47章抗恶性肿瘤药课件

第四十七章抗恶性肿瘤药长治医学院药学系张晓京10/19/20221第四十七章抗恶性肿瘤药长治医学院药学系恶性肿瘤多采用综合治疗，包括外科手术、放射治疗、化学治疗和免疫治疗以及中药治疗恶性肿瘤的化学治疗主要存在两方面问题：抗恶性肿瘤药物的毒性反应肿瘤细胞产生耐药性，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物不敏感是化学治疗失败的重要原因传统的细胞毒类-----多环节作用10/19/20222恶性肿瘤多采用综合治疗，包括外科手术、放射治疗、化学治疗和免第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础10/19/20223第一节10/18/20223抗肿瘤药物分类及机制一、根据化学结构和来源分烷化剂氮芥抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物抗肿瘤抗生素博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D铂类配合物顺铂、卡铂抗肿瘤植物药长春碱类、紫杉醇类激素雌/雄激素、肾上腺皮质激素其他类门冬酰胺酶、维A酸10/19/20224抗肿瘤药物分类及机制一、根据化学结构和来源分10/18/20二、根据生化机制分10/19/20225二、根据生化机制分10/18/20225抗肿瘤作用的生化机制及分类（一）干扰核酸（DNA、RNA）生物合成的药物

二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸药）甲氨蝶呤阻止嘧啶类核苷酸生成药（抗嘧啶药）5-氟尿嘧啶等阻止嘌呤类核苷酸生成药（抗嘌呤药）6-巯嘌呤等抑制核苷酸还原酶的药羟基脲抑制DNA多聚酶的药阿糖胞苷10/19/20226抗肿瘤作用的生化机制及分类10/18/20226（二）破坏DNA结构和功能的药物烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派）、丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱（三）嵌入DNA干扰转录RNA的药物

多种抗癌抗生素

放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等10/19/20227（二）破坏DNA结构和功能的药物10/18/20227（四）影响蛋白质合成的药物

影响纺锤丝的形成和功能长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇干扰核蛋白体功能的药物三尖杉酯碱影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶

（五）影响激素平衡抑制肿瘤的药物

肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬10/19/20228（四）影响蛋白质合成的药物10/18/20228三、根据药物对细胞周期的作用分细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents，CCSA）10/19/20229三、根据药物对细胞周期的作用分细胞周期非特异性药物10/18抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞群分类增殖细胞群

不断按指数分裂增殖

生长比率（growthfraction，GF）

增殖cell群/全部肿瘤cell静止细胞（G0）群

肿瘤复发的根源无增殖能力细胞群

10/19/202210抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞群分类10/18/2022周期非特异性药物杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期细胞烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物特点：剂量依赖性作用靶点：DNA分子本身周期特异性药物仅杀灭某一时相的增殖细胞药物抗代谢药对S期作用显著植物药主要作用于M期特点：给药时机依赖性作用靶点：DNA合成所需的各种酶10/19/202211周期非特异性药物杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期10/19/20221210/18/202212抗恶性肿瘤药主要不良反应近期毒性

共有反应

骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶消化道反应：恶心、呕吐脱发特有反应心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇10/19/202213抗恶性肿瘤药主要不良反应近期毒性10/18/202213远期毒性

第二原发性恶性肿瘤

不育和致畸

10/19/202214远期毒性10/18/202214抗恶性肿瘤药的耐药性多药耐药性（multidrugresistance，MDR）癌细胞膜转运能力↓，药物进入↓药物活化障碍药物靶酶含量↑药物靶酶/受体部位改变代谢途径改变多重耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。10/19/202215抗恶性肿瘤药的耐药性多药耐药性（multidrugresi常用的抗肿瘤药物

一、干扰核酸生物合成的药物甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药作用特点与二氢叶酸还原酶结合，使5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌

不良反应骨髓抑制、口腔及肠道粘膜损害大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸10/19/202216常用的抗肿瘤药物10/18/202216

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）抗嘧啶药作用特点：抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA中干扰蛋白质合成多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好不良反应胃肠道反应骨髓抑制、脱发、共济失调等10/19/2022175-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）抗6-巯嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）作用特点在体内转化为硫代肌苷酸，阻止IMP转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量儿童急性淋巴性白血病（起效慢，作维持药用）大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效不良反应胃肠道反应骨髓抑制少数病人可出现黄疸和肝功能障碍10/19/2022186-巯嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）10羟基脲（hydroxycarbamide，hydroxyurea，HU）作用特点抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成可使瘤细胞集中于G1期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性慢性粒细胞白血病和黑色素瘤不良反应骨髓抑制胃肠道反应10/19/202219羟基脲（hydroxycarbamide，hydroxyur阿糖胞苷（cytarabine，AraC）作用特点在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制急性粒细胞或单核细胞白血病不良反应骨髓抑制胃肠道反应10/19/202220阿糖胞苷（cytarabine，AraC）10/18/20210/19/20222110/18/202221二、破坏DNA结构和功能的药物（一）烷化剂（alkylatingagents）具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害10/19/202222二、破坏DNA结构和功能的药物10/18/202222环磷酰胺（cyclophosphamide，endoxan，cytoxan，CTX）作用特点在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤不良反应骨髓抑制胃肠道反应10/19/202223环磷酰胺（cyclophosphamide，endoxan，噻替派（TSPA）与细胞内DNA的碱基结合选择性较高，抗瘤谱较广乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌白消安（busulfan）又名马利兰，磺酸酯类在体内解离后起烷化作用慢性粒细胞白血病

10/19/202224噻替派（TSPA）10/18/202224（二）破坏DNA的铂类配合物顺铂与卡铂与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状10/19/202225（二）破坏DNA的铂类配合物顺铂与卡铂10/18/20222（三）抗生素类博来霉素（争光霉素，bleomycin，BLM）作用特点在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂作用于G2及M期鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等）淋巴瘤（联合治疗）不良反应肺纤维化，与剂量有关过敏性休克样反应10/19/202226（三）抗生素类10/18/202226

丝裂霉素C（mitomycinC，MMC）作用特点含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用抗瘤谱广：慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤不良反应骨髓抑制胃肠道反应10/19/202227丝裂霉素C（mitomycinC，MMC）10/1（四）DNA拓扑异构酶抑制剂喜树碱类干扰DNA拓扑异构酶I作用与S期，延缓G2向M期的转变10/19/202228（四）DNA拓扑异构酶抑制剂10/18/202228放线菌素D（dactinomycin，DACT更生霉素）嵌入DNA链中相邻的G-C碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔红霉素（daunorubicin，DNR）阿霉素（doxorubicin，adriamycin，ADM）普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，mithramycin）

三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物10/19/202229放线菌素D（dactinomycin，DACT更生霉素）三、四、干扰蛋白质合成与功能的药物微管蛋白活性抑制药与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止(M期)长春碱(vinblatine)和长春新碱(vincristine)：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。

10/19/202230四、干扰蛋白质合成与功能的药物微管蛋白活性抑制药10/18干扰核蛋白体功能的药物三尖杉酯碱（harringtonine）和高三尖杉酯碱（homoharringtonine）：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）；心肌损害。影响氨基酸供应的药物

门冬酰胺酶（asparaginase）：急淋；过敏反应、

精神症状。10/19/202231干扰核蛋白体功能的药物10/18/202231五、调节体内激素平衡的药物----补充或拮抗，调节平衡

糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌雄激素：晚期乳腺癌选择性雌激素受体调节药他莫昔芬（tamoxifen）：乳腺癌

10/19/202232五、调节体内激素平衡的药物----补充或拮抗，调节平衡10/联合应用抗肿瘤药物的原则从细胞增殖动力学考虑招募作用：CCSA和CCNSA序贯疗法同步化作用从药物作用机制考虑联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高从药物毒性考虑减少毒性的重叠降低药物的毒性（甲酰四氢叶酸钙+甲氨蝶呤）从药物的抗瘤谱考虑10/19/202233联合应用抗肿瘤药物的原则10/18/202233Thanks！10/19/202234Thanks！10/18/202234第四十七章抗恶性肿瘤药长治医学院药学系张晓京10/19/202235第四十七章抗恶性肿瘤药长治医学院药学系恶性肿瘤多采用综合治疗，包括外科手术、放射治疗、化学治疗和免疫治疗以及中药治疗恶性肿瘤的化学治疗主要存在两方面问题：抗恶性肿瘤药物的毒性反应肿瘤细胞产生耐药性，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物不敏感是化学治疗失败的重要原因传统的细胞毒类-----多环节作用10/19/202236恶性肿瘤多采用综合治疗，包括外科手术、放射治疗、化学治疗和免第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础10/19/202237第一节10/18/20223抗肿瘤药物分类及机制一、根据化学结构和来源分烷化剂氮芥抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物抗肿瘤抗生素博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D铂类配合物顺铂、卡铂抗肿瘤植物药长春碱类、紫杉醇类激素雌/雄激素、肾上腺皮质激素其他类门冬酰胺酶、维A酸10/19/202238抗肿瘤药物分类及机制一、根据化学结构和来源分10/18/20二、根据生化机制分10/19/202239二、根据生化机制分10/18/20225抗肿瘤作用的生化机制及分类（一）干扰核酸（DNA、RNA）生物合成的药物

二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸药）甲氨蝶呤阻止嘧啶类核苷酸生成药（抗嘧啶药）5-氟尿嘧啶等阻止嘌呤类核苷酸生成药（抗嘌呤药）6-巯嘌呤等抑制核苷酸还原酶的药羟基脲抑制DNA多聚酶的药阿糖胞苷10/19/202240抗肿瘤作用的生化机制及分类10/18/20226（二）破坏DNA结构和功能的药物烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派）、丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱（三）嵌入DNA干扰转录RNA的药物

多种抗癌抗生素

放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等10/19/202241（二）破坏DNA结构和功能的药物10/18/20227（四）影响蛋白质合成的药物

影响纺锤丝的形成和功能长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇干扰核蛋白体功能的药物三尖杉酯碱影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶

（五）影响激素平衡抑制肿瘤的药物

肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬10/19/202242（四）影响蛋白质合成的药物10/18/20228三、根据药物对细胞周期的作用分细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents，CCSA）10/19/202243三、根据药物对细胞周期的作用分细胞周期非特异性药物10/18抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞群分类增殖细胞群

不断按指数分裂增殖

生长比率（growthfraction，GF）

增殖cell群/全部肿瘤cell静止细胞（G0）群

肿瘤复发的根源无增殖能力细胞群

10/19/202244抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞群分类10/18/2022周期非特异性药物杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期细胞烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物特点：剂量依赖性作用靶点：DNA分子本身周期特异性药物仅杀灭某一时相的增殖细胞药物抗代谢药对S期作用显著植物药主要作用于M期特点：给药时机依赖性作用靶点：DNA合成所需的各种酶10/19/202245周期非特异性药物杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期10/19/20224610/18/202212抗恶性肿瘤药主要不良反应近期毒性

共有反应

骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶消化道反应：恶心、呕吐脱发特有反应心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇10/19/202247抗恶性肿瘤药主要不良反应近期毒性10/18/202213远期毒性

第二原发性恶性肿瘤

不育和致畸

10/19/202248远期毒性10/18/202214抗恶性肿瘤药的耐药性多药耐药性（multidrugresistance，MDR）癌细胞膜转运能力↓，药物进入↓药物活化障碍药物靶酶含量↑药物靶酶/受体部位改变代谢途径改变多重耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。10/19/202249抗恶性肿瘤药的耐药性多药耐药性（multidrugresi常用的抗肿瘤药物

一、干扰核酸生物合成的药物甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药作用特点与二氢叶酸还原酶结合，使5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌

不良反应骨髓抑制、口腔及肠道粘膜损害大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸10/19/202250常用的抗肿瘤药物10/18/202216

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）抗嘧啶药作用特点：抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA中干扰蛋白质合成多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好不良反应胃肠道反应骨髓抑制、脱发、共济失调等10/19/2022515-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）抗6-巯嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）作用特点在体内转化为硫代肌苷酸，阻止IMP转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量儿童急性淋巴性白血病（起效慢，作维持药用）大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效不良反应胃肠道反应骨髓抑制少数病人可出现黄疸和肝功能障碍10/19/2022526-巯嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）10羟基脲（hydroxycarbamide，hydroxyurea，HU）作用特点抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成可使瘤细胞集中于G1期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性慢性粒细胞白血病和黑色素瘤不良反应骨髓抑制胃肠道反应10/19/202253羟基脲（hydroxycarbamide，hydroxyur阿糖胞苷（cytarabine，AraC）作用特点在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制急性粒细胞或单核细胞白血病不良反应骨髓抑制胃肠道反应10/19/202254阿糖胞苷（cytarabine，AraC）10/18/20210/19/20225510/18/202221二、破坏DNA结构和功能的药物（一）烷化剂（alkylatingagents）具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害10/19/202256二、破坏DNA结构和功能的药物10/18/202222环磷酰胺（cyclophosphamide，endoxan，cytoxan，CTX）作用特点在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤不良反应骨髓抑制胃肠道反应10/19/202257环磷酰胺（cyclophosphamide，endoxan，噻替派（TSPA）与细胞内DNA的碱基结合选择性较高，抗瘤谱较广乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌白消安（busulfan）又名马利兰，磺酸酯类在体内解离后起烷化作用慢性粒细胞白血病

10/19/202258噻替派（TSPA）10/18/202224（二）破坏DNA的铂类配合物顺铂与卡铂与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状10/19/202259（二）破坏DNA的铂类配合物顺铂与卡铂10/18/20222（三）抗生素类博来霉素（争光霉素，bleomycin，BLM）作用特点在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂作用于G2及M期鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等）淋巴瘤（联合治疗）不良反应肺纤维化，与剂量有关过敏性休克样反应10/19/202260（三）抗生素类10/18/202226

丝裂霉素C（mitomycinC，MMC）作用特点含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用抗瘤谱广：慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤不良反应骨髓抑制胃肠道反应10/19/202261丝裂霉素C（mitomycinC，MMC）10/1（四）DNA拓扑异构酶抑制剂喜树碱类干扰DNA拓扑异构酶I作用与S期，延缓G2向M期的转变10/19/202262（四）DNA拓扑异构酶抑制剂10/18/202228放线菌素D（dactinom