注射剂车间工艺验证预案

101/144类不：工艺验证方案编号：YZ-PVP-014-00部门：注射剂车间方案页码：共22页工艺验证方案品名：维生素B1注射液规格：2ml:0.1g批量：300L版次：新订替代：方案起草人：日期：年月日验证小组长：日期：年月日方案批准人：日期：年月日验证领导小组部门（岗位）签名日期年月日年月日年月日年月日年月日验证小组成员年月日年月日年月日年月日年月日年月日年月日目录TOC\o"1-2"\h\z\u1.概述 11.1背景介绍 11.2验证条件 11.3验证程序 11.4工艺流程图 11.5工艺过程概述 12.目的 13.范围 14.职责 14.1验证领导小组 14.2注射剂车间 14.3质量保证部 14.4质量操纵部 15.依据 16.验证前确认 16.1公用系统、关键设备的确认 16.2仪器、仪表、衡器校验完成确认 16.3相关检验条件完成确认 16.4公用介质的确认 16.5文件资料确认 16.6人员 17.验证内容 17.1验证方法 17.2生产批量 17.3批量物料清单 18.操作步骤 18.1领料、备料 18.2配液岗位 18.3洗烘瓶岗位 18.4灌封岗位 18.5灭菌检漏岗位 18.6灯检岗位 18.7包装岗位 18.8各工序产量统计分析 18.9三批产品检验结果汇总及评价 19.再验证周期 110.偏差及异常情况 111.验证结果的分析与评价 111.1分析 111.2评价 112.附件 1概述背景介绍产品讲明：本产品依据《中国药典》2010年版维生素B1注射液药品标准制定的，以维生素B1为原料生产的维生素B1注射液。维生素B1注射液系公司常年打算生产产品。因为新建小容量注射剂车间，此产品需在新的生产条件下连续生产三批，以验证此产品工艺的稳定性和重现性。验证条件生产该产品涉及到的厂房、空调净化系统、制药用水系统、氮气、压缩空气、关键生产设备确认均完成；仪器仪表衡器计量检定、检验方法确认完成、物料供应商差不多评估并批准、人员健康符合要求且培训考核合格；且该生产线已顺利通过培养基模拟灌装试验。验证程序(1)验证结果确定：验证连续三批。假如一批出现严峻偏差，应调查评估后决定是否增加一个批次验证；假如两批出现严峻偏差，判定本次验证失败。(2)依照验证过程及三批产品的验证结果，确认和调整工艺条件及参数。(3)修改完善《维生素B1注射液(2ml:0.1g)工艺规程》（300L）及维生素B1注射液相关生产操作规程。(4)填写维生素B1注射液产品工艺验证报告及证书。工艺流程图维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺流程及环境区域图

工艺过程概述（1）每批300L，按处方量称取维生素B1原料15kg,针用活性炭60g。（2）往配液罐（Ⅷ-SC-11-A）中加200L注射用水，操纵温度在35℃以下,通入氮气。（3）往浓配罐（Ⅷ-SC-11-A）内投入小量注射用水溶解后的维生素B1搅匀取样检测pH值，调节pH值至3.1～3.3，加入活性炭搅拌吸附15分钟。（5）开启搅拌和循环冷却水搅拌冷却，开启浓配罐下部出料阀及浓配泵，浓配液经钛棒过滤器过滤回流至澄清；关闭搅拌及回流阀，将药液输入稀配罐中，浓配液过滤完后，再往浓配罐中打入100L注射用水冲洗浓配罐，经钛棒过滤器过滤输入稀配罐。（6）往稀配罐中通入氮气，浓配液及冲洗液过滤完后，观看稀配罐液位计显示，将浓配罐内冷却注射用水通过滤后输送至稀配，最终定容至300L，快到配制量时，应缓慢补加，防止加入量过多。最后经复核无误后，开启搅拌，打开小循环物料阀、回流阀，开启物料泵回流，15分钟后关闭回流。（7）稀配液经回流取样口取样测定维生素B1含量和药液pH值合格，经一级除菌过滤，引入灌封，在灌封间经二级过滤器过滤后进行灌封。灌封过程通入经除菌过滤后的氮气爱护。（8）无菌灌装、充氮、封口、灭菌、检漏、灯检、印字、包装，检验合格后入库。目的再通过确认的生产环境和工艺设备上，连续生产三批固定批量的维生素B1注射液（2ml：0.1g），每批300L。验证其生产工艺流程、操作步骤的合理性；关键工艺参数的可行性、重现性；设施、设备、仪器、仪表准确性、稳定性；生产过程操纵方法可靠性；物料适用性和产品收率的稳定性；《维生素B1注射液（2ml：0.1g）工艺规程》(300L)及其生产操作规程及批生产记录的适用性；产品质量达到规定的质量标准并符合预定用途。范围本验证方案适用于本公司注射剂车间维生素B1注射液（2ml:0.1g）,批量为300L的生产工艺验证。职责验证领导小组（1）负责验证方案的审批、确定验证小组成员。（2）负责验证的协调工作，以保证验证方案规定项目的顺利实施。（3）负责验证数据、结果的审核及验证报告的审批。（4）负责再验证周期的确定。注射剂车间负责验证方案、报告的起草与实施，并做好相应的记录。负责组织培训岗位操作人员；负责在验证过程中对验证相关SOP进行确认；负责提供验证所需相关文件或资料；负责各项验证、操作记录及数据的填写；分析、评价验证结果，整理验证报告。质量保证部负责组织进行验证；协助车间起草验证方案和验证报告；负责现场监督验证的实施，并收集各项验证、试验记录，报验证领导小组。质量操纵部负责验证中的检验；负责对样品进行培养、观看；负责及时出具准确的检验数据。依据《药品生产质量治理规范》、《无菌药品附录》（2010版）《药品GMP指南-无菌药品》（2010版）《药品生产验证指南》（2032版）《中国药典》（2010年版二部）《维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程》(300L)注射剂各工序的《岗位操作规程》验证前确认公用系统、关键设备的确认附件1：关键设备、公用系统确认一览表仪器、仪表、衡器校验完成确认附件2：仪器、仪表、衡器校正一览表相关检验条件完成确认附件3：检验条件确认一览表公用介质的确认附件4：公用介质确认表文件资料确认附件5：质量标准确认表附件6：生产相关操作规程确认表附件7：检验相关操作规程确认表附件8：物料检验结果确认人员培训（1）评价方法生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。（2）标准上岗操作人员差不多同意了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。健康检查查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，躯体健康。无伤风、感冒、咳嗽、体表无创伤、无皮肤病。人员行为评估（1）评价方法由QA人员在验证期间观看个人行为及着装、无菌操作的规范性。（2）标准所有参加生产的操作人员的个人行为及着装、无菌操作均符合要求。附件9：人员培训及资质确认表无菌区域职员更衣确认检查（1）评价方法查阅人员无菌更衣验证，确认每位进入B级区域的职员、QA、治理人员、维修人员都能严格按SOP穿无菌服，已通过，并在有效期内。（2）标准每位参加培养基无菌灌封验证的职员都已通过无菌更衣确认，证明其穿衣过程带来的污染在可同意范围内。附件10：B级人员更衣确认记录环境监测操作间压差（1）验证方法生产操作前及生产操作过程中，定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级不的空气压差。（2）标准不同洁净级不之间的静压差应≥10Pa，洁净区与非洁净区之间的静压差应≥10Pa，相同洁净度级不不同功能区域（操作间）之间静压差应≥5Pa，静态或动态情况下，压差均应能始终维持设计规定的数值。（3）测定频次关键区域：连续监测并报警；其他区域：1次/2小时。附件11：洁净室压差监测记录操作间温湿度（1）验证方法：生产操作前及生产操作过程中，对关键操作间（灌封间、浓配间、稀配间、洗瓶间）进行温湿度监测。（2）合格标准：功能间洁净级不标准值温度（℃）湿度（%）灌封间B级20～2445%～60%浓配间C级18～2645%～65%稀配间C级18～2645%～65%洗瓶间C级18～3045%～75%（3）测定频次：每2小时检查一次附件12：温湿度监测记录操作间悬浮粒子监测（1）评价方法按《洁净室悬浮粒子检测标准操作规程》（SOP-ZL-089）检测关键操作间的悬浮粒子数。（2）标准洁净级不A级B级C级关键操作间灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩灌封间、B级物品传递间洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间动态≥0.5μm≤3520/m3≤352000/m3≤3520000/m3≥5μm≤20/m3≤2900/m3≤29000/m3静态≥0.5μm≤3520/m3≤3520/m3≤352000/m3≥5μm≤20/m3≤29/m3≤2900/m3（3）结果评价对各级不悬浮粒子的监测数据进行统计分析，找出动态生产时由于产品本身产生粒子，导致灌封点≥5μm粒子不能符合标准的超标范围和频率。并找出操作动作与悬浮粒子超标的相关性。附件13：洁净区悬浮粒子检测记录沉降菌动态监测方法：生产操作过程中，按《洁净室沉降菌检测标准操作规程》（SOP-ZL-090）规定的取样方案及检验方法，对关键功能间（灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩、灌封间、B级物品传递间、洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间）动态检测空气中的沉降菌数。合格标准：沉降菌监测的动态标准：洁净度级不动态沉降菌落数A级＜1cfu/整个过程B级≤5cfu/整个过程C级≤50cfu/4小时附件14:沉降菌动态监测记录操作间浮游菌检测方法：生产操作结束，按《洁净室浮游菌检测标准操作规程》（SOP-ZL-092）规定的取样方案及检验方法，对关键功能间（灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩、灌封间、B级物品传递间、洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间）动态检测空气中的浮游菌数。合格标准：洁净度级不浮游菌落数（cfu/m3）A级平均＜1B级平均≤10C级平均≤100附件15：洁净区浮游菌检测记录人员设备表面微生物检测验证方法：按《洁净室表面微生物检测标准操作规程》（SOP-ZL-091）取样，检查要紧操作间、设备、操作人员表面的微生物数。合格标准：洁净级不A级B级C级接触碟cfu/碟＜1≤5≤255指套cfu/手套＜1≤5附件16：表面微生物检测记录验证内容验证方法按照《维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程》（STP-SC-032）、注射液各生产岗位操作规程、批记录的要求生产三批，对生产过程阻碍产品质量较为重要的工序：注射用水制备、配制、除菌过滤、安瓿洗烘、灌封、灭菌、灯检、印字包装各工序的重点工艺条件和参数进行监控、测定、分析、评估、确认，保证生产工艺过程的可行性及重现性。生产批量300L批量物料清单附件17：批量物料清单操作步骤领料、备料操作依据《物料进出洁净区标准操作规程》（SOP-SC-019）《原辅料、中间产品领用、称量备料标准操作规程》（SOP-SC-010）确认项目配液称量器具的确认物料贮存条件的确认物料转移进洁净区原辅料暂存间时，确认原辅料暂存间温湿度及物料贮存容器。附件18：物料贮存条件的确认配液用容器具的确认确认配液用称量器具已清洁、灭菌，并在有效期内。附件19：称量器具检查记录配液岗位操作依据《维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程》（STP-SC-032）、《配液岗位标准操作规程》（SOP-SC-032）操作指令的正确性确认检查现场操作文件是否为现行文件，批生产指令是否经签字批准。附件20：操作指令确认表确认项目（1）药液均匀性（搅拌时刻）（2）浓配、稀配工序的完成时限（3）药液贮存时刻内的稳定性（4）过滤器完整性实验搅拌时刻验证验证方法：药液从浓配罐经输液泵送入稀配罐后，经浓配罐、输液泵加注射用水至全量，开启搅拌，同时开启稀配罐的回流管路，计时，分不在搅拌10分钟、15分钟后在取样口取100ml进行检测。检测项目：性状、pH、含量可同意标准：检验项目维生素B1注射液中间产品性状无色的澄明液体pH2.8～3.7含量98.0%～102.0%附件21：药液搅拌均匀性检测记录药液过滤系统型号10英寸，滤芯孔径φ0.2μm的聚醚砜折叠膜滤芯为一级过滤（稀配间）；型号10英寸，滤芯孔径φ0.2μm聚醚砜折叠膜为二级除菌过滤（灌封间）。配制时刻确认附件22：配制工序完成时限确认药液从稀配结束到灌封结束的时刻验证验证方法：在灌封期间，从稀配结束后每样约600ml，微生物限度和含量、pH值、性状。接近灌封结束时，取约1200ml，用灭菌合格的容器密闭保存在稀配间，每样约600ml，微生物限度和含量、pH值、性状。合格标准：检验项目维生素B1注射液中间产品性状无色的澄明液体检查pH2.8～3.7微生物每100mL不得过10个含量测定（标示量）96.0%～103.0%相邻两次含量测定的数据相对偏差＜2.0%附件23：药液贮存时刻分段检测记录滤器完整性试验生产前后应分不对一级、二级药液除菌过滤器进行完整性试验。可同意标准：一、二级药液过滤器φ0.2µm的滤芯的起泡点值≥0.3MPa。附件24:滤器完整性检查记录配液岗位物料平衡：98.0%～102.0%QUOTE附件25：配液工序物料平衡汇总表记录：见配液岗位生产记录。洗烘瓶岗位操作依据《维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程》（STP-SC-032）、《洗烘瓶岗位标准操作规程》（SOP-SC-002）工艺参数要求工艺环节工艺参数参数要求循环水（注射用水）压力0.2～0.3MPa循环水（注射用水）温度40～60℃精洗用水（注射用水）压力0.2～0.3MPa压缩空气压力0.3～0.6MPa超声波功率400～500Hz预热段温度35～80℃预热段高效过滤器上下压差120～300Pa预热区与房间压差5～10Pa高温灭菌段温度300±15℃加热区与房间压差6～12Pa加热段高温高效过滤器1上下压差150～300Pa加热段高温高效过滤器2上下压差150～300Pa加热段高温高效过滤器3上下压差150～300Pa冷却段温度25-45℃冷却区与房间压差7～10Pa冷却段高效过滤器1上下压差120～300Pa冷却段高效过滤器2上下压差120～300Pa网带速度速度20～25Hz安瓿灭菌有效期时限时刻2小时清洗后的安瓿清洁度确认检查频次：每2小时检测一次检查方法：在安瓿进烘箱口前端，取100个安瓿，用过滤的注射用水，每瓶灌装2ml，放置于澄明度检测仪下检查可见异物。取样时详细记录设备当时的运行参数。合格标准：毛、点≤2个/100瓶，纤维、白点、色点、其它异物不得有。附件26：清洗后安瓿清洁度确认记录灭菌后安瓿瓶清洁度确认检查频次：每2小时检测一次检查方法：在灌封出瓶端，取100个安瓿，用过滤的注射用水，每瓶灌装2ml，放置于澄明度检测仪下检查可见异物。取样时详细记录设备当时的运行参数。合格标准：毛、点≤2个/100瓶，纤维、白点、色点、其它异物不得有。灭菌后安瓿瓶干燥度确认（1）检测频次：每2小时一次，与灭菌后安瓿瓶清洁度检查同步。（2）检查方法：在对灭菌后安瓿瓶清洁度检查前，先检查灭菌后安瓿的干燥度，观看安瓿内壁是否有水迹。（3）合格标准：肉眼观看，安瓿应干燥，无残留水。附件27：灭菌后安瓿清洁度及干燥度确认记录灭菌后安瓿瓶细菌内毒素污染水平的确认检测频次：每2小时取样检测一次检查方法：取灭菌后安瓿瓶5瓶，按照《灭菌后安瓿无菌、细菌内毒素检查标准操作规程》（SOP-ZL-107）检查。合格标准：＜0.25Eu/ml灭菌后安瓿的无菌确认检测频次：每2小时取样检测一次。检查方法：取灭菌后安瓿瓶10瓶，按照《灭菌后安瓿无菌、细菌内毒素检查标准操作规程》（SOP-ZL-107）检测。合格标准：应无菌附件28：安瓿细菌内毒素、无菌检查记录灭菌后安瓿最长同意存放时限确认验证方法：每批生产时，取灌封端安瓿瓶150支，放置于A级层流罩安瓿出瓶口位置，放置3小时后取样检测安瓿清洁度、细菌内毒素和无菌。（2）合格标准：清洁度：毛、点≤2个/100瓶，纤维、白点、色点、其它异物不得有。细菌内毒素：＜0.25Eu/ml无菌：应无菌附件29：灭菌后安瓿最长同意存放时限检测结果汇总记录：理瓶岗位记录、洗烘瓶岗位记录。见生产记录。灌封岗位操作依据《维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程》（STP-SC-032）、《灌封岗位标准操作规程》（SOP-SC-004）工艺参数确认中间产品（药液）合格放行（理化指标）灌装速度：每台灌封机每分钟300～500支；数字显示氮气压力0.15～0.20MPa；流量：1.5～3.0L/min燃气压力：预热：200～300KPa；拉丝：250～300KPa读数确认针头、活塞、镊子等附件和工具清洗灭菌,灭菌条件121℃，30分钟。附件30：灌封工器具确认记录排液量的确定及灌封排液量回收至稀配罐微生物确认在管道冲洗结束，排液开始时，排放到3000ml后取50ml药液检测维生素B1注射液中间产品含量，之后每排放1000ml取50ml药液检测维生素B1注射液中间产品含量，共排放到5000ml,将排放的药液回收至无菌的密闭不锈钢容器中，通过传递窗传至稀配间，取样500ml检测微生物。可同意标准：检验项目维生素B1注射液中间产品微生物10cfu/100ml含量测定（标示量）98.0%～102.0%相邻两次含量测定的数据相对偏差＜2.0%附件31：灌封排液量的确定附件32：灌封冲洗药液的微生物检测记录质量操纵可见异物检查：不得检出金属屑、玻屑、纤维、块状物等。每次取样20支送QC检查，每2小时检查一次。附件33：可见异物检查记录装量：标示装量2ml；装量设定：2.10ml；内控合格范围：2.10～2.15ml；（1）检查频次：每1小时检查一次装量。（2）检查方法：观看每个灌装针头下的装量，目测应差不多均衡，随机取样，开启时应注意幸免损失，将药液分不用相应体积的干燥注射器抽尽，然后注入已标化的2ml量筒内，在室温下检视；可见异物检查合格打“√”表示，不合格用“×”表示。附件34:灌封装量检查记录封口质量检查：为半球形，光滑，无尖钩，无凹陷；每小时抽查一次。附件35:封口质量检查表残氧量检查检测频次：每2小时检查一次检查方法：按《OX-12B型便携式溶解氧测定仪标准操作规程》（SOP-SB-546）进行检查。合格标准：残氧量＜5.0%。附件36：残氧量检测记录药液不溶性微粒检查检测频次：每2小时检查一次，采纳可见异物检查项样品检查。检查方法：按《不溶性微粒检查标准操作规程》（SOP-ZL-059）进行检查。合格标准：每个供试品容器（份）中含10μm及10μm以上的微粒不得超过5000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得超过500粒。附件37：灌封过程药液不溶性微粒检查记录灌封过程药液含量均匀度及降解测试验证方法：灌封过程中，在接瓶间分不于灌封开始0、3、6、9小时取灌封后中间产品30支，检测药液含量、性状、pH值。合格标准：检验项目维生素B1射液中间产品性状无色的澄明液体pH2.8～3.7含量测定（标示量）98.0%～102.0%相邻两次含量测定的数据相对偏差＜2.0%附件38：灌封过程药液含量均匀度及降解测试记录灌封开始到结束时限确认附件39:灌封工序完成时限确认表灌封岗位物料平衡：（1）灌封药液物料平衡（95.0%～100.0%）QUOTE（2）灌封中间产品收率（90.0%～100.0%）QUOTE附件40：灌封工序物料平衡汇总表记录：灌封岗位生产记录。（见生产记录）灭菌检漏岗位依据《维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程》（STP-SC-032）《灭菌检漏岗位标准操作规程》（SOP-SC-005）《SG-1.5型水浴式灭菌柜标准操作规程》（SOP-SB-057）工艺参数确认本产品为最终灭菌产品，灭菌条件：100℃30分钟最大装载量：每柜次2小车，每小车10层，每层6盘（横3竖2），共120盘；每盘740支，共88800支。灭菌装载图：灌封结束至灭菌开始的最长存放时限确认验证方法：取灌封开始后500支封口合格品，放置于灭菌盘中，存放在接瓶间内；分不于0、2、4、6小时取样检测产品的性状、细菌内毒素、pH、含量、无菌项目。最后一个样品增加有关物质检查。合格标准：检验项目维生素B1注射液中间产品性状无色的澄明液体细菌内毒素≤0.25Eu/mgpH2.8～3.7含量测定（标示量）98.0%～102.0%有关物质应符合规定无菌应符合规定附件41：灌封结束至灭菌开始的最长存放时限确认记录灭菌前后产品质量检查验证方法：每柜灭菌结束，取灭菌后产品（包含专门样品盘内全部产品）共200支进行性状、pH、含量及无菌检查。合格标准：每柜灭菌后的项目检测值与灭菌前检测值的相对偏差＜2.0%检验项目维生素B1注射液中间产品性状无色的澄明液体检查pH2.8～3.7有关物质应符合规定无菌应无菌含量测定（标示量）98.0%～102.0%附件42：灭菌后中间产品质量检查记录灭菌岗位物料平衡：100.0%附件43：灭菌工序物料平衡汇总表灯检岗位依据《维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程》（STP-SC-032）、《灯检岗位标准操作规程》（SOP-SC-006）、《ZZ-16W型伞棚灯检仪标准操作规程》(SOP-SB-060)灯检员视力裸眼视力不低于4.9或校正后视力不低于5.0。灯检仪照度1000～1500lx每夹不得超过17支，翻转震摇→翻转→目视5秒→再翻转震摇→翻转目视5秒。灯检工序中，不合格品被识不确认、剔除、计数并进行分类；也可依照灌装的时刻前后顺序对不合格品（颗粒，装量，外观缺陷等）进行排列。取样频次及标准每人每间隔60分钟，取样20支。分不检查每批每人检出不合格品。测定灯检可见异物应符合规定。记录（三批）附件44：灯检检查记录灯检工序物料平衡：98.0%～102.0%附件45：灯检工序物料平衡汇总表包装岗位依据《维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程》（STP-SC-032）《包装岗位标准操作规程》(SOP-SC-008)确认包装前现场确认：前批清场合格，现场无上批包装的遗留物。待包装产品确认：批号、数量、标示一致；外观清洁度、干燥度符合印字要求。安瓿印字内容确认：品名、规格、批号、有效期至准确完整。内包材（小盒）确认：品名、批号、生产日期、有效期至文字内容无误，完整准确。包装形式确认：2ml安瓿印字后装于塑料内托，10支一托，一托装一小盒，10盒一捆，每箱装30捆，每层15捆（横5竖3），装2层。包装检查确定印字：每30分钟取样10支进行检查，印字应端正，品名、规格、批号、有效期至清晰、准确、完整。外观：每小时取样1箱进行外观检查,应符合包装规格。要求数量正确，不缺产品合格证，无漏盒，无缺支，无裂隙。批号、有效期、生产日期清晰、正确。总的不合格品率小于1%。附件46：包装检查记录成品称量范围确认随机取包装后的3捆成品（10盒/捆），分不称量每一盒的重量及10盒捆扎后的总重量；分不在每捆中随机抽出1支，称量该捆剩余重量。依次类推，每捆共抽取10支产品，并称量该捆剩余重量将每捆中的每盒抽出一支，称量每个小盒内剩余9支的重量及10盒均被抽去一支后捆扎的总重。依次类推，每盒内共抽3支，称量捆扎后的重量。附件47：成品称量范围确认包装工序产品物料平衡：96.0%～100.0%印刷性包材物料平衡：100.0%成品收率：85.0%～100.0%附件48：包装工序物料平衡汇总表记录：印字包装岗位记录。各工序产量统计分析附件49：各工序产量统计分析汇总表三批产品检验结果汇总及评价附件50：产品检验结果汇总及评价表再验证周期偏差及异常情况验证结果的分析与评价分析列出经验证认为应当修订或完善的文件内容并完成。评价本次三批产品工艺验证试生产,需达到规定的质量标准,确认关键工艺条件和工艺参数,修订和完善有关工艺技术文件,操作规程等，判定本次验证成功，报验证委员会审核，以确定该产品按照批准的工艺规程及各岗位操作规程投入批量生产。附件批生产记录、物料检验报告单、中间产品报告单、成品报告单、维生素B1注射液工艺验证方案的其他附件等。附件1：关键设备、公用系统确认一览表附件2：仪器、仪表、衡器校正一览表附件3：检验条件确认一览表附件4：公用介质确认表附件5：质量标准确认表附件6：生产相关操作规程确认表附件7：检验相关操作规程确认表附件8：物料检验结果确认附件9：人员培训及资质确认表附件10：B级人员更衣确认记录附件11：洁净室压差监测记录附件12：温湿度监测记录附件13：洁净区悬浮粒子检测记录附件14:沉降菌动态监测记录附件15：洁净区浮游菌检测记录附件16：表面微生物检测记录附件17：批量物料清单附件18：物料贮存条件的确认附件19：称量器具检查记录附件20：操作指令确认表附件21：药液搅拌均匀性检测记录附件22：配制工序完成时限确认附件23：药液贮存时刻分段检测记录附件24:滤器完整性检查记录附件25：配液工序物料平衡汇总表附件26：清洗后安瓿清洁度确认记录附件27：灭菌后安瓿清洁度及干燥度确认记录附件28：安瓿细菌内毒素、无菌检查记录附件29：灭菌后安瓿最长同意存放时限检测结果汇总附件30：灌封工器具确认记录附件31：灌封排液量的确定附件32：灌封冲洗药液的微生物检测记录附件33：可见异物检查记录附件34:灌封装量检查记录附件35:封口质量检查表附件36：残氧量检测记录附件37：灌封过程药液不溶性微粒检查记录附件38：灌封过程药液含量均匀度及降解测试记录附件39:灌封工序完成时限确认表附件40：灌封工序物料平衡汇总表附件41：灌封结束至灭菌开始的最长存放时限确认记录附件42：灭菌后中间产品质量检查记录附件43：灭菌工序物料平衡汇总表附件44：灯检检查记录附件45：灯检工序物料平衡汇总表附件46：包装检查记录附件47：成品称量范围确认附件48：包装工序物料平衡汇总表附件49：各工序产量统计分析汇总表附件50：产品检验结果汇总及评价表附件1：关键设备、公用系统确认一览表序号确认项目验证证书编号确认结果纯化水系统注射用水系统空调净化系统压缩空气系统氮气系统浓配罐（NP300）浓配罐（NP500）稀配罐（2000L）除菌过滤器立式洗瓶机立式洗瓶机隧道式灭菌干燥机隧道式灭菌干燥机安瓿灌封机安瓿灌封机水浴式灭菌柜水浴式灭菌柜确认人：年月日

附件2：仪器、仪表、衡器校正一览表序号确认项目确认结果证书保存地点1电子计重天平（原料称量）2电子计重天平（辅料称量）3电子计重天平（针用活性炭称量）4压力表（浓配罐低压蒸汽）11#5安全阀（浓配罐低压蒸汽）11#6压力表（浓配罐罐体）11#7压力表（浓配罐低压蒸汽）12#8安全阀（浓配罐低压蒸汽）12#9压力表（浓配罐罐体）12#10压力表（稀配罐低压蒸汽）13#11安全阀（稀配罐低压蒸汽）13#12压力表（稀配罐罐体）13#13压力表（稀配罐低压蒸汽）14#14安全阀（稀配罐低压蒸汽）14#15压力表（稀配罐罐体）14#16量筒（2ml，灌封量装量）17量筒（2ml，灌封量装量）18量筒（2ml，灌封量装量）确认人：年月日

附件3：检验条件确认一览表序号确认项目验证证书编号是否具备条件1维生素B1注射液无菌检验方法确认2维生素B1射液细菌内毒素检查检验方法确认3维生素B1原料微生物限度检查方法确认4纯化水微生物限度检验方法学验证确认人：年月日附件4：公用介质确认表序号项目验证证书编号是否具备条件1纯化水系统2注射用水系统3压缩空气系统4氮气系统确认人：年月日

附件5：质量标准确认表序号文件名称文件编号01维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程02维生素B1注射液质量标准03维生素B1注射液中间产品质量标准04针用活性炭质量标准05注射用水质量标准06低硼硅玻璃安瓿瓶标准07维生素B1小盒质量标准08产品合格证质量标准09维生素B1纸箱质量标准结论：确认人：确认日期：年月日

附件6：生产相关操作规程确认表序号文件名称文件编号01《理瓶岗位标准操作规程》02《洗烘瓶岗位标准操作规程》03《配液岗位标准操作规程》04《灌封岗位标准操作规程》05《灭菌检漏岗位标准操作规程》06《灯检岗位标准操作规程》07《包装岗位标准操作规程》08《完整性测试仪标准操作规程》09《洗消岗位标准操作规程》10《维生素B1注射液配液标准操作规程》11《AQCL120型立式洗瓶机标准操作规程》12《AQCL120型立式洗瓶机清洁标准操作规程》13《KSZ620-60型隧道式灭菌干燥机标准操作规程》14《AGF12型安瓿灌封机标准操作规程》15《AGF12型安瓿灌封机清洁标准操作规程》16《SG-1.5型水浴式灭菌柜标准操作规程》17《SG-1.5型水浴式灭菌柜清洁标准操作规程》18《ZZ-16W型伞棚灯检仪标准操作规程》19《SY-AA型安瓿印字机标准操作规程》20《SY-B型安瓿自动分托机标准操作规程》21《YTZ-120K型自动装盒机标准操作规程》22《DFR-180型中速捆条机标准操作规程》结论：确认人：确认日期：年月日

附件7：检验相关操作规程确认表序号文件名称文件编号01《维生素B1注射液检验标准操作规程》02《维生素B1注射液中间产品检验标准操作规程》03《维生素B1检验标准操作规程》04《针用活性炭检验标准操作规程》05《氮气检验标准操作规程》06《压缩空气检验标准操作规程》结论：确认人：确认日期：年月日

附件8：物料检验结果确认序号物料名称物料编码检验报告书编号物料审核放行单编号供应商确认1维生素B1Y013江西天新药业有限公司2针用活性炭F001福建省泰宁县金湖炭素有限公司3氮气Q002云南云铜锌业股份有限公司42ml低硼硅玻璃安瓿B001成都平原尼普诺药业包装有限公司5小盒B071楚雄鹿城彩印有限公司6塑料托盘B004泊头市人和塑料制品有限公司7纸箱B072云南岭东印刷包装有限公司8产品合格证B006自制9PE热收缩膜B007昆明泸嘉塑料包装有限公司10压敏胶带B008安静友顺工贸有限公司结论：确认人：确认日期：年月日

附件9：人员培训及资质确认表人员资格审查与方案培训审核表（检查结果“是”用“√”表示）编号姓名部门培训档案验证培训记录健康情况通过无菌更衣确认023鲁敏生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]054王倩生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]066王春艳生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]048施燕生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]049夏伊缘生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]056黎起云生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]051赵荣涛生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]047赵开荣生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]065李丽生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]071管建文生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]046赵应常生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]058李兴诚生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]057李希菊生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]099张艳婕生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]100王永梅生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]096鲁吉缘生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]070杨正丽生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]055李春芹生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]101龙丽吉生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]063王顺菊生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]082依万欢生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]050刘丽琼生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]041普朝丽生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]094陈国海生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]084周强生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]019郑选富QA[是][否][是][否][是][否][是][否]020浦绍斯QA[是][否][是][否][是][否][是][否]021杜文兰QC[是][否][是][否][是][否][是][否]028周晓梅QC[是][否][是][否][是][否][是][否]104李丽QC[是][否][是][否][是][否][是][否]053房本翠QC[是][否][是][否][是][否][是][否]027寇建岚QC[是][否][是][否][是][否][是][否]080李高潘公用工程部[是][否][是][否][是][否][是][否]040施家荣公用工程部[是][否][是][否][是][否][是][否]035吕朝龚生产部[是][否][是][否][是][否][是][否]034梁飞公用工程部[是][否][是][否][是][否][是][否]039普枝全公用工程部[是][否][是][否][是][否][是][否]检查人/日期审核人/日期附件10：B级人员更衣确认记录确认人员姓名赵应常、李兴诚、郑选富、赵开荣、王丽、普枝全、评价结果评价人日期

附件11：洁净室压差监测记录生产批号：洁净房间压差方向压差计编号标准（Pa）时刻及检查结果（Pa）结论123456789灌封间→洗瓶间灌封间→B级缓冲间灌封间与接瓶间夹道→接瓶间B级物品传递间→稀配间B级缓冲间→一般区过道C级过道→一般区过道洗瓶间→理瓶间与洗瓶间缓冲夹道C级区过道→活性炭处理间C级区过道→称量间C级区过道→浓配间物流缓冲间→外清间C级区过道→外清间C级区过道→C级缓冲间C级缓冲间→男二更C级缓冲间→女二更男二更→男一更女二更→女一更男一更→C级更鞋间女一更→C级更鞋间记录人日期复核人日期

附件12：温湿度检测记录品名维生素B1注射液规格2ml:0.1g批号检查时刻灌封间浓配间稀配间洗瓶间温度（℃）湿度（%）温度（℃）湿度（%）温度（℃）湿度（%）温度（℃）湿度（%）确认人结论附件13：洁净区悬浮粒子检测记录生产批号：洁净度级不A级区测试状态□动态□静态采样量，L/次□2.83L□28.3L□1000L年月日洁净区域名称层流罩编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234灌封间层流罩Ⅷ-FZ-16-A0.5μm123平均5.0μm123平均B级物品传递间层流罩Ⅷ-FZ-26-A0.5μm123平均5.0μm123平均检测人：日期：

洁净度级不B级区测试状态□动态□静态采样量，L/次28.3L检测时刻年月日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论123456789灌封间ZS-0940.5μm123平均5.0μm123平均B级物品传递间ZS-0930.5μm123平均5.0μm123平均检测人：日期：

洁净度级不C级区测试状态□动态□静态采样量，L/次8.5L检测时刻年月日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论123456789浓配间ZS-0880.5μm123平均5.0μm123平均稀配间ZS-0990.5μm123平均5.0μm123平均洗瓶间ZS-0870.5μm123平均5.0μm123平均活性炭处理间ZS-0790.5μm123平均5.0μm123平均称量间ZS-0750.5μm123平均5.0μm123平均检测人：日期：附件14：沉降菌动态监测记录测试区域A级区测试状态动态产品批号测试日期年月日报告日期年月日房间名称设备编号测试点编号菌落数（cfu/皿）监测结果（cfu/整个程）结果1234灌封机层流罩Ⅷ-FZ-13-A灌封机层流罩Ⅷ-FZ-14-A灌封间层流罩Ⅷ-FZ-16-AB级物品传递间层流罩Ⅷ-FZ-26-A操纵标准（cfu/整个过程）A级：平均＜1cfu/整个过程结论检验人日期复核人日期测试区域B级区测试状态动态产品批号测试日期年月日报告日期年月日房间名称房间编号测试点编号菌落数（cfu/皿）监测结果（cfu/整个程）结果1234B级区灌封间ZS-094B级物品传递间ZS-093操纵标准（cfu/整个过程）B级：平均≤5cfu/整个过程结论检验人日期复核人日期测试区域C级区暴露时刻测试状态□动态□静态产品批号测试日期年月日报告时刻年月日房间名称房间编号测试点编号测试点菌落数（cfu/皿）累计数(4h)平均菌落数（cfu/4h）1234浓配间ZS-088123稀配间ZS-0891234洗瓶间ZS-087123456称量间ZS-07512活性炭处理间ZS-079122标准（Φ90mm）（cfu/4h）C级：平均菌落数≤50结论检验人日期复核人日期

附件15：洁净区浮游菌检测记录测试区域A级区测试状态动态产品批号测试日期年月日报告日期年月日房间名称设备编号测试点编号采样量（L）菌落数（cfu/皿）监测结果（cfu/m3）结果灌封间层流罩Ⅷ-FZ-16-AB级物品传递间层流罩Ⅷ-FZ-26-A操纵标准（cfu/m3）A级：平均＜1结论检验人日期复核人日期测试区域B级区测试状态动态产品批号测试日期年月日报告日期年月日房间名称房间编号测试点编号采样量（L）菌落数（cfu/皿）监测结果（cfu/m3）结果B级区灌封间ZS-094B级物品传递间ZS-093操纵标准（cfu/m3）B级：平均≤10结论检验人日期复核人日期

测试区域C级区测试状态动态产品批号测试日期年月日报告日期年月日房间名称房间编号测试点编号采样量（L）菌落数（cfu/皿）监测结果（cfu/m3）结果浓配间ZS-088稀配间ZS-089洗瓶间ZS-087称量间ZS-075活性炭处理间ZS-079操纵标准（cfu/m3）C级：平均≤100结论检验人日期复核人日期附件16：表面微生物检测记录A级区五指菌、设备表面微生物测试记录测试区域测试日期培养时刻72小时测试状态动态报告日期生产批号测试标准《洁净度监测质量标准》(STP-ZL-013)检验标准操作规程《洁净室表面微生物检测标准操作规程》(SOP-ZL-091)测试项目标准规定＜1cfu/手套测试点名称05#出瓶端手套06#出瓶端手套05#隔离门手套06#隔离门手套五指菌55mmcfu/手套菌落数(cfu/手套)监测结果表面微生物55mmcfu/碟标准规定＜1cfu/碟测试点名称1#灌封机台面2#灌封机台面1#灌封机隔离罩内表面2#灌封机隔离罩内表面1#灌封机针头2#灌封机针头菌落数（cfu/碟）监测结果测试点名称1#针头下走瓶带2#针头下走瓶带菌落数cfu/碟监测结果结论：依据《洁净度监测质量标准》(STP-ZL-013)测试，结果标准规定。测试人日期复核人日期B级区五指菌、设备表面微生物测试记录测试区域测试日期培养时刻72小时测试状态动态报告日期生产批号测试标准《洁净度监测质量标准》(STP-ZL-013)检验标准操作规程《洁净室表面微生物检测标准操作规程》(SOP-ZL-091)测试项目标准规定≤5cfu/手套测试点名称五指菌55mmcfu/手套菌落数(cfu/手套)监测结果表面微生物55mmcfu/碟标准规定≤5cfu/碟测试点名称菌落数（cfu/碟）监测结果测试点名称菌落数cfu/碟监测结果结论：依据《洁净度监测质量标准》(STP-ZL-013)测试，结果标准规定。测试人日期复核人日期C级设备表面微生物测试记录测试区域测试日期培养时刻72小时测试状态动态报告日期生产批号测试标准《洁净度监测质量标准》(STP-ZL-013)检验标准操作规程《洁净室表面微生物检测标准操作规程》(SOP-ZL-091)测试项目标准规定测试点名称表面微生物55mmcfu/碟≤25cfu/碟菌落数（cfu/碟）监测结果测试点名称菌落数cfu/碟监测结果结论：依据《洁净度监测质量标准》(STP-ZL-013)测试，结果标准规定。测试人日期复核人日期附件17：批量物料清单品名维生素B1注射液批号规格物料名称物料编码300L用量实际用量维生素B1Y01315kg针用活性炭F00160g注射用水Z032加至300L氮气Q0022瓶2ml低硼硅玻璃安瓿B00115万支2ml塑料托盘B00415000个小盒B07115000个产品合格证B00650个纸箱B07250个附件18：物料贮存条件的确认物料贮存地点功能间编号批号温度（℃）湿度（%）结论确认人日期附件19：称量器具检查记录品名规格批号项目清洁日期有效期清洁人外观检查结果结论电子天平(Ⅷ-HQ-001-B)电子天平(Ⅷ-HQ-005-B)电子天平(Ⅷ-HQ-006-B)电子天平(Ⅷ-HQ-009-B)称量罩不锈钢桶不锈钢瓢不锈钢勺配液系统确认人日期附件20：操作指令确认表品名规格批号文件名称文件编号或指令号确认结果确认人日期

附件21：药液搅拌均匀性检测记录品名维生素B1注射液规格批号项目及结果搅拌时刻10分钟15分钟10分钟15分钟10分钟15分钟取样时刻取样人性状pH值含量检验人：复核人：结论稀配药液经搅拌并循环，分钟达到均匀。确认人确认日期附件22：配制工序完成时限确认批号项目浓配开始时刻浓配结束时刻浓配工序占用时刻稀配开始时刻稀配结束时刻稀配工序占用时刻结论通过连续三批配制工序的时刻统计分析，能够证明：浓配工序能够在小时内完成，稀配工序能够在小时内完成，符合《维生素B1注射液（2ml:0.1g）工艺规程》规定的浓配开始至稀配完成4小时的时限。确认人日期

附件23：药液贮存时刻分段检测记录品名维生素B1注射液批号规格时刻（小时）046812微生物限度含量pH性状取样时刻取样人检验人复核人本批结果判定通过本批药液在供灌封过程中各个时段的取样检测，能够证明：药液从稀配结束的个小时内，药液的性状、pH值、含量、微生物限度符合工艺要求。确认人日期附件24：滤器完整性检查记录批号项目一级二级一级二级一级二级滤芯编号过滤前起泡点过滤开始时刻过滤压力过滤结束时刻过滤后起泡点测试人复核人过滤可靠性评价确认人日期附件25：配液工序物料平衡汇总表项目批号物料平衡计算结果结论计算人复核人

附件26：清洗后安瓿清洁度确认记录品名批号规格安瓿立式清洗机：Ⅷ-SC-01-A取样时刻项目循环水温度（℃）压缩空气压力（MPa）循环水压力（MPa）注射用水压力（MPa）超声波功率（Hz）设备运行速度（r/min）取样人检测结果单机结论确认人日期安瓿立式清洗机：Ⅷ-SC-02-A取样时刻项目循环水温度（℃）压缩空气压力（MPa）循环水压力（MPa）注射用水压力（MPa）超声波功率（Hz）设备运行速度（r/min）取样人检测结果单机结论确认人日期附件27：灭菌后安瓿清洁度及干燥度确认记录品名批号规格隧道式灭菌干燥机：Ⅷ-SC-03-A取样时刻项目预热段温度（℃）高温灭菌段温度（℃）冷却段温度（℃）预热区与房间压差（℃）加热区与房间压差（Pa）冷却区与房间压差（Pa）预热段高效过滤器上下压差（Pa）加热段高温高效过滤器1上下压差（Pa）加热段高温高效过滤器2上下压差（Pa）加热段高温高效过滤器3上下压差（Pa）冷却段高效过滤器1上下压差（Pa）冷却段高效过滤器2上下压差（Pa）网带速度（Hz）检测人安瓿清洁度检测结果安瓿干燥度检测结果单机结论确认人日期取样时刻项目预热段温度（℃）高温灭菌段温度（℃）冷却段温度（℃）预热区与房间压差（℃）加热区与房间压差（Pa）冷却区与房间压差（Pa）预热段高效过滤器上下压差（Pa）加热段高温高效过滤器1上下压差（Pa）加热段高温高效过滤器2上下压差（Pa）加热段高温高效过滤器3上下压差（Pa）冷却段高效过滤器1上下压差（Pa）冷却段高效过滤器2上下压差（Pa）网带速度（Hz）检测人安瓿清洁度检测结果安瓿干燥度检测结果单机结论确认人日期附件28：安瓿细菌内毒素、无菌检查记录品名维生素B1注射液批号规格设备编号Ⅷ-SC-03-AⅧ-SC-04-A取样时刻取样人细菌内毒素检测结果无菌检查结果单机结论确认人日期确认人日期附件29：灭菌后安瓿最长同意存放时限检测结果汇总品名维生素B1注射液批号规格设备编号：Ⅷ-SC-01-AⅧ-SC-03-A安瓿开始清洗时刻安瓿到达灌封端时刻灌封开始时刻取样时刻检测结果清洁度细菌内毒素无菌结论确认人日期设备编号：Ⅷ-SC-02-AⅧ-SC-04-A安瓿开始清洗时刻安瓿到达灌封端时刻灌封开始时刻取样时刻检测结果清洁度细菌内毒素无菌结论确认人日期附件30：灌封工器具确认记录品名规格批号柜次灭菌日期灭菌结束时刻有效期灭菌操作人结论第一柜第二柜第三柜第四柜确认人日期附件31：灌封排液量的确定品名维生素B1注射液批号规格稀配液含量设备编号及含量排液量Ⅷ-SC-05-AⅧ-SC-06-A3000ml4000ml5000ml本批结论确认人日期附件32：灌封冲洗药液的微生物检测记录品名批号规格项目取样时刻取样量取样人检测结果结论确认人日期药液倒入稀配罐前药液倒入稀配罐后附件33：可见异物检查记录品名维生素B1注射液批号规格设备编号：Ⅷ-SC-05-A取样时刻取样量取样人检测结果结论设备编号：Ⅷ-SC-06-A取样时刻取样量取样人检测结果结论单批结论确认人日期附件34：灌封装量检查记录品名维生素B1注射液批号规格设备编号：Ⅷ-SC-05-A针头号取样时刻123456789101112平均值评价检查人日期设备编号：Ⅷ-SC-06-A针头号取样时刻123456789101112平均值评价检查人日期检查方法观看每个灌装针头下的装量，目测应差不多均衡，随机取样，开启时应注意幸免损失，将药液分不用相应体积的干燥注射器抽尽，然后注入已标化的量具内，在室温下检视；装量合格范围2.10～2.15ml。注：装量检查合格打“√”表示，不合格用“×”表示。结果判定通过生产过程每小时对装量进行检测，最低装量为ml,最高装量为ml,其装量波动均在2.10～2.15ml范围内。确认人日期

附件35：封口质量检查表品名维生素B1注射液批号规格设备编号：Ⅷ-SC-05-A运行速度：支/分钟取样时刻取样数量圆滑凹头泡头焦头尖头空瓶检查人汇总设备编号：Ⅷ-SC-06-A运行速度：支/分钟取样时刻取样数量圆滑凹头泡头焦头尖头空瓶检查人汇总结果评定确认人日期检查方法每小时抽查一次。每次连续抽取60支，目测外观封口圆滑，无凹陷、