。

药品与一般商品不同，药品具有特殊的用途、特殊的时效性、特殊的质量要求和特殊的消费方式。

药品的基本要求是安全、有效及质量可控。（三）、按药品使用目的不同分类

治疗药品（用于治疗某种疾病的药物，如抗高血压药、抗肿瘤药、抗菌药等）；预防药品（用于预防某种疾病的发生、发展的药物，如用板蓝根预防流行性感冒，用阿司匹林预防血栓形成等）；诊断药品（用于造影、器官功能检查及其他疾病诊断使用的药品，如碘化油、组织胺、刚果红、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体、梅毒检测试剂和ABO血型分型检测试剂等）；计划生育药品（用于避孕、改善性生活和预防性病的药物，如复方炔诺酮、炔雌酮、甲基孕酮等）等。（五）、按药品管理分类

处方药与非处方药、新药、特殊管理药品（包括麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等）、国家基本用药、基本医疗保险用药等。

另外可按性质将药物分为医药（人用药、农药、兽药）、火药（炸药）；按上市情况可分为新药（创新药、仿制药）、老药（普药）；按生产国情况可分为国产药、进口药第二节新药的定义、分类及来源新药(newdrug)：未曾在某国境内上市销售的药品，包括创新药和仿制药。创新新药通常是指新研制的临床医疗中尚没有的药物品种，其中包括新剂型、新用途、新作用机制和新化合物，可以为临床医疗提供新的具有治疗作用的药物。完全创新药物是指新剂型和新配方之外的，在结构上、作用性质上或治疗学上具有新颖性的新化学实体（newchemicalentities，NCE）。美国新药定义：FDA定义新药为一种“新的化合物”，并且“该药的治疗成分从未通过任何成员国或地区的法律认可”。指凡在1938年的‘食品、药品和化妆品法’公布后提出的任何具有化学组分的药品，其说明书中提出的用途未被训练有素并有评价经验的专家普遍承认其安全性和有效性的；或虽其安全性和有效性已被普遍承认，但尚未在大范围或长时间使用的，称为新药。一、新药的定义美国新药有两种分类方法.第一种是根据药品特性分为创新药和仿制药创新药是指首次在美国上市的药品，其上市前必须向FDA提出新药申请。仿制药的上市则提出简略新药申请。第二种是根据新药的化学新颖性和疗效的潜力分类化学新颖性分为七类：①全新分子化合物；②新酯、新盐或其他非共价键的衍生物；③新制剂或新配方；④新结合物；⑤新生产厂；⑥新适应症；⑦未经新药申请已上市的药品。疗效潜力分为P（指疗效优于市售药）和S（指疗效和安全性与市售药相似）。

《欧盟药品注册法规》中规定新药：①已批准上市许可药品的同分异构体，或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物，或已批准上市药品的盐类化学物，因其安全性和有效性与已批准上市的“母体”化学物质有显著差异。②已被欧盟批准为医药产品的生物制品物质，当其分子结构、组分来源的特性或制造过程发生明显改变时，这种变化了的生物制品属于新活性物质。③一种放射性核素或配体的放射药用物质，过去没有被欧盟批准为药品，或连接分子与放射性核素的耦联方式未被欧盟批准过。我国新药定义：

2002年9月15日起施行的《中华人民共和国药品管理法实施条例》中定义新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。2007年10月1日起施行《药品注册管理办法》（局令第28号）中进一步明确了“对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报”。同时规定“改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外”等法律条文。二、创新药物的分类及特征

依据创新药物的定义及特点，其可分为改变药物应用形式的创新药物、部分创新药物及完全创新药物等主要类型

1．改变药物应用形式的创新药物：主要包括改变药物适应证、改变给药途径、新的复方制剂等。此类药物既没有新的物质出现，也不会产生新的作用机制，主要是改善药物疗效，增加适应证，满足药品市场品种需求。其特征是投入成本低，开发周期短，市场见效快。3.完全创新药物：主要指在临床上至今尚没有应用的新药。这类新药在化学结构、作用机制或疗效上都具一定特点，具有全新的化学结构可以作为药物直接应用或作为先导化合物产生一类新型药物，例如青霉素类抗生素，具有良好的临床效果，但同样作用的头孢菌素及大环内酯类抗生素仍然具有巨大的开发价值，并形成了新的一类药物。随着生命科学的发展和对人体生理、生化、病理过程的认识不断深入，特别是分子生物学技术的发展及人类基因组计划的完成和功能基因的研究，为寻找新的药物作用靶点提供了前所未有的技术支撑，根据新的作用靶点发现具有新作用机制的药物成为创新药物发现的又一特点，已经受到药物研究人员的重视，寻找新的药物作用靶点已成药物研究的重要内容之一。全新药物的发现是一个漫长的过程，能够作为药物作用靶点或作用环节的病理变化的发现都是需要艰苦的过程，有赖于长期的基础研究工作积累。21新药的类型和发现的特点类型创新特点发现途径创新产品新型制剂剂型研究复方配伍理论研究新适应症药物筛选部分创新药物优化结构提高疗效定向筛选机理相同结构不同定向研究同样机制用途不同药物筛选创新药物新靶点，新化合物新靶点，已知化合物随机筛选已知靶点，新化合物（二）化学药品注册分类

1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。（三）生物制品注册分类

1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15.已有国家药品标准的生物制品。新药研发技术路线药物靶点研究活性化合物候选药物化学结构优化临床前研究I期临床研究IV临床新药发现新药临床研究新药上市中药成分配伍研究天然产物研究筛选模型研究药物活性筛选新药设计药物制剂研究药物代谢研究药物疗效研究药物制备研究质量标准研究药物安全评价II期临床研究III期临床研究中药新药研究上市新药发现就是在确定了所针对疾病的类型或药物作用受体(或靶点)以后，对先导化合物的确定和优化。药物发现是一个过程。通过对先导化合物进行结构修饰和改造而获得目的化合物，再确定其性质和结构，然后通过对生物系统的各项试验，了解该化合物的药效、毒性及其与机体的相互作用，并对构效关系进行研究。简单地说，就是发现具有特定治疗作用的新化学实体(NCE)，将其作为候选药物进行进一步研究。药物靶点是指那些能够与特定药物特异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子结构。新药研究发展的时间过程和成功率Time(years)Successrates:1in10000overcomeshurdlesbetweendiscoveryandapprovalDiscovery2~10yearsPreclinicaltestingLab.&animaltestingPhase120~80healthyPhase3100~300patientsPhase2100~300patientsFDARevuew/ApprovalAdditionalPostmarketingtesting500~10000Screened

250Preclinicaltest5Clinicaltest1ApprovedbyFDA

不同历史时期新药研究发现的时间周期4.74.75.76.63.62.82.44.54.42.12.81.98.811.013.213.2PreclinicalphaseClinicalphaseApprovalphaseDevelopmenttime(years）新药开发过程中前期和后期开发研究的内容前期开发后期开发药物制备工艺和剂型工艺研究长期稳定性研究临床前的药理药效学研究最终剂型的确立亚急性毒性研究后期的II期临床研究长期毒性研究III期临床研究特殊毒理学研究新药报批资料整理“三致”试验研究新药申报和评价有选择的I期临床研究新药上市后的再评价早期的II期临床研究IND申请药物研发的主要阶段基础研究可行性分析项目研究阶段---临床前研究非临床开发---总体评价临床研究基础研究

通过靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现及先导化合物的优化等过程发现疾病治疗的多种靶点以及相关的新化学实体。这是药物发现阶段中最重要和最有意义的，也是最富挑战性和最有风险的首要一步。

靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择20世纪研究集中于细胞膜上的酶和受体靶，到21世纪将扩大到核酸和糖类等，进行细胞和基因的修饰和调控，研究重点将转向细胞核内进行。细胞的生物学行为受外源信号控制，信号传递过程的偏差引起各类疾病，因而阻断特定细胞内信号传递途径可治疗疾病。细胞内信号传递是经由一系列蛋白质－蛋白质相互作用实现的，以相互作用的结构特征为基础，设计和开发治疗性小分子药物是可行和合理的。靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。通过研究要弄清楚酶(或受体)和配基结合后产生功能的强度和持续时间，以及激动剂和桔抗剂之间的活性差别。靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以研究这些靶分子(多为酶或蛋白)的X—射线单晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。亲和力是指配基和酶或受体结合的紧密程度；活性表示配基与靶分子结合后，产生生化或生理响应的能力；而选择性表示配基识别所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的能力。先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度、化学稳定性以及对代谢的稳定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质，开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获得药效最佳、副作用最少的新化学实体。可行性分析

可行性分析是考察基础研究成果的可靠性、有效性以及适应市场的价格能力。鉴于对新化学实体与疾病病理学相关的受体或生化通道的相关性所知尚少，故这是最难以决断的困难阶段。如何建立生物学体外、体内检测的生物模型和方法学，并对新化学实体进行结构改造和构效关系研究是目前常用的可行性分析方法之一，基础研究和可行性分析是不可分的两个阶段，互相联系，互相渗透。项目研究阶段---临床前研究药学研究

药理学研究

毒理学研究:

一般应进行急性、亚急性、慢性毒性试验，新的化学实体应作三致试验（致癌、致畸、致突变）。｛｛药物化学

制剂学

质量标准

主要药效学研究一般药理学研究

药学研究

---药物化学研究

一、化学结构的确证

药物的结构确认是保证药物物质质量和化学结构的正确性的基本研究内容。通过对化学合成药物、半合成药物、生物合成药物或天然产物单体的结构确证实验，由图谱解析和理化性质、元素分析等综合分析来获得药物化学结构的结论。

二、理化性质的研究

药物的物理性状及有关的理化常数：可用于鉴别该化合物或检查其纯杂程度。可能影响药物作用的有关性质：如油水分配系数、解离度等。药物的化学结构，决定药物的理化性质，而理化性质影响药物在体内的吸收、分布、排泄及代谢过程。是药物具有生理活性的重要因素。三、制备工艺的研究

原料药物的制备工艺包括试制路线、反应条件、合成工艺和工艺流程图、化学原料来源和质量、中间体来源和质量、产品精制过程和工艺条件及质量控制标准等都是制备工艺需要研究的问题。

四、药物鉴别

鉴别即为定性试验，用以鉴别药物的真伪。鉴别试验应根据药物的化学结构和理化性质，采用化学或物理的方法。化学方法一般选用特征性的化学反应．如颜色反应或沉淀反应等，也可以制成衍生物，再用衍生物的特征进行鉴别；物理方法一般采用仪器分析．如红外、紫外、各种色谱技术等。鉴别方法应该是灵敏度高、专属性强。鉴别不是惟一判断药物真伪的依据，还要结合新药其他方面的性质，综合考虑，才能得出正确结论。

五、杂质检查

杂质检查及其限度控制是新药研究的一个重要方面。杂质包括生产中使用的原料、试剂、残留溶剂、中间体、反应副产物以及外来杂质(如生产中使用的金属器皿、管道和不耐酸碱工具带入)，以及由储存过程中药品分解产生的杂质等。要采取多种手段和途径，了解杂质种类、性质和含量，找出灵敏的检测方法并控制其限度。

六、含量测定

测定新药中有效成分的含量是保证其质量的另一个重要手段，也是表示新药纯度的主要标志之一，一般是在杂质检查取得满意结果后进行，测定方法的研究要选择专属性较强、准确、灵敏和简便的方法。

七、稳定性研究

药物及其制剂的稳定性包括物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性三个方面。物理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定性改变。微生物稳定性是指因细菌、霉菌等微生物使药品变质而引起稳定性的变化。化学稳定性是指药物因受外界因素的影响或与制剂中其他组分等发生化学反应而引起稳定性的改变。药学研究

－－新药的制剂学研究

一、剂型确定

对于一个新药来说，必须选择适当的剂型，合理的配方和良好的工艺，才能充分发挥药效，降低毒性，克服药物本身的某些缺点。理想的剂型应该是有效性、安全性、稳定性、生物等效性和均匀性的统一。选择新药剂型应依据临床医疗、预防的需要，依据药物本身的性质(理化性质、作用部位、生物利用度、作用持续时间、给药途径等)，选择合理的处方，优质的辅料和合适的工艺，经过处方筛选比较来确定。

二、生物利用度试验

生物利用度是指药物制剂中主药吸收程度和吸收速度的一种量度。生物利用度可以正确有效地评价药物及制剂的内在质量，了解药物的吸收情况，为新药临床评价选择剂量和拟定给药方案提供依据，确保临床用药安全、有效。生物利用度的程度和速度主要看三个特征参数：血药浓度一时间曲线下的面积（AUC）；最高血药浓度，即峰值Cmax以及达峰时间Tmax。一般采用的测定方法是单剂量或多剂量给药，测定血药浓度与时间的关系或药物的排泄率(尿药浓度法)。

三、稳定性试验

药物制剂的稳定性研究是在原料药物稳定性研究的基础上，根据药物剂型的特点开展的，目的是通过制剂的稳定性研究，保证制剂上市后在有效期内药物质量符合质量规定的要求，是保证药品安全有效的基本评价研究项目。稳定性试验研究要求在不同温度、湿度、光照下的加速试验、长期放置试验等内容。药学研究

--药品质量标准研究

为保证药品质量，必须制定出每种药品的管理依据，即药品的质量标准，并对药品质量进行全面控制（从研究、生产、储存到使用各个环节），以确保用药的安全有效。新药的质量标准是新药审批的内容之一，要求研制单位在研究新药及其生产工艺的同时，必须制定出新药及其制剂的质量标准草案，经批准后方能进行临床试验和工厂试生产。药理学研究

新药的药理研究包括主要药效学研究和一般药理研究。

主要药效学研究回答的是候选药物是否有效的问题，故应根据候选药物的分类及药理作用特点，按照“新药审批办法”规定的技术要求操作，严格掌握供试药物、动物选择、生物模型、试验设计、指标和统计等项规定，确保主要药效结论性数据充足。药效研究的基本要求如下：①方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质；②指标应明确、客观、可定量；③计量设计应能反应量效关系；④试验应用不同形式的对照（如剂量对照、阳性药对照）；⑤给药途径应和临床用药一致。

一般药理学研究主要是研究药效以外的药理活性，包括药代动力学和复方药效学。由于新药应用到人体后，是分布在全身的，因此必须首先了解和回答新药对机体的主要系统（如神经、心血管、呼吸系统）的影响，这样对候选药物的全面作用有一个基本认识，其次要了解新药药理机制，或发现新的药理作用，为临床作用作好准备，这样可正确掌握适应症和不良反应。其试验要求：①采用主要药效试验的给药剂量和给药途径进行试验；②一般应在清醒动物上进行试验，观察指标应尽可能广泛；③实验设计应有神经系统、心血管系统、呼吸系统，其他相关的药理指标也应有所考虑。总之一切药理试验都必须遵循一定的原则和规程才能达到预期的目的。毒理学研究

为了加强对新药的管理，临床前毒理学研究在监督、制止药害事故方面的重要性更显重要，因此，除急性、亚急性或慢性毒性试验外，还增加了三致试验（致癌、致突变、致畸）。

一、急性毒性试验

急性毒性试验是指动物l天内单次或多次(中药或毒性很低的西药等在24h内分2—3次)给药后在7—14d(如抗炎药、抗疟药、或其他死亡时间拖得较长的药物)中，连续观察动物所产生的毒性反应及死亡情况。毒性试验的观察应从定性和定量两方面进行。所谓定性观察就是观察服药后动物有哪些中毒表现，其毒性反应出现和消失的速度如何，涉及哪些组织和器官，最主要的可能毒性靶器官是什么，损伤的性质及可逆程度如何，中毒死亡过程有哪些特征，可能的死亡原因是什么等。所谓定量观察就是观察药物毒性反应与剂量的关系，主要指标有近似致死剂量(ALD)，半数致死剂量(LD50)和致死剂量，其中以LD50为主要定量指标(小动物)，大动物可用ALD。

二、长期毒性试验

长期毒性试验可以观察连续反复给药时，实验动物出现的毒性反应，剂量与毒性效应的关系，主要靶器官是什么，毒性反应的性质和程度。毒性反应是否可逆等；还可观察在连续反复给药时，动物的耐受量，找出无毒反应剂量、毒性反应剂量及安全范围；并可了解毒性产生时间，达峰时间，持续时间及可能反复产生毒性反应的时间，有无迟发性毒性反应，有无蓄积毒性或受试动物对药物的耐受性等。

三、特殊毒性试验

特殊毒性主要不是研究外源性物质对机体的一般损伤及其机制，而是更着眼于研究哪些可能对遗传物质造成损伤，也就是说，损伤可能波及到子孙后代。其次，特殊毒性本身与遗传物质有关，从而可能与肿瘤、衰老及畸胎的发生等有关，足见其研究的意义。

四、其它毒性试验

如皮肤给药毒性试验腔道用药毒性试验药物依赖性试验等非临床开发---总体评价

非临床开发是根据项目研究判断候选药物能否作为研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的一个决策过程，它自始至终伴随着项目研究同步进行，其核心是一个安全评估问题，当然还包括专利申请、市场竞争和商业销售的评估。在总体评估时，应允许提出各种批评性意见（特别是可能是毒性，因为接近80％的候选药物因此而夭折），以便根据现有信息资料或重复试验，作出肯定回答。同时也可依靠医学专家，凭籍临床经验，对治疗适应症和不良反应，甚至包括治疗花费等各方面提供有价值的预测。最后通过综合途径，选择多种类似候选药物中最好的，设计临床研究计划。临床研究

由于人类和动物对新药的药效学及药代动力学存在种族差异，而且，动物的病理模型与人类的疾病相差较大，对某些动物试验一致有效，耐受性良好的药物，在人体应用时与动物试验结果相反，会产生无效或不耐受。因此，只有经过临床试验后，才能确证该药是否有实际应用价值，能否被新药审评中心批准投产及进入市场。临床研究通常经过四期，才能完成对研究中新药的评估。

新药临床研究的基本原则：法规原则、医学伦理原则、实验设计原则、研究道德原则、统计分析原则。在大多数国家，新药临床试验分为四期，并对每期临床试验提出了基本的准则和技术要求。

Ⅰ期临床试验：也称临床药理和毒理作用试验期。在人体首先观察的是药物的安全性，而不是药效，它通常在健康志愿受试者中实施。根据预先规定的剂量，由小到大，一次一人的增加，以确定可以接受的剂量，而不致引起毒副作用。然后进行多次给药试验，以确定适合Ⅱ期临床试验所要用的剂量和程序。在Ⅰ期临床试验中，还要进行健康受试者的药物动力学研究。在健康受试者试验完成后，Ⅰ期临床试验也可在少数患者中进行初步试验。一般规定Ⅰ期临床试验所需的总例数为20－50例，必要时需更多的受试者。

Ⅱ期临床试验：也称临床治疗效果的初步探索试验。本期临床试验在较小规模的病例上对药物的疗效和安全性进行临床研究。在此期，药物疗效和安全性必须在每一位患者进行严格观察。一般观察例数不超过100例，有时也需要200例或更多病例。在这一期临床还需要进行药物动力学和生物利用度研究，观察在病人和健康人的药物动力学差异。Ⅱ期临床试验主要为Ⅲ期临床研究做准备，以确定初步治疗适应症和治疗方案。

Ⅲ期临床试验：也称治疗的全面评价临床试验。在新药初步确定有较好的疗效以后，必须用相当数量的同种病例，与现有的标准药物（也称参比对照药物）进行大规模的对比研究，一般试验在300例以上，有的药物要超过千例。所选病例必须有严格的对比试验研究，全面评价新药的疗效和安全性，以证实新药有无治疗学和安全性的特征，是否值得批准上市应用。

Ⅳ期临床试验：也称销售后临床监视期。经过以上三期临床试验后，使新药得到批准销。在上市后，还需要进行上市后的临床监视，即Ⅳ期临床试验。通过临床调查，监视有无副作用，副作用发生率有多高。如果发现有明显的新药缺陷（如疗效不理想、副作用发生率高而严重），上市后仍可宣布淘汰。Ⅳ期临床试验的目的也是为了使更多的临床医生了解新药、认识新药，所发表的临床结果对制药公司也起有宣传作用。附：我国新药研究申报资料目录

一、中药及天然药物申报资料项目综述资料：

1.药品名称。

2.证明性文件。

3.立题目的与依据。

4.对主要研究结果的总结及评价。

5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

6.包装、标签设计样稿。一、我国中药及天然药物申报资料项目药学研究资料：

7.药学研究资料综述。

8.药材来源及鉴定依据。

9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。

10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。

12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。

13.化学成份研究的试验资料及文献资料。

14.质量研究工作的试验资料及文献资料。

15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

16.样品检验报告书。

17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。一、我国中药及天然药物申报资料项目药理毒理研究资料：

19.药理毒理研究资料综述。

20.主要药效学试验资料及文献资料。

21.一般药理研究的试验资料及文献资料。

22.急性毒性试验资料及文献资料。

23.长期毒性试验资料及文献资料。

24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。

25.遗传毒性试验资料及文献资料。

26.生殖毒性试验资料及文献资料。

27.致癌试验资料及文献资料。

28.动物药代动力学试验资料及文献资料。一、我国中药及天然药物申报资料项目临床试验资料：

29.临床试验资料综述。

30.临床试验计划与方案。

31.临床研究者手册。

32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

33.临床试验报告。二、我国化学药品新药申报资料项目

（一）综述资料

1.药品名称。

2.证明性文件。

3.立题目的与依据。

4.对主要研究结果的总结及评价。

5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。

6.包装、标签设计样稿。二、我国化学药品新药申报资料项目（二）药学研究资料

7.药学研究资料综述。

8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10.质量研究工作的试验资料及文献资料。

11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

12.样品的检验报告书。

13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。二、我国化学药品新药申报资料项目（三）药理毒理研究资料

16.药理毒理研究资料综述。

17.主要药效学试验资料及文献资料。

18.一般药理学的试验资料及文献资料。

19.急性毒性试验资料及文献资料。

20.长期毒性试验资料及文献资料。

21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。

22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23.致突变试验资料及文献资料。

24.生殖毒性试验资料及文献资料。

25.致癌试验资料及文献资料。

26.依赖性试验资料及文献资料。

27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。二、我国化学药品新药申报资料项目（四）临床试验资料

28.国内外相关的临床试验资料综述。

29.临床试验计划及研究方案。

30.临床研究者手册。

31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

32.临床试验报告。三、我国生物制品药物新药申报资料项目

（一）综述资料

1.药品名称。

2.证明性文件。

3.立题目的与依据。

4.研究结果总结及评价。

5.药品说明书样稿、起草说明及参考文献。

6.包装、标签设计样稿。三、我国生物制品药物新药申报资料项目

（二）药学研究资料

7.药学研究资料综述。

8.生产用原材料研究资料：（1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料；（2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料；（3）种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料；（4）生产用其它原材料的来源及质量标准。

9.原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。

10.制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。

11.质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定,以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。

12.临床试验申请用样品的制造和检定记录。

13.制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。

14.初步稳定性研究资料。

15.直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。三、我国生物制品药物新药申报资料项目（三）药理毒理研究资料

16.药理毒理研究资料综述。

17.主要药效学试验资料及文献资料。

18.一般药理研究的试验资料及文献资料。

19.急性毒性试验资料及文献资料。

20.长期毒性试验资料及文献资料。

21.动物药代动力学试验资料及文献资料。

22.遗传毒性试验资料及文献资料。

23.生殖毒性试验资料及文献资料。

24.致癌试验资料及文献资料。

25.免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。

26.溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。

27.复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

28.依赖性试验资料及文献资料。三、我国生物制品药物新药申报资料项目（四）临床试验资料

29.国内外相关的临床试验资料综述。

30.临床试验计划及研究方案草案。

31.临床研究者手册。

32.知情同意书样稿及伦理委员会批准件。

33.临床试验报告。三、我国生物制品药物新药申报资料项目（五）其他

34.临床前研究工作简要总结。

35.临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。

36.对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据，以及修改后的制造及检定规程。

37.稳定性试验研究资料。

38.连续3批试产品制造及检定记录。思考题根据药物的来源不同，分别举出3~5个你认为具有代表性的创新药物，说明其新药注册分类，适应症、生产厂家及销售状况。总结近5年FDA及SFDA批准上市新药并对新药研发现状进行分析。第四节新药研究现状和趋势

新药研发概况新药研发的趋势（1）药物研发重心随世界疾病谱变化1970s、1980s1990s当下感染性疾病消化系统疾病高血压高血脂糖尿病抑郁症肿瘤慢性病老年疾病新药研发概况疾病谱变化驱动市场研发方向未来几年超过全球市场平均增幅的特定疾病领域有：自身免疫性疾病多发性硬化症癌症抗病毒感染免疫抑制免疫激发疾病慢性病老年疾病代谢综合症神经系统疾病，特别是抑郁症

临床在研新药分类分析抗肿瘤、神经及精神、感染、内分泌及代谢、免疫五大类疾病在研药物占85%抗肿瘤在研药物占三成2011年全球药品市场达9420亿美元，较2002年增加了4220亿美元。增长速度缓慢下滑。2002年是9.2%，2010年是4.5%，为历史最低，2011年微调到5.1%。（2）药物增速虽减，仍是社会刚性需求（3）新兴市场不断崛起新兴市场的份额从2006年的14%提高到20%，预计在2016年达到30%。但在体量上未来5年还是以欧美国家为主（>30%）。从市场增速上看，未来几年新兴市场增长快速（>10%），而发展市场增速缓慢(<5%）医药支出份额的地区分布市场年均增长率的地区分析随着重磅炸弹专利到期的高峰到来，仿制药市场将得到极大的发展，市场份额比重从2011年25%增加到2016年35%（预估）仿制药在新兴市场中占的比重非常显著，而成熟市场中稳定在14%~18%2011年，Teva公司仍然是非专利药物市场的龙头，但是诺华正在迎头赶上。大医药公司纷纷转型仿制药（4）仿制药市场快速增长近期在美国失去独占市场权利的10种“重磅炸弹”级产品药品名称公司全球市场（亿美元）专利到期损失估算匹格列酮武田制药43.002012.851.82%草酸依地普仑森林实验室公司23.162012.352.63%氯吡格雷百时美施贵宝61.542012.548.79%富马酸喹硫平阿斯利康41.482012.322.63%奥氮平礼来50.262011.1019.4%阿伐他汀辉瑞101.332011.1118.35%孟鲁司特钠默沙东49.872012.815.96%缬沙坦诺华60.532012.915.89%莫达非尼梯瓦11.202012.449.4%非诺贝特雅培15.822012.76.68%

随着专利到期药品的不断增加，仿制药市场近期将扩容至4,700亿美元，其中60%是已经在生产和销售的仿制药，其它40%是新产生的仿制药。国家2010年占比（%）2015年占比（%）美国13.421.5英国21.327.5德国16.221.5加拿大24.227.5法国11.913.5西班牙12.815.5（5）基础研究是药物创新源动力2011年FDA批准的新药中，有17个被认为突破性的成果。对这些药物所出版的参考文献进行评估，排除了2个药，确定了与15个药最密切相关的15篇基础研究论文，这些论文为新药的发展做出决定性贡献。新药基础研究论文新药基础研究论文从FDA年度批准的新药数量上来看，历年NBE的占比没有超过50%

NBE的占比分阶段地提高，近几年NBE占比在30%以上（6）化学药主导市场，生物药快速成长FDA批准新药数（1998~2011）

新小分子实体（NME)生物制品（NBE)

生物制药的市场份额在逐年上升，2011年生物制药的份额占到了18%Top100的销售额中，生物制药的市场份额增加非常显著，远大于其在整体市场中的表现。2004-2014年以来批准药物合并峰值销售2003年及2013年世界10大畅销药2003年2013年序号药品名称销售额（亿美元）药品名称疾病类型销售额（亿美元）1阿托伐他丁（立普妥、LIPITOR）92.31阿达木单抗(Humira）斑状块银屑病、节段性结肠炎和溃疡性结肠炎等多种炎症疾病110.22Epoetinalfa(阿法依泊汀EPOGEN/Procrit)64.19依那西普（Enbrel）自身免疫性疾病87.763辛伐他丁（舒降之Zocor）50.11英利昔单抗（Remicade）风湿性关节炎、节段性回肠炎83.834氨氯地平（络活喜、NORVASC）43.36舒利迭/沙美特罗（Advair/Seretide）82.55Zyprexa(奥氮平,再普乐)42.77甘精胰岛素（Lantus）75.92003年及2013年世界10大畅销药2003年2013年序号药品名称销售额（亿美元）药品名称疾病类型销售额（亿美元）6Seretide/Advair(氟替卡松＋沙美特罗,舒悦泰)36.31美罗华/利妥昔单抗（Rituxan/MabThera）757Lansoprazole(兰索拉唑,Prevacid)33.22阿瓦斯汀（Avastin）结肠癌67.518Nexium(Esomeprazole,耐信)33.02赫赛汀（Herceptin）治疗某些HER-2阳性乳癌65.69ZOLOFT（左洛复,舍曲林）31.18瑞舒伐他汀（Cresto)降胆固醇60.4410Seroxat/Paxil（赛乐特,帕罗西汀）30.78阿立哌唑（Abilify）治疗精神分裂症和其他病症55.01

2011年10月09日，国家食品药品监督管理局发布《2010年药品注册审批年度报告》。

药品注册，是国家食品药品监督管理局依照《药品管理法》的规定，根据药品注册申请人的申请，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。在药品研制、生产、流通、使用的全过程监管中，药品注册管理是从源头上对药品安全性和有效性实施监管的重要手段，其根本目的是通过科学评价，保证上市药品安全有效，保障和促进公众健康2010年药品批准生产上市情况

2010年，共批准药品注册申请1000件。其中批准境内药品注册申请886件，批准进口114件。批准上市药品中，化学药品数量仍居首位，占全年批准上市药品的88.9%，其次为中药，生物制品最少。与2009年相比较，2010年批准总数量增加26.2%，主要是由于化学药品仿制药批准数量的增加。

表：2010年批准的药品情况注册分类新药改剂型仿制药进口药合计化学药品1035164095889中

药12959181生物制品121830合

计1000注：1.表中数据以受理号计，受理号系申请人提出的一件申请事项的编号。对各申请企业的原料药、制剂、制剂不同规格分别予以编号。

2.表中新药系根据《药品注册管理办法》规定按照新药管理的药品。化学药品新药包括化学药品注册分类1-4，中药新药包括中药、天然药物注册分类1-7。

3.表中化学药品改剂型为化学药品注册分类5，中药改剂型为中药、天然药物注册分类8。

4.表中化学药品仿制药为化学药品注册分类6，中药仿制药为中药、天然药物注册分类9。

5.生物制品不进行分类。2009年与2010年批准的药品对比

境内药品化合物（处方）和受理号的对应关系

注册分类新药改剂型仿制药合计化学药品

（化合物/受理号））69/10337/51291/640397/794中

药

（处方/受理号10/1247/599/966/802009年与2010年批准的境内药品对比

在886件境内药品注册申请中，化学药品794件，中药80件，生物制品12件。新药有124件，占14%；改剂型111件，占13%；仿制药651件，占73%。批准药品的适应症

序号12345适应症抗感染糖尿病心血管呼吸系统抗肿瘤类

批准数量占前10位的品种中，抗生素类占了6席，反映近几年药品生产企业仍然对抗生素品种进行了大量的投入。上述抗生素品种均属于头孢类、沙星类等常规类别，未见新作用类型和新靶点的抗生素。新世纪世界新药的研发趋势

未来新药研发的动力

21世纪的新药研发动力是人类基因组研究、基因疗法和基因工程药物的开发。生物技术药物将成为21世纪医药领域的新主角。随着“人类基因组计划”的实施，各类新的生物制品将不断涌现，给新药的研发、生产与销售带来无限广阔的空间。

未来新药研发的创新模式

新药的研究开发，是一项多学科和多技术综合利用的系统工程。近年来，由于计算机技术、现代合成技术、生物技术的应用以及药物化学与分子生物学、遗传学、免疫学、酶学等学科的发展与相互渗透，为新药开发奠定了基础。为了适应时代的发展，未来新药研究与创新将向五大模式转变。

1、完全创新模式--又称突破性新药研究开发：指利用计算机技术和现代合成技术创制新颖的分子结构类型；

2、模仿、延伸模式--即通过现有药品的分子结构修饰或体内活性物质的仿制研发新药的模式；3、生物技术应用模式--即利用基因重组技术、细胞融合技术和分离提取技术研发生物体的微量活性物质模式；4、制剂改造模式--即利用现代技术通过对药品剂型、辅料等的研究而提高疗效的模式；5、工艺革新模式--利用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造；

6、平行开发模式

分子生物学、分子药理学等学科的飞速发展导致大量“新靶标”的发现,拓宽了新药开发的方向，计算机辅助设计、组合化学和快速筛选技术大大提高了寻找和优化先导化合物的速度，不仅缩短了各个阶段本身的实施时间，同时也使识别“靶标”筛选并优化活性化合物的阶段能与临床前试验阶段平行地进行,开创了新药开发的新模式――平行模式。

新世纪新药研发的特点

随着对生命过程和疾病机制的进一步认识，21世纪新药的研发将呈现基于基因和分子水平的研究特点。研究的热点将集中在先导化合物的发掘、设计上。主要有以下特点：1、合理的药物设计：依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点，再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。这些药物往往具有活性强、选择性好、副作用小的特点。这是目前新药研究的主要方向之一。

据报道,迄今已发现作为治疗药物靶点的总数已达到417个,还不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点,其中受体尤其是G2蛋白偶联的受体(GPCR)靶点占绝大多数。就目前上市的药物来说,以受体为作用靶点的药物约占52%,以酶为作用靶点的药物约占22%,以离子通道为作用靶点的药物约占6%,以核酸为作用靶点的药物占约3%,其余药物的作用靶点尚不清楚。

以受体为靶点的新药研究：

肾上腺受体有A1、A2、B1、B2、B3亚型；多巴胺受体有D1、D2、D3、D4、D5亚型；阿片受体有L、J、R、D亚型；组胺受体有H1、H2、H3亚型；5-羟色胺受体有5-HT1A、1F，5-HT2A、2C，5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7亚型等。以酶为靶点的新药研究：

降压药血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、肾素抑制剂、调血脂药HMG2CoA抑制剂、非甾体抗炎药物中的环氧酶-(COX-2)抑制剂、抗肿瘤药物中的芳构酶抑制剂、前列腺增生治疗药中的5A还原酶抑制剂等。以离子通道为靶点的新药研究：

藜芦碱和一些脂溶性的动物毒素如海葵毒素等能引起Na+通道开启,而结构具有胍基正离子的河豚毒素则阻断Na+通道。第I类抗心律失常药为Na+通道阻断剂的药物奎尼丁、利卡因、美西律、恩卡尼、普罗哌酮等。作用于