临床毒理学总论精讲课件

临床毒理学

CLINICALTOXICOLOGY 公共卫生学院童建2022/10/171临床毒理学

CLINICALTOXICOLOGY 公共卫第一章

绪论2022/10/172第一章绪论2022/10/152第一章绪论

第一节

概述

第二节

毒理学简史第三节研究内容与方法第四节

基本概念及原理

内容提要2022/10/173第一章绪论第一节概述内容提要2022第一节概述

毒理学

研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制和危险度评价的科学。主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。

临床毒理学

研究化学物和药物对机体的损害作用、发生机制、中毒诊断与救治的科学。

绪论2022/10/174第一节概述毒理学绪论2022/10/154药物是一把双刃剑致病药理学药物毒理学安全合理用药Pharma-cology治病PharmaceuticalToxicology2022/10/175药物是一把双刃剑致病药理学药物毒理学安全合理用药Pharma临床毒理学研究目的确定毒性反应和靶器官。阐明中毒机制。提供中毒解救措施。确定安全用药范围。第一节毒理学概述

绪论2022/10/176临床毒理学研究目的第一节毒理学概述绪论202第二节毒理学简史古代与中世纪毒理学

毒理学一词源于希腊文字“toxikon”公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典籍

公元前2650年，黄帝撰写了《内经》古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒的知识。

2022/10/177第二节毒理学简史古代与中世纪毒理学2022/10/157第二节毒理学简史启蒙时代毒理学16世纪瑞士医生Paracelsus(1493—1541)

“Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonfromaremedy.”意大利内科医生Fontana(1720-1853)发展了靶器官毒性概念。西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。19世纪的Megendie、Bernard对依米丁、士的宁和箭毒、CO中毒的作用机制进行了研究。

2022/10/178第二节毒理学简史启蒙时代毒理学2022/10/158第二节毒理学简史现代毒理学1930年实验毒理学的第一本杂志<<ArchivesofToxicology>>创刊，同年在美国成立了NIH1937年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”，促使了美国FDA的成立1955年，Lehman和他的同事共同出版了《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会（1965）2022/10/179第二节毒理学简史现代毒理学2022/10/159第二节毒理学简史临床毒理学美国临床毒理科学院(AmericanAcademyofClinicalToxicology)欧洲中毒中心和临床毒理协会(EuropeanAssociationofPoisonCenterandClinicalToxicology)中国毒物控制中心(ChinaPoisonControlCenter)中毒救治:疾病预防控制中心职业中毒科急诊科2022/10/1710第二节毒理学简史临床毒理学2022/10/1510Likemedicine,toxicologyisbothascienceandanart.Thescienceoftoxicologyisdefinedastheobservationalanddata-gatheringphase,whereastheartoftoxicologyconsistsoftheutilizationofthedatatopredictoutcomesofexposureinhumanandanimalpopulation.Toxicology2022/10/1711Likemedicine,toxicologyisb毒理学研究的三个主要研究领域：描述毒理学(descriptivetoxicology)

采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险信息。为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过检验假设为机制毒理学提供基础资料。

第三节研究内容与方法2022/10/1712毒理学研究的三个主要研究领域：第三节研究内容与方法202第三节研究内容与方法机制毒理学(mechanistictoxiicology)

证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（癌症、出生缺陷等）。通过整体实验、器官组织和细胞分子实验阐明毒作用的细胞生物学、生物化学和分子遗传学等的作用机制。

2022/10/1713第三节研究内容与方法机制毒理学(mechanistic第三节研究内容与方法管理毒理学(regulatorytoxiicology)

根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。

2022/10/1714第三节研究内容与方法管理毒理学(regulatory第三节研究方法毒性试验(ToxicityTest)一般毒性试验：急性毒性、慢性毒性、系统毒性、局部毒性特殊毒性试验：致突变试验、致癌试验、生殖毒性试验、药物依赖性试验靶器官毒性试验：肝脏、肾脏、心血管、神经、内分泌、呼吸系统、消化系统2022/10/1715第三节研究方法毒性试验(ToxicityTest)20第三节研究方法毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动物实验的结果可以外推到人的基础。毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验(invivotest)和体外试验(invitrotest)。毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。

2022/10/1716第三节研究方法毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒体内试验

也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。第三节研究方法2022/10/1717体内试验第三节研究方法2022/10/1517体外试验

(1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。(2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞，primarycell)或经传代培养的细胞如细胞株(cellstrain)及细胞系(cellline)。(3)细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。第三节研究方法2022/10/1718体外试验第三节研究方法2022/10/1518人体观察

通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。

第三节研究方法2022/10/1719人体观察第三节研究方法2022/10/1519中毒诊断与治疗

中毒病史现场调查医学检查毒物检测阻吸收与促排解毒剂应用

第三节研究内容2022/10/1720中毒诊断与治疗第三节研究内容2022/10/1520流行病学调查

对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅可以研究已知环境因素(外源化学物)对人群健康的影响(从因到果)，而且还可对已知疾病的环境病因进行探索(从果到因)。但流行病学研究干扰因素多，测定的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有待于发展。

第三节研究方法2022/10/1721流行病学调查第三节研究方法2022/10/1521表1毒理学研究方法的优缺点

研究方法流行病学研究受控的临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验优点

真实的暴露条件在各化学物之间发生相互作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群(如哮喘)的研究是有力的能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等)能评价机制

影响因素少，易于控制可进行某些深入的研究(如：机制，代谢)人力物力花费较少

缺点耗资、耗时多(多为回顾性)，无健康保护难以确定暴露，有混杂暴露问题可检测的危险性增加必需达到2倍以上测定指标较粗(发病率，死亡率)

耗资多较低浓度和较短时间的暴露限于较少量的人群(一般＜50)限于暂时、微小、可逆的效应一般不适于研究最敏感的人群动物暴露与人暴露相关的不确定性受控的饲养条件与人的实际情况不一致暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据,难以观察慢性毒作用

第三节研究内容与方法2022/10/1722表1毒理学研究方法的优缺点研究方法流行病毒物（toxicant)：在一定条件下，小剂量接触便可对机体产生损害作用的化学物。毒性（toxicity）：化学物接触或进入机体后可引起有害生物学效应的能力。危害（hazard）：接触化学物后对机体造成有害作用的可能性大小。第四节基本概念与原理2022/10/1723毒物（toxicant)：在一定条件下，小剂量接触便可对中毒(poisoning)：生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根病变发生的快慢，可分为急性、亚急性和慢性中毒；根据病变发生的部位，可分为局部中毒和全身中毒。安全性（Safety）：对健康不引起危害，或低于社会可接受的危险度。安全性评价（Safetyevaluation）是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物的安全性。剂量（dose）：通常指机体接触化学物的量，即给予剂量。进入体内的量称内剂量，到达靶器官的量称靶剂量或生物有效剂量。第四节基本概念与原理2022/10/1724中毒(poisoning)：生物体受到毒物作用而引起功能性或表1-1某些化学物的半数致死量（LD50）化学物物种LD50（mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化钠小鼠4,000硫酸亚铁大鼠1,500硫酸吗啡大鼠900苯巴比托钠盐大鼠150DDT大鼠100木印防已苦毒素大鼠5硫酸士的宁大鼠2烟碱大鼠1d-筒剑毒碱大鼠0.5河豚毒素大鼠0.1二恶英豚鼠0.001肉毒杆菌毒素大鼠0.000,012022/10/1725表1-1某些化学物的半数致死量（LD50）化第四节基本概念与原理剂量—反应关系2022/10/1726第四节基本概念与原理剂量—反应关系2022/10/1526

毒性上限参数致死剂量：①绝对致死量（LD100）②半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）③最小致死量（MLD，LD01）最大耐受剂量（MTD，LD0）2022/10/1727毒性上限参数致死剂量：2022/10/1527

毒性下限参数有害作用（1）观察到有害作用剂量（LOAEL）（2）有害作用阈（threshold）（3）末观察到有害作用剂量（NOAEL）非有害作用（治疗作用）（1）最小有作用剂量（2）阈（threshold）（3）最大无作用剂量2022/10/1728毒性下限参数有害作用2022/10/15

毒性参数和安全限值的剂量轴低高

──┼───┼─┼─┼─────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL阈LOAELNOAEL阈LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSD└────┘└────┘LD0LD01

慢性急性

2022/10/1729毒性参数和安全限值的剂量