阿伐那非合成

1、田边三菱制药原研的世界专利第W0200183460号，第WO200119802号和美国专利第US6656935号(HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/US6656935_US-patent-for-ED-drug-Stendra_Avanafil.pdf下载此专利),报道了HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障碍治疗药物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/阿伐那非及其类似物的制备方法。该方法是 通过以甲硫基脲和乙氧次甲基丙二酸二乙酯环合得到4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯;经三氯氧磷氯化得到4-氯-2-甲硫基嘧啶-

2、5-羧酸乙酯; 取代反应后得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2_甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯;用过氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基 嘧啶-5-羧酸乙酯，亲核加成反应后生成4- (3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-2-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基嘧啶-5-羧酸乙酯;水解后酰化反应制得阿伐那非（HYPERLINK /2014/09/26/synthesis-of-stendra-avanafil-spedra-zepeed-a-15-minute-fast-acting-erectile-dysfunction-drug-alternative-to-viagra/Ava

3、nafil)。苏州明锐医药科技有限公司的专利第201310195854.5号（授权公告号：CN103265534A，(HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/CN103265534A_阿伐那非的制备方法_发明授权公告号_CN103265534B.pdf从下载次专利）报道了阿伐那非的制备方法。以胞嘧啶为原料， 和3-氯-4-甲氧基苄溴发生取代反应，生成N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶;经过碘代反应并和侧链N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺发生加成反应生成 6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2- 二氢嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺;与S-羟甲基吡

4、咯烷发生缩合反应制得阿伐那非（HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障碍治疗药物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/Avanafil)。制备阿伐那非(HYPERLINK /2014/09/26/synthesis-of-stendra-avanafil-spedra-zepeed-a-15-minute-fast-acting-erectile-dysfunction-drug-alternative-to-viagra/Stendra,Avanafil)的具体实施方式N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶于三口瓶中加 入胞嘧啶(2.22g，20mmol)、三乙胺

5、(2.0g，20mmol)、碘化钾(0.2g,I % eq)和无水乙醇50mL,升温至50-55C,搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加3_氯-4-甲氧基苄溴(III) (5.60g,24mol)至反应液中。升温至80C，继续反应3小时，TLC检测反应结束。降至室温，过滤除去三乙胺氢溴酸盐。滤液用盐酸调节PH至 4-5。减压回收乙醇，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶4.78g，收率90.2%。6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2- 二氢嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺于微波反应器中加入N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶(2.56g，10 m

6、mol)、碘(3.04g, 12mmol)和2.0M氢氧化钠溶液50mL，300W微波辐射5分钟，冷却至室温，有白色固体析出。过滤、干燥后，加入乙二醇二甲醚50mL溶解并转 移至三口反应瓶中。加入四水合醋酸镍(25mg,0.lmmol)、三(2,4-二叔丁基)苯氧基磷(64mg,0.lmmol)、甲醇钠 (1.08g,20mmol)和N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺(IV) (4.llg，30mmol)，氮气保护下，加入升温至110C，搅拌反应10小时，TLC检测反应结束。将反应液倾至50mL饱和氯化铵溶液中，用乙 酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，剩余物用丙酮重结晶得白色固

7、体6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2- 二氢嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺3.35g，收率为 83.8% .阿伐那非(Stendra,Avanafil)氮气保护下，于三口瓶中加入6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2_ 二氢嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺(2.0g，5mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鐵六氟磷酸盐(BOP) (3.31g, 7.5mmol)和乙腈25mL。搅拌下,滴加1,8-二氮杂双环5.4.0一 -7-烯(DBU) (1.15g，7.5mmol)，滴毕，室温反应 12 小时。升温至 60C，继续反应12小时。减压蒸馏除

8、去溶剂，加入乙酸乙酯50mL溶解，并用2M氢氧化钠10mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用 50mL四氢呋喃溶解，加入S-羟甲基吡咯烷(0.61g, 6mmol)和氢化钠(0.16g, 6mmol),升温至65C,搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂。所得固体用甲醇重结晶 得白色固体阿伐那非1.96g，收率为81.3%。北京澳合药物研究院有限公司, 北京四环制药有限公司和吉林德通医药科技有限公司的专利第201410075978号（申请公布号：CN103833736A，HYPERLINK /wp-content/uploads/2

9、014/09/CN103833736A_一种阿伐那非的制备方法_发明公布申请公布号_CN103833736A.pdf下载次专利）报道了阿伐那非的制备方法。其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非 （Avanafil)。该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本。制备阿伐那非(Stendra,Avanafil)的具体实施方式中间体YP-1的制备:将4- (3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(5g)溶于乙醇(15ml)中，加入纯化水(5ml)和氢氧化钠(1.1g

10、)，回流搅 拌I小时；TLC监测至原料消失后，减压浓缩乙醇至干，用浓盐酸调节PH6-7，析出固体后抽滤，收集固体干燥，制得中间体YP-1(4.2g),收率 90% ；中间体YP-2的制备:室温下，将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(4.0g),2-氨基甲基嘧啶 (2.2g)，EDCI (2.8g)和N-羟基苯并三氮唑(1.9g)加入到DMF(40 mL)中，揽祥10小时；TLC检测至反应完毕后,将反应液倒入水中，用乙酸乙酯卒取,合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗漆，无水硫酸钠 干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物重结晶后，制得中间体YP-2(4.3g)，

11、收率85% ；中间体YP-3的制备:0C下，在4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基-2-甲硫基嘧啶(4g)的二 氯甲烷(50ml)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(2.5g)，搅拌2小时；反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗漆后,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩 反应液后，制得中间体YP-3(3.8g)，收率92%阿伐那非的制备:0C下，将4- (3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-N- (2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基-2-甲基亚磺酰基嘧啶(3g)和三乙胺(0.8g)溶于THF (40mL)中，加入L-脯氨醇(0.8g);室温搅拌2小时，TLC监测至反应结束；减压浓缩反

12、应液，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经甲醇重结晶，制得白色粉末HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障碍治疗药物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/阿伐那非2.9g，收率91%。商品名：HYPERLINK /2014/09/26/synthesis-of-stendra-avanafil-spedra-zepeed-a-15-minute-fast-acting-erectile-dysfunction-drug-alternative-to-viagra/Stendra (美国), Spedra(

13、欧盟),Zepeed(韩国)通用名：Avanafil别名:TA 1790中文名：HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障碍治疗药物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/阿伐那非英文化学名:4-(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino-2-(2S)-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl-N-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide中文化学名:4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-2-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺CAS 登录号

14、:330784-47-9适应症： 勃起功能障碍（ED）作用机制:5型磷酸二酯酶抑制剂批准时间： 2012年4月27日 (美国)进口药品注册标准：暂无进口药品注册证号:暂无美国专利号码: US6656935 (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/US6656935_US-patent-for-ED-drug-Stendra_Avanafil.pdf :Auxilium制药公司从下载次专利), US7501409专利有效期: 2020年9月13日 (US6656935), 2023年5月5日(US7501409)药物公司： VIVUS 制药公司, Auxil

15、ium制药公司来源：发明公布 一种HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障碍治疗药物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/阿伐那非的制备方法.申请公布号: CN103833736A (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/CN103833736A_一种阿伐那非的制备方法_发明公布申请公布号_CN103833736A.pdf从下载次专利). 申请公布日：2014.06.04.申请号：2014100759784.申请日：2014.03.04.申请人：北京澳合药物研究院有限公司;北京四环 制药有限公司;吉林德通医药科技有限公司发明人

16、：程晓峰;马良;张威;王龙;霍彩霞;黄晓霞;张洋.地址：100043 北京市石景山区古城西街33号笛浩生物创新基地A座三层摘要： 本发明涉及一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代 反应，制得阿伐那非。该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。Cheng, Xiaofeng; Ma, Liang; Zhang, Wei; Wang, Long; Huo, Caixia; Huang, Xiaoxia; Zhang, Yang.Method for pr

17、eparing avanafil. Faming Zhuanli Shenqing (2014), CN103833736 A 20140604.发 明公布 一种阿伐那非的精制工艺.申请公布号：CN103819460A.申请公布日：2014.05.28.申请号：2014100994248.申请 日：2014.03.18.申请人：南京正科制药有限公司.发明人：徐卓业;祁艳.地址：210038 江苏省南京市经济技术开发区新港大道惠美路3号摘要： 本发明公开了一种阿伐那非的精制工艺，该工艺可有效去除阿伐那非酸及相关杂质，精制后的阿伐那非可达99.9%以上。Xu, Zhuoye; Qi, Yan.Pr

18、ocess for refining HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障碍治疗药物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/avanafil for treating erectile dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing (2014), CN103819460 A (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/CN103819460A.pdfdownload pdf file from ) 20140528.Li, Zhiqiang; Wang, Shenyong; Wang, Xiaojun;

19、 Hu, Juankai.Avanafil intermediate A, avanafil intermediate B and method for synthesizing avanafil intermediate A, avanafil intermediate B and avanafil. Faming Zhuanli Shenqing (2014), CN103483323 A 20140101.Su, Xianbin; Guo, Jiasai; Jin, Kaijun; Dong, Haijun.Solid phase preparation method of avanaf

20、il applied in treatment of male erectile dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing (2013), CN103435599 A 20131211.Xu, Xuenong.Method for preparing HYPERLINK /2014/09/26/synthesis-of-stendra-avanafil-spedra-zepeed-a-15-minute-fast-acting-erectile-dysfunction-drug-alternative-to-viagra/Avanafil.Faming Zhuan

21、li Shenqing (2013), CN103265534 A 20130828.发明授权 阿伐那非的制备方法.授权公告号：CN103265534B (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/CN103265534A_阿伐那非的制备方法_发明授权公告号_CN103265534B.pdf从下载次专利). 授权公告日：2014.07.23.申请号：2013101958545.申请日：2013.05.23.专利权人：苏州明锐医药科技有限公司;许学农. 发明人：许学农.地址：215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室.专利代理机构：苏州慧通知识产

22、权代理事务所摘要： 本发明揭示了一种阿伐那非(Avanafil，I)的制备方法，其以胞嘧啶(Cytosine)为起始原料，依次通过与侧链3-氯-4-甲氧基苄卤素 (III)、N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺(IV)和S-羟甲基吡咯烷(II)进行取代、卤代加成以及缩合反应，即可得到目标产物阿伐那非(I)。该制备方 法原料易得、工艺简洁、经济环保，适合工业化放大的要求。Xu, Xuenong.Method for preparing avanafil.Faming Zhuanli Shenqing (2013), CN103254180 A 20130821.发 明授权 一种HYPERLINK /201

23、4/09/26/勃起功能障碍治疗药物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/阿伐那非的 制备方法.授权公告号：CN103254180B.授权公告日：2014.07.23.申请号：2013101961073.申请 日：2013.05.23.专利权人：苏州明锐医药科技有限公司;许学农.发明人：许学农.地址：215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢 1305室.专利代理机构：苏州慧通知识产权代理事务所摘要： 本发明揭示了一种阿伐那非(Avanafil，I)的制备方法，包括如下步骤：6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯 -4-甲氧基苄氯(XIII)发

24、生取代反应，生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)；化合物 (IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)缩合生成4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-2-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基嘧啶-5-羧酸乙酯 (XI)；该化合物(XI)经过水解并与侧链2-甲胺基嘧啶(IV)发生酰化反应制得阿伐那非(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的 要求。Xu, Xuenong.Method for preparing avanafil.Faming Zhuanli Shenqing (2013), CN103254179 A 20130821.Sugimot

25、o, Masaaki; Kitaoka, Kenichi; Saito, Yasunori; Uemura, Katsuji.Orally rapidly disintegrating tablet, and process for producing same.PCT Int. Appl. (2010), WO2010061846 A1 20100603.Koichiro Yamada, Kenji Matsuki, Kenji Omori, Kohei Kikkawa. A tablet has an acid, with reduced solubility in the neutral

26、 and alkaline regions, is used for treating sexual disorders erectile dysfunction. US patent number: US7501409 B2 (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/US7501409_US-patent-for-ED-drug-Stendra_Avanafil.pdfdownload pdf file from ),Also published as:CA2420461A1, CA2420461C, EP1316316A1, EP1316316A4, E

27、P1316316B1, US20030195220, WO2002020058A1,Publication date:Mar 10, 2009.Original Assignee:Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationSerno, Peter; Haning, Helmut; Reetz, Frank.Intravenous formulations of PDE-5 inhibitors.PCT Int. Appl. (2006), WO2006074872 A1 20060720.Yamada, Koichiro; Matsuki, Kenji; Omor

28、i, Kenji; Kikkawa, Kohei.Preparation of heterocyclic compounds as selective phosphodiesterase V inhibitors.U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US20040142930 A1 20040722.Place, Virgil A.; Wilson, Leland F.; Doherty, Paul C.; Hanamoto, Mark S.; Spivack, Alfred P.; Gesundheit, Neil; Bennett, Sean R.; Doherty

29、, Jane.Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors.U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US20040014761 A1 20040122.Koichiro Yamada, Kenji Matsuki, Kenji Omori, Kohei Kikkawa. Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds. US patent number: US6656935 B2 (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/US6656935_US-patent-for-ED-drug-Stendra_Avanafil.pdfdownload pdf fi