凝血功能障碍患者围术期血液管理课件

1、凝血功能障碍患者围术期血液管理凝血功能障碍患者围术期血液管理凝血功能障碍病人的血液管理凝血功能障碍血液病VW病血友病获得性手术前抗栓治疗VitK缺乏肝病DIC血液管理术前评估和准备自身输血输血指征血浆代用品凝血功能维护抗栓治疗围术期床旁监测2凝血功能障碍病人的血液管理凝血功能障碍血液管理2抗栓治疗患者围术期血液管理复旦大学附属中山医院麻醉科 薛张纲抗栓治疗患者围术期血液管理复旦大学附属中山医院麻醉科 病例176岁男性，患有右上肺癌既往史有高血压、冠心病史、COPD和糖尿病史六个月前行PCI手术，目前口服波立维和阿司匹林外科准备行“胸腔镜辅助右上肺叶切除术”应该如何处理波立维和阿司匹林？病例17

2、6岁男性，患有右上肺癌病例2女性，76岁，体重75kg。合并非瓣膜性心房颤动、高血压，并且在6个月前发生脑卒中，目前使用华法林，需要在椎管内麻醉下择期行髋关节置换手术，肾功能正常。请问：术前应如何处理华法林？病例2女性，76岁，体重75kg。合并非瓣膜性心房颤动、高血病例3男性，70岁。患有非瓣膜性心房颤动、糖尿病及高血压(CHA2DS2-VASc评分为3分)，肾功能正常口服达比加群因结肠癌拟行结肠切除术请问：该如何管理“达比加群”？病例3男性，70岁。患有非瓣膜性心房颤动、糖尿病及高血压(C我们感兴趣的问题麻醉科医师经常遇到病人正在口服哪些抗栓药物？这些药物有哪些特性？如何评估病人围术期血栓

3、栓塞的风险和外科手术出血的风险？如何决定是否需要停用“抗栓药物”和抗栓药物停用的时机？是否需要以及如何“桥接抗栓”？紧急情况下如何逆转“抗栓”效果？我们感兴趣的问题麻醉科医师经常遇到病人正在口服哪些抗栓药物？抗血小板药物阿司匹林ADP 受体抑制药物（氯吡格雷）GP IIb/IIIa抑制剂（t-PA）抗凝血药物肝素、低分子肝素双香豆素类：华法林直接口服抗凝药：达比加群、利伐沙班等纤维蛋白溶解药链激酶、尿激酶、t-PA临床常用抗栓药的分类抗血小板药物临床常用抗栓药的分类止血和凝血止血和凝血 Hemostatic System 止血系统有四个主要的组成部分血管内皮血小板凝血系统纤溶系统 Hemost

4、atic System 止血系统有四个主要的组 Vascular Endothelium血管内皮细胞不仅是静态屏障，还是动态器官抑制血小板功能抑制凝血系统激活纤溶系统 Vascular Endothelium血管内皮细胞不仅是12抗血小板药物作用机制血小板致聚剂：ADP, TXA2TXA212抗血小板药物作用机制血小板致聚剂：ADP, TXA2TX13血小板释放ADP (adenosine diphosphate)引起血小板聚集最重要的物质血小板致聚作用与浓度相关ADP引起的血小板聚集还依赖于iCa+纤维蛋白原消耗能量13血小板释放ADP (adenosine diphosph血小板释放Thr

5、omboxane A2 （血栓烷A2）促进血管收缩激活新的血小板Prostacyclin I2促进血管扩张抑制血小板脱颗粒血小板膜磷脂花生四烯酸Thromboxane A2Prostacyclin I2磷脂酶A2COX1PGG2 PGH2cAMP iCa+ ADP cAMP iCa+ 血小板聚集血小板释放Thromboxane A2 （血栓烷A2）血小板血小板释放Fibrinogen促进血小板聚集和止血栓形成血小板释放Fibrinogen血小板在止血和凝血过程中的作用血管损伤血管内皮下成分暴露血小板激活黏附、释放、聚集血小板止血栓（初步止血）血凝块形成（加固止血）凝血系统激活纤维蛋白形成血管收

6、缩5-HT, TXA2血小板在止血和凝血过程中的作用血管损伤血管内皮下成分暴露血小传统凝血“瀑布学说”Warfarin, PT, INRHeparin, APTTTT传统凝血“瀑布学说”Warfarin, PT, INRHep外源性和内源性凝血系统外源性内源性外源性和内源性凝血系统外源性内源性第一阶段：起始相（外源性凝血系统）TF pathway inhibitorAT （150g/mL）0.1 1 nMPlateletsFactor VIIIFactor VFactor XI第一阶段：起始相（外源性凝血系统）TF pathway in扩增相和传播相Thrombin扩增相和传播相Thrombi

7、n血小板和凝血系统协同止血血小板和凝血系统协同止血止血和凝血过程示意图（小结）止血和凝血过程示意图（小结）纤溶过程和纤溶、抗纤溶药物PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂；t-PA：组织纤溶酶原激活物纤溶过程和纤溶、抗纤溶药物PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂；抗血小板药物抗血小板药物双重抗血小板药物常用于PCI后Banerjee S, et al. J Am Coll Cardiol. 2017; 68(14): 1861-70冠脉药物支架非心脏外科手术高凝状态术中、术后出血支架内血栓形成和心脏缺血性并发症停药不停药出血栓塞双重抗血小板药物常用于PCI后Banerjee S, et 血小板的作用机制

8、血小板的作用机制抗血小板药物的作用机制抗血小板药物的作用机制NSAIDS & Aspirin血小板膜磷脂花生四烯酸Thromboxane A2Prostacyclin I2磷脂酶A2COX1PGG2 PGH2cAMP iCa+ ADP cAMP iCa+ 血小板聚集+-NSAIDS & Aspirin血小板膜磷脂花生四烯酸ThrAspirin 的药理作用不可逆地抑制血小板膜上的环氧合酶抑制血小板中TXA2的合成与释放抑制由于TXA2诱发的血小板聚集口服吸收迅速完全，1 2小时血药浓度达到高峰，血浆半衰期15 - 30min对血小板环氧合酶的抑制是不可逆的，在血小板的生存期内（7 10d），其功

9、能始终处于抑制状态，直至有新产生的血小板，才能够维持环氧合酶功能正常 Aspirin 的药理作用不可逆地抑制血小板膜上的环氧合酶血小板聚集必须要有致聚剂TXA2吗 这就解释了为什么口服阿司匹林的病人接受外科手术时不会因为出血止不住而死亡：因为这时血小板的激活和聚集可以没有血栓烷A2（TXA2）！血小板聚集必须要有致聚剂TXA2吗 这就解释了氯吡格雷（Clopidogrel，Plavix，波立维）前体药， 在肝脏经CYP450激活。口服2h显效。首剂量300 mg，维持剂量75 mg/天不可逆的阻断ADP受体。3 7天后达到稳定的血小板抑制水平（约抑制40% - 60%）抗血小板效能的检测：AD

10、P诱导的血小板聚集抑制率处理此类患者应该谨慎建议术前5 - 7天停药氯吡格雷（Clopidogrel，Plavix，波立维）前体目前临床常用的P2Y12抑制剂药物作用是否可逆起效作用消失血小板功能抑制氯吡格雷prodrug不可逆慢慢部分普拉格雷prodrug不可逆快慢更完全替卡格雷Direct 可逆快快更完全坎格雷罗Direct可逆中等非常快更完全目前临床常用的P2Y12抑制剂药物作用是否可逆起效作用消失血抗血小板药物（预防支架内血栓形成）DrugSite of actionRoutePlasma half-lifeMetabolismStop before procedureProlonga

11、tion of PT/APTTAspirinCOX-1, 2Oral20 minHepatic7 daysno/noClopidogrelADPOral7 hoursHepatic5-7 daysno/noPrasugrelADPOral7 hoursSerum & Hepatic7-10 daysno/noTirofibanGPb/aIV2.0 hoursRenal10 hoursno/noEptifibatideGPb/aIV2.5 hoursRenal10 hoursno/no抗血小板药物的主要适应证：CAD, PVD, PCI, ACS, AMI抗血小板药物（预防支架内血栓形成）Dru

12、gSite of a口服双重抗血小板药物的术前评估病史、症状和体征为主支架内血栓形成的风险支架的类型放置支架的时间外科手术出血的风险口服双重抗血小板药物的术前评估病史、症状和体征为主正确处理双抗的历史变迁2002 2009年指南DES：365天双抗2014年指南DES：365天双抗，Urgent手术至少6个月2016年ACC/AHA指南DES：time sensitive手术至少90天（IIb）正确处理双抗的历史变迁2002 2009年指南冠脉支架植入术后服用双抗的病人，行外科手术且需要停用抗血小板药物时，应继续阿司匹林治疗，并尽早恢复口服另一个P2Y12抑制剂冠脉药物洗脱支架植入术后行非心脏

13、外科手术，如果推迟手术的风险大于支架内血栓形成的风险时，P2Y12可考虑在3个月后停用冠脉支架植入术后服用双抗的病人，行外科手术且需要停用抗血小板放置DES，服用双抗病人术前决策择期手术等待DES放置 12个月手术出血风险小：服用双抗行非心脏手术出血风险大：继续服用阿司匹林，停用波立维5 7天。特殊类型手术，如神经外科、眼底手术、前列腺手术和脊柱手术等停用阿司匹林放置DES，服用双抗病人术前决策择期手术放置DES，服用双抗病人术前决策限期手术（推迟外科手术风险大）出血风险小，则可以口服双抗下实施手术出血风险大，则尽可能推迟手术至放置DES后 6个月。至少应推迟至DES后 3个月继续服用阿司匹林

14、，停用波立维5 7天。特殊类型手术，如神经外科、眼底手术、前列腺手术和脊柱手术等停用阿司匹林放置DES，服用双抗病人术前决策限期手术（推迟外科手术风险大是否需要“桥接”治疗？皮下注射低分子肝素 无效，不合理静脉注射短效GP IIb/IIIa拮抗剂缺乏可靠的临床证据的支持迄今仍然处于探索阶段是否需要“桥接”治疗？皮下注射低分子肝素 无效，不合理术后2h恢复使用替罗非班i.v.阿司匹林停波立维口服阿司匹林口服波立维阿司匹林替罗非班 i.v.术前4h停用替罗非班，手术放置DES限期非心脏手术术前5天1天后手术当天。术后恢复进食后改为口服波立维和阿司匹林结果心脏：支架内血栓形成，心肌缺血和心梗：NO外

15、科：需要重新手术探查的术后出血：NO1例半结肠切除病人术后第7天（恢复波立维4天后）大出血，输血4U，肠镜下放置夹子2枚，停阿司匹林和波立维1天Savonitto S, et al. Br J Anaesth 2010; 104: 28591术后2h恢复使用替罗非班i.v.阿司匹林口服阿司匹林阿司匹林抗凝血药物抗凝血药物抗凝血药物间接作用肝素和低分子肝素：通过“抗凝血酶”香豆素类：华法林（抑制, , , 合成）直接作用直接抑制a：达比加群直接抑制a：利伐沙班、阿哌沙班抗凝血药物间接作用传统凝血“瀑布学说” 华法林 肝素 低分子肝素 口服凝血酶直接抑制剂 口服a直接抑制剂传统凝血“瀑布学说” 华

16、法林 肝肝素（ Unfractionated Heparin ）药理（3,000 30,000 Da，平均15,000 daltons）和抗凝血酶核心蛋白的丝氨酸残基特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，活性中心与相关活化凝血因子作用，灭活血浆中的凝血因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，而产生抗凝作用 刺激血管内皮细胞大量释放TFPI和其它抗凝物质和血小板结合，抑血小板的聚集和释放肝素（ Unfractionated Heparin ）药肝素的作用机制肝素本身并无抗凝作用，必须借助于辅助因子抗凝血酶（antithrombin, AT ）发挥抗凝

17、作用抗凝血酶本身是一个慢反应的弱抗凝剂，当和肝素结合后立即变成了快反应的强抗凝剂From David Royston ：Pharmacology and Physiology for Anesthesia, P 645肝素的作用机制肝素本身并无抗凝作用，必须借助于辅助因子抗凝血肝素的代谢和排泄快速饱和相巨噬细胞吞噬并降解肝素，直至受体饱和这一理论解释了低剂量皮下注射肝素生物利用度较低的原因慢清除相肾脏直接排除肝素肝素的半衰期与剂量相关25 U/kg t1/2 30 min400 U/kg t1/2 150 min肝素的代谢和排泄快速饱和相普通肝素皮下注射肝素后至少6 hr可穿刺置管置管后至少6

18、0 min才能使用静脉肝素停用肝素2 4 hr，且ACT或aPTT达到正常范围后拔除硬膜外导管至少拔管后60 min才可恢复肝素应用避免同时使用其它抗凝药物 普通肝素皮下注射肝素后至少6 hr可穿刺置管肝素的主要并发症Heparin-induced thrombocytopenia, HIT发生率：1.1% - 2.3%I 型：轻度血小板减少（很少低于100109/L）；常常发生在治疗初期几天，继续使用则快速恢复正常；患者通常没有症状，也无需治疗II 型：延迟发生的重度血小板减少，血小板技术100109/L，常常 40或体重 120kg的个体没有特效解毒剂使用说明书有椎管内麻醉的黑箱警告直接因

19、子Xa抑制剂使循环中因子Xa失去活性利伐沙班口服直接因子Xa抑制剂半衰期7 17 小时妊娠期不应使用利伐沙班利伐沙班与同时抑制CYP-3A4和P-糖蛋白的强效双重抑制剂发生相互作用。CYP-3A4的诱导剂可降低利伐沙班的疗效开始治疗前检测：血小板计数、PT和aPTT，测定血清肌酐水平和肝功能。使用期间无需常规凝血监测利伐沙班口服直接因子Xa抑制剂利伐沙班进行凝血试验检测的指征治疗期间出血或怀疑药物过量治疗期间需要急诊手术检测项目：PT、aPTT和测定抗Xa活性，其中aPTT可能更为准确使用说明书有椎管内麻醉的黑箱警告利伐沙班进行凝血试验检测的指征阿哌沙班口服直接因子Xa抑制剂半衰期5 9 小时

20、以固定剂量口服治疗期间无需进行监测对于同时使用CYP-3A4和P-糖蛋白抑制剂的患者应降低剂量在因子Xa抑制剂中最不依赖肾脏清除率开始使用阿哌沙班前检测血小板计数、PT和aPTT，也要测定血清肌酐和肝功能使用说明书有椎管内麻醉的黑箱警告阿哌沙班口服直接因子Xa抑制剂口服直接抗凝药物的使用药 物非瓣膜性房颤 预防脑卒中VTE治疗VTE一级预防达比加群150 mg bid胃肠外抗凝治疗5 10天后开始口服达比加群150 mg bid第一天110 mg，继之220 mg/天利伐沙班20 mg once daily with the evening meal15 mg bid（吃饭时）服用3周后改为2

21、0 mg qd（吃饭时）10 mg qd，with or without food阿哌沙班5mg bid10 mg bid一周，然后改为5 mg bid2.5 mg bid口服直接抗凝药物的使用药 物非瓣膜性房颤 预防脑卒中V纤溶过程和纤溶、抗纤溶药物PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂；t-PA：组织纤溶酶原激活物纤溶过程和纤溶、抗纤溶药物PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂；纤维蛋白溶解药尿激酶使纤溶酶原中精氨酸560缬氨酸561键断裂，产生纤溶酶；直接降解纤维蛋白凝块、I、V、VIII因子半衰期20min，作用时间6hr链激酶链激酶纤溶酶原复合物纤溶酶半衰期20min，作用时间24hrrt-PA

22、选择性作用于纤维蛋白，较少作用于血浆纤溶酶原半衰期较短较少全身性出血并发症纤维蛋白溶解药尿激酶抗凝药物对凝血功能检查的预期效应药名PT/INRaPTT抗Xa活性华法林/-肝素-LMWH磺达肝葵-/-达比加群/-利伐沙班/-/-阿哌沙班/-/-抗凝药物对凝血功能检查的预期效应药名PT/INRaPTT抗X使用抗凝药物的病人术前决策步骤评估血栓栓塞的风险评估外科手术出血的风险决定停用抗凝药物的时机决定是否需要“桥接”抗凝治疗紧急情况下的处理使用抗凝药物的病人术前决策步骤评估血栓栓塞的风险1. 评估血栓栓塞的风险评估依据：病史、症状、体征和实验室检查详细了解抗凝治疗的原因、用药情况和治疗效果Douke

23、tis JD,et al. Chest 2012; 141(2 Suppl): e326s 极高危高危中危1. 评估血栓栓塞的风险评估依据：病史、症状、体征和实验室检评估房颤病人血栓栓塞的风险得分年中风发生率（%）得分年中风发生率（%）00.210.622.233.244.857.269.7711.2810.8912.2January CT. J Am Coll Cardiol, 2014; 64(21): e1-e76建议使用UpToDate计算评估房颤病人血栓栓塞的风险得分年中风发生率（%）得分年中风发2. 评估出血的风险出血风险与外科手术类型和手术医师的技巧密切相关应根据自己医院的实际情

24、况进行评估和外科医师进行讨论颅内手术、预计实施椎管内麻醉者一旦出血，将造成严重后果2. 评估出血的风险出血风险与外科手术类型和手术医师的技巧密高风险（2天内大出血风险 2% 4%）Any major operation of duration 45 minutesAbdominal aortic aneurysm repairCoronary artery bypassEndoscopically guided fine-needle aspirationFoot/hand/shoulder surgeryHeart valve replacementHip replacementKidney

25、 biopsyKnee replacementLaminectomyNeurosurgical/urologic/head and neck/abdominal/breast cancer surgeryPolypectomy, variceal treatment, biliary sphincterectomyTransurethral prostate resectionVascular and general surgery高风险（2天内大出血风险 2% 4%）Any major低风险（2天内大出血风险2% 4%）Abdominal hernia repairAbdominal hys

26、terectomyArthroscopic surgery lasting 1.4，可以口服（或静脉注射）VitK逆转其作用。INR 1.4可安全手术高度血栓形成风险的病人可在停止口服华法林2天后皮下注射LMWH桥接术后尽快（12 24小时）恢复口服华法林。在华法林起效前继续皮下注射LMWH733. 决定停用抗凝药物的时机华法林（半衰期36 42小时3. 决定停用抗凝药物的时机达比加群（Dabigatran）口服直接a因子（凝血酶）抑制剂起效迅速。口服后2小时血药浓度达峰清除半衰期8 10小时（单次剂量）或14 17小时（多次剂量）。药物主要以原型经肾清除“桥接”治疗一般无需桥接治疗胃肠道手术

27、，术后无法口服者可皮下注射LMWH实施桥接治疗3. 决定停用抗凝药物的时机达比加群（Dabigatran）常用口服Xa因子直接抑制剂由于华法林作为唯一的口服抗凝药物的缺点，如：起效缓慢、药物代谢的遗传变异大、治疗窗窄并且和多种食品有相互作用，因此开发了其他口服的抗凝药物常用的口服a因子直接抑制剂见下表David Royston. Pharmacology and Physiology for Anesthesia; 2013, P. 655常用口服Xa因子直接抑制剂由于华法林作为唯一的口服抗凝药物的口服a, a因子抑制剂围术期处理抗凝药肾功能CrCI ml/min术前停药术后恢复用药出血风险大

28、出血风险小出血多出血少达比加群CrCI 50150 mg bid停4个剂量停2个剂量术后48 72小时恢复口服术后24小时恢复口服CrCI 30-50150 mg bid停8个剂量停4个剂量利伐沙班CrCI 5020 mg qd停2个剂量停1个剂量CrCI 30-5015 mg qd阿哌沙班CrCI 505 mg bid停4个剂量停2个剂量CrCI 30-502.5 mg bid口服a, a因子抑制剂围术期处理抗凝药肾功能术前停药术后纤维蛋白溶解药链激酶半衰期20min，作用时间24hr。外科手术前停药3小时t-PA半衰期 1.5，可重复使用PCC静脉注射VitK 10 mg方案2输注新鲜冰冻

29、血浆（FFP）5 8 ml/kg，输注完毕后15分钟检查INR。如果INR 1.5，可以重复输注FFP静脉注射VitK 10 mg5. 紧急情况下的血液管理华法林：首选方案15. 紧急情况下的血液管理口服达比加群有拮抗剂Idarucizumab（泰毕全） 5g静脉注射口服Xa因子直接拮抗剂抗凝药拮抗剂初始剂量利伐沙班4因子凝血酶原复合物50U/kg阿哌沙班4因子凝血酶原复合物50U/kg5. 紧急情况下的血液管理口服达比加群抗凝药拮抗剂初始剂量利普通肝素皮下注射肝素后至少6 hr可穿刺置管置管后至少60 min才能使用静脉肝素停用肝素2 4 hr，且ACT或aPTT达到正常范围后拔除硬膜外导管

30、至少拔管后60 min才可恢复肝素应用避免同时使用其它抗凝药物 普通肝素皮下注射肝素后至少6 hr可穿刺置管静脉用肝素和椎管内麻醉须静脉使用肝素的血管手术，在严密监控下仍可选择椎管内麻醉避免联合使用其它抗凝药物置管1hr后才可使用肝素. 在下次使用肝素前1hr，或者在上一次使用肝素后2 4hr拔除导管. 术后使用低浓度局麻药，便于观察到因椎管内血肿造成的神经麻痹仔细操作，术后严密观察静脉用肝素和椎管内麻醉须静脉使用肝素的血管手术，在严密监控下低分子肝素和椎管内麻醉椎管内穿刺应在使用LMWH后10 12hr或大剂量（30 mg bid.）使用LMWH后24 hr术中LMWH的使用必须在麻醉穿刺置管操作完成后至少2 hr如果穿刺过程发现硬膜外穿刺针有血染，手术后LMWH应推迟应用 低分子肝素和椎管内麻醉椎管内穿刺应在使用LMWH后10 87抗凝药物、抗血小板药物与椎管内麻醉87抗凝药物、抗血小板药物与椎管内麻醉病例176岁男性，患有右上肺癌既往史有高血压、冠心病史、COPD和糖尿病史六个月前行PCI手术，目前口服波立维和阿司匹林外科准备行“胸腔镜辅助右上肺叶切除术”应该如何处理波立维和阿司匹林？病例176岁男性，患有右上肺癌病例1 抗血小板药物管理该患者6个月前放置DES目前停用双抗有较大的支架内血栓形成的风险需要和外科医师讨