PAF与过敏性鼻炎课件

1、PAF与过敏性鼻炎1PAF与过敏性鼻炎1主要内容 I型超敏反应123 PAF与过敏反应卢苏在过敏性鼻炎中的应用2主要内容 I型超敏反应123 PAF与过敏反应卢苏超敏反应（Hypersensitivity）概念-针对外来抗原（allergen）产生的有害的免疫应答，可产生组织损伤，损伤是炎性反应的结果。1963年，Coombs和Gell根据免疫反应机制和抗原识别方式不同分为四种类型：I型：速发型超敏反应II型：细胞毒型超敏反应III型：免疫复合物型超敏反应IV型：迟发型超敏反应3超敏反应（Hypersensitivity）概念-针对外来I型：速发型超敏反应主要由特异性IgE抗体介导产生，发生速

2、度最快，常在第二次接触相同抗原后数分钟内即出现临床反应，其反应可发生于局部，亦可发生于全身，又称速发型超敏反应（immediate hypersensitivity）或变态反应（allergy）。4I型：速发型超敏反应主要由特异性IgE抗体介导产生，45肥大细胞和嗜碱性粒细胞及其表面高亲和性IgE Fc受体介导I型超敏反应发生肥大细胞 - 皮肤、粘膜下层及血管周围的疏松 结缔组织；嗜碱性粒细胞 - 血液。 作用：释放生物活性物质，介导型超敏反应。嗜酸性粒细胞(eosinophils) - 呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织中。 作用： A.对型超敏反应产生负反馈调节作用； B.参与型超敏反应晚

3、期反应。 55肥大细胞和嗜碱性粒细胞及其表面高亲和性IgE Fc受体介（一）致敏阶段 抗原 机体 产生IgE 结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞（FcR）；型超敏反应的发生机制6（一）致敏阶段型超敏反应的发生机制6（二）发敏阶段 1. 细胞活化释放生物活性介质 相同抗原 与IgE Fab段(肥大细胞及嗜碱性粒细胞)结合 IgE (两个或两个以上)交联 FcR的微集聚启动肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化 释放生物活性介质；77过敏级联反应示意图Allergy. 2008 :70 (Suppl 87):5-28. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urti

4、caria早期反应特点： 发生迅速；多为功能紊乱；经过紧急治疗可完全恢复；颗粒内释放的介质主要参与早期反应。例：青霉素引起的过敏性休克。 迟缓相(late phase reaction)特点： 发生较慢；伴有炎性改变；新合成介质、细胞因子及嗜酸性粒细胞等主要参与晚期反应。 例：哮喘的肺脏内炎细胞浸润。 8过敏级联反应示意图Allergy. 2008 :70 (Su2.释放的生物活性介质及其作用（1）储存介质：组胺，激肽原酶，嗜酸性粒细胞趋化因子（2）细胞内新合成的介质 白三烯（leucotrienes，LTs） 组成：LTC4、LTD4和LTE4的混合物。 作用：a.强支气管平滑肌收缩作用，且

5、效应持久； b.引起血管扩张、通透性增加及促进腺体分泌。 前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2） 作用：a.能使支气管平滑肌收缩； b.血管扩张、通透性增强。 血小板活化因子(platelet activating factor，PAF) 作用：凝集、活化血小板 释放血管活性胺 血管通透增加。92.释放的生物活性介质及其作用9主要内容 I型超敏反应123 PAF与过敏反应卢苏在过敏性鼻炎中的应用10主要内容 I型超敏反应123 PAF与过敏反应卢苏人体生理中PAF水平升高与多种疾病密切相关，PAF水平升高易引起过敏反应；易诱导炎症，其进一步引发心脏、肾脏、中枢神经和外周消化

6、系统疾病。PAF拮抗剂则能够阻止或减少不必要的反应。Platelet-activating factor (PAF)-antagonists of natural origin.J. Fitoterapia 84 (2013) 18020111人体生理中PAF水平升高与多种疾病密切相关，PAF水平升高易PAF与过敏反应血小板活化因子（Platelet-activating factor, PAF）是一种参与炎症反应最有强效有力的脂质信使。PAF参与介导危及生命的过敏反应症状，包括低血压，血管通透性增加，严重的支气管痉挛。在人类中，PAF水平比组胺和类胰蛋白酶与过敏反应的严重程度更具相关性。12

7、PAF与过敏反应血小板活化因子（Platelet-activChristian C. Yost, Andrew S. Weyrich, Guy A. Zimmerman. The platelet activating factor (PAF) signaling cascade in systemic inflammatory responses. Biochimie 92 (2010) 692e697血小板活化因子（PAF）信号级联反应图PAF信号级联系统包括PAF、似PAF脂质体，磷脂配体、G蛋白受体、PAFR，阻碍目标炎症细胞、免疫细胞和止血细胞分布，受体结合引起细胞激活、通过细胞内信

8、号级联改变细胞表型与功能。多种调节系统控制PAF信号系统，包括PAFR抑低调节和脱敏，胞内生化调制，激活系列酶素如乙酰水解酶等，选择性降解PAF和PAF-LL。13Christian C. Yost, Andrew S. W过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis)发病机制Allergic rhinitis. Lancet, 2011, 378: 2112-2122.PAF14过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis)发病机制Al (一)检出抗原并避免接触 (二)急性脱敏治疗采用小量(0.1ml、0.2ml、0.3ml)，短间隔（2030分钟）、多次注射；（三）特异性脱敏治疗采用微

9、量(g、ng)，长时间反复多次皮下注射。（四）药物治疗 1.抑制免疫功能的药物 药物：地塞米松、氢化可的松等。 作用：a.抑制单核细胞、T、B细胞功能； b.消炎。型超敏反应的防治原则 15 (一)检出抗原并避免接触型超敏反应的防治原则 15 2.抑制生物活性介质释放的药物 阿司匹林、色苷酸二钠、肾上腺素、异丙肾上腺素及儿茶酚胺类和前列腺素E 作用：稳定肥大细胞，更加cAMP浓度3.生物活性介质拮抗剂 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等抗组胺药物- 组胺拮抗剂； 水杨酸 - 缓激肽拮抗剂； 多根皮苷酊磷酸盐 - 白三烯拮抗剂。 新药：卢帕他定双重阻断组胺和PAF受体4.改善效应器官反应性的药物 肾上腺

10、素 - 毛细血管收缩、血压升高。5.免疫新疗法16 2.抑制生物活性介质释放的药物16主要内容 I型超敏反应123 PAF与过敏反应卢苏在过敏性鼻炎中的应用17主要内容 I型超敏反应123 PAF与过敏反应卢苏抗组胺药鼻用糖皮质激素抗白三烯药色酮类药鼻用减充血剂鼻用抗胆碱能药中药上市时间药品通用名称1970s安他乐、苯海拉明、氯苯那敏1979特非那定1987氯雷他定、西替利嗪（国内90年代上市）1992依巴斯汀1995非索非那定2001左西替利嗪、地氯雷他定2003卢帕他定（国内2013）第一代第二代新 型治疗AR药物分类 抗组胺药物分类过敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)

11、的药物治疗18抗组胺药上市时间药品通用名称200290酮替芬100 500 Not tested Not tested 美吡拉敏100 500 Not tested Not tested 特非那定 100 500 Not testedNot tested 不同抗组胺药/PAF拮抗剂产生50%PAF拮抗作用（IC50）的浓度a以卢帕他定为基准，其它药物达到其相对作用的所需浓度抗PAF作用显著高于氯雷他定等其他抗组胺药23富马酸卢帕他定卢苏: 2.独特PAF拮抗作用Aller富马酸卢帕他定卢苏: 3.快速起效 作用持久用药 15min 快速起效，有效缓解鼻部症状，持续时间24hTime(min)M

12、ean scoresEffects of rupatadine vs placebo on allergen-induced symptoms in patients exposed to aeroallergens in the Vienna Challenge ChamberJ. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006; 96: 3744(卢帕他定10mg vs 安慰剂 n=45,*P 0.01; *P 0.001) Total Nasal Symptom Scores (TNSSs) 24富马酸卢帕他定卢苏: 3.快速起效 作用持久用药 15富马酸卢帕他定卢苏：

13、药代动力学 达峰时间：45min 10mg单剂量口服给药后，血浆最大药物浓度为2.2ng/ml 与血浆蛋白结合率较高,为99% 消除半衰期5.9h 主要通过肝胆代谢 胆汁排泄是本品最重要的消除途径 部分代谢物 eg.地氯雷他定及3-羟基地氯雷他定 仍有抗组胺作用，延长药效吸收分布代谢消除25富马酸卢帕他定卢苏：药代动力学 达峰时间：45min临床研究 卢帕他定 vs 氯雷他定(III期临床) 卢帕他定 vs 西替利嗪卢帕他定 vs 依巴斯汀123 2015全球最新系统评价426临床研究 卢帕他定 vs 氯雷1、III期临床研究：卢帕他定 vs 氯雷他定J Invest Allergol Cli

14、n Immunol 2004; Vol. 14(1): 34-40随机、双盲、对照 n=339，T=2W七大症状：流涕、喷嚏、鼻痒、鼻塞、眼痒、流泪、咽痒主要研究终点：mTDSS次要研究终点：mDSS、DSSmaxCSS、TCSS271、III期临床研究：卢帕他定 vs 氯雷他定J InvesIII期临床研究结果解读J Invest Allergol Clin Immunol 2004; Vol. 14(1): 34-40改善症状疗效超越氯雷他定(n=339,*P 0.05; *P 0.01) 28III期临床研究结果解读J Invest Allergol III期临床研究结果解读J Inve

15、st Allergol Clin Immunol 2004; Vol. 14(1): 34-40Absent(0) mild(1) moderate(2) severe(3)Change in sneezing(% patients)Change in nasall itching(% patients)(n=339, P =0.01) 喷嚏、鼻痒改善显著优于氯雷他定29III期临床研究结果解读J Invest Allergol 2、卢帕他定 vs 西替利嗪改善*治疗12W后各症状评分A 12-week placebo-controlled study of rupatadine 10 mg

16、once daily compared with cetirizine 10 mg once daily, in the treatment of persistent allergic rhinitisJ. Allergy 2008: 63: 924931(卢帕他定 vs 西替利嗪10mg n=543,*P 0.05; *P 0.01) 卢帕他定在各个时间点上总体症状改善显著优于西替利嗪，作用持久，显著改善喷嚏、鼻痒症状*改善*302、卢帕他定 vs 西替利嗪改*治疗12W后各症状评分3、卢帕他定 vs 依巴斯汀Rupatadine 10mg and ebastine 10mg in sea

17、sonal allergic rhinitis:a comparison studyJ. Allergy, 2004, 59( 7): 766-771卢帕他定在相关症状改善方面优于依巴斯汀Mean score(卢帕他定 vs 依巴斯汀 10mg,qd,7days, n=250, *P 0.05; *P 0.01)Improvement in symptom score (%)*313、卢帕他定 vs 依巴斯汀Rupatadine 10mg 2015年最新卢帕他定系统评价 12项研究西替利嗪 3项 氯雷他定 3项卢帕他定 2项依巴斯汀 2项左西替利嗪 1项地氯雷他定 1项 3415例患者Alle

18、rgy. 2015 Jan;70 Suppl 100:1-24. Update on rupatadine in the management of allergic disorders. 322015年最新卢帕他定系统评价 12项研究 3415富马酸卢帕他定卢苏：疗效确切AssessmentStandardized mean difference (95% CI) P-value Overall allergy symptoms score Reflective 0.37 (0.46, 0.27)0.00001 Instantaneous0.41 (0.71, 0.11) 0.007 Nasal symptoms score Reflective 0.36 (0.48, 0.25) 0.00001 Instantaneous0.39 (0.61, 0.17) 0.0004 Individual nasal and ocular symptoms score (reflective Rhinorrhoea0.30 (0.41, 0.19) 0