GMP变化新要求和QC重点课件

1、 药品生产质量管理规范（1998年修订）实施以来的变化、要求 和现场检查中的部分重点 沈国柱 2005年12月1 一、GMP（1998年修订）实施以来国家食品药品监督 管理局对现行的GMP进行了调整，提出了一些新的 要求。1、强调c-GMP 我国从1982年实施GMP开始,由原中国医药工业公 司参照国外一些先进国家的GMP制定了药品生产 理规范（实行稿），并开始在国内少数制药企业 中试行。至今已有24个年头，但在国内，较少提及 c-GMP，即现行的GMP，c-GMP并不限定于某一已 经发布的GMP文本，更多的强调GMP条款的修订和 发展。 2 随着科学技术的发展以及人们对GMP认识的提高，对某

2、些条款会作出修改，一般来说是提出更高的要求。在美国就GMP的发展和更新，在很大程度上是由FDA来决定，FDA具有最终决定权，其修改有较规范的程序，并且具有很高的透明度。每年由FDA汇集“483”表（重大缺陷表）的内容，提出修改草稿，进行公布，广泛征求意见，该阶段为“公告阶段”，即“FR”阶段。各制药公司在此阶段可以提出各自意见，FDA在听取不同意见后，根据实际可行的原则来作出决定并发布执行，即“CFR”阶段。3 美国很多制药企业虽然在实施GMP方面有较高的水准，但基于剧烈的商业竞争，各制药公司都有专门的部门，专门的人从事目前的GMP发展新动向的跟踪和研究，了解FDA动向和态度，以不断调整企业的

3、GMP，这就是c-GMP的理念。我国制药企业和药品管理部门必须对c-GMP有充分的认识和了解，也应及时了解FDA的最新动态，跟上国际潮流。例如一个非常重要的信息就是FDA对无菌注射液生产中的除菌过滤的要求已从原来的10-6提高到10-9（当然目前尚处于FR阶段）4 2、GMP（1998年修订）实施以来的一些调整变化 我们现在执行的“药品GMP认证检查评定标准” （225条） 的2601*、4301*、4409*比照星号管理 2000年11月8日北京检查组长会议决定。 2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通 风设施。仓储区的温度、湿度控制是否符合贮存要 求按规定定期监测。取样时是否有

4、防止污染和交叉 污染的措施。 4301有特殊要求的物料、中间产品和成品是否按规定 条件贮存。 4409易燃易爆和其它危险品是否按规定验收、贮存、 保管。5 关于原料药起始步骤划分问题 药品认证交流第一期 综合世界卫生组织药品GMP和ICH药品GMP中有关原料药的规定，原料药GMP认证起始步骤划分表达为：“原料药生产应从对原料药质量有关键性影响的步骤开始按照GMP生产。原则上说，化学合成的原料药的生产质量控制应从形成原料药的主要结构单元的工艺过程开始，其它工艺方法（如发酵、提取、纯化等）制备的原料药，起始步骤应根据每个原料药的具体特性制定，并获得国家食品药品监督管理部门的批准。 企业实际执行的生

5、产规程至少从“粗品”前一步反应开始按药品GMP要求生产。7 关于制剂厂对进厂原辅料检验事项 药品认证交流第二期 对进厂的原料药必须全项检验；辅料、包装材料在有供应商提供的该批物料全项检验合格报告单原件的基础上，企业可以只做部分项目检验；对由本企业生产的原料药，可在具有该原料药出厂检验合格报告后转入制剂车间使用。 8 上述检验项目如有委托行为，受托方应相对稳定。 有关委托情况（包括变更受托方）须报省级药品监督 管理部门备案。企业在申请药品 GMP认证时，有关 委托协议复印件须加盖本企业公章随申报资料一并上 报。 在生产活动中，企业应将委托行为纳入药品GMP 自检重点范畴。各级药品监督管理部门须对

6、有药品检 验委托行为的企业加强药品GMP监督检查。（）菌、疫苗制品的生产企业动物实验不得委托检验。 对于已通过GMP认证的，有动物实验委托检验的菌、 疫苗制品生产企业（车间），应在2004年12月31日 前整改到位。10 关于药品委托生产审批事项 药品认证交流第二期、国食药监安2004392号（）除注射剂、生物制品和特殊药品外，其他药品 委 托生产的申请，委托双方在同一省（区、市）的，由 企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局负责 审理和审批，并报国家食品药品监督管理备案。注射 剂、生物制品、特殊药品和跨辖区药品委托生产的审 批，仍由国家食品药品监督管理局负责。（）加强对委托生产审批的管理

7、，严格按有关规定进 行审批，对审批工作中发现的问题要及时报国家食品 药品监督管理局；同时要加强对委托生产的日常监督 检查，切实保证委托生产药品质量。对擅自委托和接 受委托生产药品的企业，要按照药品管理法有关 规定予以查处。（）原料药不得进行委托生产。 11 关于青霉素类药品的生产厂房和设施的规定 药品认证交流第三期，国食药监安2004108号 药品生产质量管理规范第20条规定“生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施”。青霉素类药品的生产必须为独立厂房，不得与其它车间共用同一建筑物。对已取得药品GMP证书且有和其它药品生产共用同一建筑物的青霉素类药品生产企业，由各省、自治区、直辖市食

8、品药品监督管理局进行排查，责令其于2004年12月31日前改正。12 关于加强中药前处理和提取监督管理工作 国药监安200284号（）中药前处理和提取 是中药生产的重要工序，也是保证中成药质量的关键环节。各中药生产企业在实施GMP改造过程中应根据生产工艺要求，合理设置中药前处理和提取车间。（）新建和改、扩建的中药生产企业，受环境保护等因素限制，经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局同意后，可在本辖区内异地建立中药前处理和提取车间。异地建立提取车间的企业，应在运输过程中采取有效措施，保证提取物质量。（）集团内部中药生产企业可共用一个前处理和提取车间，该车间应归属于集团公司内部一个生产企业。共用车

9、间的企业应有切实可行的质量保证体系和管理措施，制定严格的质量控制标准，并报经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局批准。14 （）经所在省、自治区、直辖市的药品监督管理局 批准，企业可以委托其它已取得药品GMP证书的 中药企业进行中药提取加工（应在本辖区内委托， 不提倡跨省委托）。委托方应制定提取物的含量 测定或指纹图谱等可控的质量标准，并提供必要 的技术文件。委托加工期间，委托方应派质量技 术人员进行生产全过程的质量监控和技术指导， 以保证中药提取物和最终成品的质量。同时，委 托方应保留中药提取的批生产记录原件，以保证 最终成品的质量具有可追溯性。药品质量的法律 责任由委托方承担。（）为确保药

10、品质量，中药无菌制剂的提取不得委 托加工。15 关于小容量注射剂与口服液共线的问题 药品认证交流第八期 口服液、注射剂是不同剂型，其生产用水、工艺 控制点、质检标准等不同，在同一条生产线上生产 不利于保证产品质量。因此，国家食品药品监督管理 局不同意在已通过GMP认证的小容量注射剂生产线 上生产口服液并认证。17 关于停止使用普通天然胶塞事项 药品认证交流第八期 关于普通天然胶塞淘汰的要求，按照国家有关产业 政策和国家食品药品监督管理局相关通知的规定，为保 证药品质量，自2005年1月1日起停止使用普通天然胶塞 （不包括口服固体制剂包装用的胶塞、垫片、垫圈）作 为药品（包括医院制剂）的包装。1

11、8 关于注射剂共用生产场地现场检查的要求 药品认证交流第11期，2005年10月海南会议决定 共用生产场地，是指冻干粉针剂、粉针剂和小容量注射剂等无菌药品的生产共用人员和物料进出系统和工艺系统（例如原辅料称量、配料、药品内包装容器的处理和工、器具洗涤、灭菌、贮存等工艺用辅助功能房间）的制药生产系统。这种共用式生产系统的特点主要是“共用”一切包括人员在内的起相同功能作用的装备和洁净/无菌环境。 最终灭菌和非最终灭菌两种获得无菌药品的途径所决定的药品无菌性保证理念设计和建设的生产场地显然应是不同的。要使这两类无菌药品共用一个生产场地，主要应考虑和确认这两类无菌药品在生产过程中能否会发生微生物污染和

12、固体微粒的交叉污染。19 在共用场地的情况下，会不会发生微生物污染和固体微粒交叉污染，需要根据药品的除菌（灭菌）方式、生产方法和生产安排和组合方式等方面的具体科学考虑。这里要说明的是：上述无菌药品共用生产场地分析讨论的前堤是符合国家规定可以在同一生产厂房和空气净化系统的生产条件进行。GMP规范中规定需使用独立建筑物的药品生产场地（如青霉素类药品的生产）和可在同一建筑物内，但需独立空气净化系统的药品生产场地（如-内酰胺类药品的生产）不在本要求的讨论范围。大容量注射剂与其它剂型共线问题也不在本要求的讨论范围内。20 （）共用生产场地的组合分类、两种采取非最终灭菌方式生产的注射剂。、采用非最终灭菌方

13、式生产的注射剂与采用最终 灭菌方式生产的注射剂。、采用非最终灭菌方式生产的粉末分装制剂与液体 分装制剂。、采用最终灭菌方式生产的注射剂与非最终灭菌方 式生产的粉末分装制剂。、三种无菌药品共用生产场地。 三种均为非最终灭菌方式生产的注射剂。 其中一种为最终灭菌方式生产的注射剂。21 （2）注射剂共线或共用生产区域及空气净化系统的原则A、非最终灭菌的注射剂和最终灭菌小容量注射剂的生产 应严格按照药品生产质量管理规范（1998年修 订）及附录的要求进行合理设置和布局。冻干粉针剂 的灌装和压塞应在100级或10000级背景下的局部100级 环境下进行，小容量注射剂的灌封应在10000级环境下 进行。B

14、、冻干粉针剂等非最终灭菌无菌制剂的灌装间是生产过 程中最核心的区域。按照WHO的洁净级别区域划分原 则，冻干粉针剂灌装应在静态100级（B级）背景下局 部动态100级（A级）内进行，即B+A。由于小容量注 射剂的熔封操作可能带来水汽、尘粒、玻屑等，如果 其回排风系统安装、维护得不恰当的话，将会对冻干 粉针的生产带来风险。因此，从产品质量风险方面考 虑，不主张企业将小容量注射剂的灌装安排在冻干粉 针剂的灌装间内。22 D、对个别企业将冻干粉针剂灌装操作和大容量注射剂灌装操作设在同一生产区域并共用同一空气净化系统，表面上看灌装间是独立的，但却未从根本上解决非最终灭菌无菌制剂无菌保障特殊操作问题，如

15、有菌操作和无菌操作未合理分开等。此类做法从厂房的设置、布局上存在着一定的缺陷，不是后期的管理能予以弥补的。因此，从产品无菌保障度和实施药品GMP的根本宗旨考虑，不允许我国的药品生产企业存在该类做法。24 （3）注射剂共线或共用生产区域及空气净化系统工艺过 程的基本要求 A、小瓶或安瓿须经干热灭菌后进入无菌灌装间，药 液须经除菌过滤后进入无菌操作间。如果轧盖设在 万级区，则铝盖须经灭菌后进入无菌操作间。 B、无菌室内用的小车必须消毒，如小车经过物料缓 冲间退出该区域须清洁并消毒或灭菌后再进入无菌 操作间。如采用传送带形式，应分段设置传送带， 在无菌操作区的传送带须定期清洁消毒。 C、除菌过滤用过

16、滤器在连续过滤灌装的情况下，使用 串联方式（两只过滤器串接），确保除菌过滤安全。25 H、人员的进入必须穿无菌衣（防静电服灭菌）、无 菌鞋、无菌手套及无菌口罩，严格遵循无菌区进入 的书面规程。I、 所用的清洁工具必须经清洁、消毒或灭菌，无菌 操作区清洁结束后应立即从无菌区取出。换言之， 与其它低级别的洁具间不同，在无菌操作间/区只保 留干燥、已灭菌的清洁工具或必要的消毒剂，不允 许保留湿的清洁用具。所用的消毒剂必须除菌过滤。J、 所用的容器、工器具、过滤器及胶塞均须灭菌或消 毒。27 、对实施（年修订）提出了新的要求 国药监安2001448号，2002442号，2003110号， 国食药监安2

17、004108号，药品认证交流材料。 2004年6月30日以前，我国所有药品制剂和原料药的 生产必须符合GMP要求，并取得“药品GMP”证书。 生产血液制品、粉针剂和大容量注射剂、小容量注射 剂企业，在1998年12月31日（国药管安1998110号）、 2000年12月31日（国药管1999261号）、 2002年12月 31日（国药管安1999261号）后，仍未取得该剂型或类 别“药品GMP证书”的，一律不得生产该剂型或类别药品。 生产其它剂型、类别药品的企业，自2004年7月1日起， 凡未取得相应剂型或类别“药品GMP证书”的，一律停止 其生产。新开办药品生产企业（包括新增生产范围、新 建

18、生产车间）必须通过GMP认证，取得“药品GMP证书” 后，方可生产。 凡未取得“药品GMP证书”的药品生产企业，一律不 得接受相应剂型药品的委托生产。 28 关于两级GMP认证的要求 各省、自治 区、直辖市开展省级药品GMP认证后， 国家局不再受理该省（区、市）所辖企业提出的规 定类别或剂型的GMP认证申请。 根据药品管理法及药品管理法实施条例 的规定，由国家药品监督管理局和由省、自治区、 直辖市药品监督管理局颁发 的药品GMP证书具 有同等法律效力，各有关部门在药品价格、招标采 购及监督管理等活动中应予以同等对待。29 “药品GMP认证审查公告”定期发布，每月1日和15日发布两次（遇有节假日

19、顺延）。各省、自治区、直辖市药品监督局将已通过省级认证的企业情况（包括企业名称、证书编号、认证范围、现场检查时间、审批日期、检查员名单等）及时报国家药品监督管理局安全监管司，以便统一发布公告。 药品GMP证书认证范围应按照药品生产许可证核定的生产范围填写。证书编号为：省、自治区、直辖市简称+字母+顺序号。国家药品监督管理局颁发的证书编号为：字母+顺序号。由负责认证的药品监督管理局按以下编号方法分别填写，“字母”项为英文大写字母，按顺序分别代表不同年份，“A”代表1999年，“B”代表2000年，“C”代表2001年， “D”代表2002年，依次类推；“顺序号”为四位阿拉伯数字自然顺序，中间不得

20、有空号，跨年度继续上年度的顺序编号。 30 药品GMP证书有效期到期申请再认证的规定 药品GMP证书有效期限期满的药品生产企业，应按规定向省级食品药品监督管理局或国家食品药品监督管理局提出药品GMP认证申请。 国家食品药品监督管理局规定：由国家颁布的有效期为一年的药品GMP证书，期满后仍由国家食品药品监督管理局负责认证；由国家局颁发的有效期为五年的药品GMP证书，期满后按药品GMP两级认证办法进行，即由国家局负责认证的剂型，向国家食品药品监督管理局提出申请；由省局负责认证的剂型，向省级食品药品监督管理局提出申请。 31 原国家局颁发的药品GMP证书认证范围如即有注射剂、放射性药品、国家规定的生

21、物制品，又有其它制剂的企业，期满后可以一并按程序向国家食品药品监督管理局提出申请。 如分别向国家食品药品监督管理局和省级食品药品监督管理局提出申请的需在向国家食品药品监督管理局申请药品GMP认证的申请表中注明。32 关于GMP认证环保、消防的要求 为保证药品GMP质量、保护生态环境，国家食品药品监督管理局决定：药品生产企业的环境保护、废气废水排放、安全消防等须符合国家有关法律规定，所取得的有关合格证明、证书和标志，须列入药品GMP管理文件中。企业在申请药品GMP认证时，有关证明、证书和标志复印件应随申报资料一并上报。33 关于选派观察员的要求 药品GMP认证现场检查观察员应是地市级以上药品监督

22、管理部门选派的药品监督管理人员；检查疫苗车间，观察员应是省级药品监督管理部门人员。观察员代表当地药品监督管理部门，与药品GMP检查组协调和联络有关工作，现场检查中如发现企业有违背药品管理法及相关规定等问题，检查组应通过观察员及时移交所在地省级食品药品监督管理局查处，并在检查报告中说明有关情况。34 关于推进中药饮片等类别药品监督实施GMP的工作 （1）依据药品管理法及有关规定，为加强中药饮片、 医用气体、体外诊断试剂的生产监督管理，国家食品药品 监督 管理局决定推进中药饮片、医用气体、体外诊断试 剂等类别药品监督实施GMP工作。 自2006年1月1日起，所有按药品管理的体外生物诊断 试剂生产企

23、业必须在符合GMP的条件下生产；自2007年1 月1日起，所有医用气体生产企业必须在符合GMP的条件 下生产；自2008年1月1日起，所有中药饮片生产企业必须 在符合GMP的条件下生产。届时对未在规定期限内达到 GMP要求并取得药品GMP证书的相关中药饮片、医 用气体、体外生物诊断试剂生产企业一律停止生产。 35 （2）自2005年1月1日起，各省、自治区、直辖市食品 药品监督管理局，负责对辖区内的中药饮片、医用气 体生产企业的GMP认证工作；体外生物诊断试剂的认 证工作继续由国家食品药品监督管理局负责。 其中中药饮片规定如下： 核发中药饮片药品GMP证书时，其认证范围应 注明含毒性饮片、含直

24、接服用饮片及相应的炮制范 围，包括净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制等。 原“直接入药（包括口服、用于非创伤面）中药饮片” 现明确为“直接口服的中药饮片”。直接口服的中药饮 片其粉碎、过筛、内包装等生产厂房，应符合三十 万级洁净区要求。36 毒性饮片的生产应有专用生产线，并在生产过 程中注意安全防护。生产毒性饮片的企业应有当 地环保部门出具的符合要求的相关证明文件。应进一步加强对仓储面积、设施的要求，需在 阴凉库贮存的中药材、中药饮片，阴凉库面积应 与生产规模相适应。 露天凉晒问题应坚持“炮制后中药饮片不可露天 干燥”。37 工艺规程。中药饮片生产企业由于生产的品种较 多，且各种炮制方法的生产

25、工艺一致性相对统一， 主要区别在工艺技术参数。故中药饮片生产企业的 工艺规程可按炮制方法制定出制法通则，但每个品 种应有各自的特殊规定，如；生产过程中的技术参 数要求，原料、中间产品和成品的质量标准等。 委托检验问题。企业应严格按国家标准对中药材 和中药饮片进行全检，并具备检验用仪器。但气相 色谱仪由于操作很难掌握，且稳定性较差，可委托 具有检验资质的单位完成相关项目的检验。38 其中医用气体规定如下： 医用氧改为医用气体。因目前的医用氧检查项目 条款实际上涵盖了其它医用气体的检查条款，如将 涉及医用的其他气体均包含在内，可以不必对其他 医用气体再制定GMP评定标准，对个别气体有特殊 要求的可

26、单独列出。 医用氧应分为液态、气态。因实际存在只生产液 态或气态氧的企业，其生产条件完全不同，故建议 在括号内注明。39 因国家质量技术监督局已不允许有委托钢瓶，故 强调企业必须有与生产能力相适应的自有气瓶，并 只能充装自有气瓶。 生产批号的划分原则：企业可按各自的情况规定 为：以一槽车为一批（液氧）；以储罐为一批（液 氧）；以一天分装量为一批（气态氧）。生产批号 必须做到可追踪。 因钢瓶的有效期为3年，医用气体的有效期不得大 于钢瓶有效期。40 关于推进放射免疫分析药盒实施GMP的工作 自2006年1月1日起，所有放射免疫分析药盒生产企业必须在符合GMP的条件下生产。届时对未在规定期限内达到

27、GMP要求并取得药品GMP证书的放射免疫分析药盒生产企业一律停止生产。 放射免疫分析药盒GMP认证工作由国家食品药品监督管理局负责。41 药品GMP飞行检查暂行规定 飞行检查是跟踪检查的一种形式，指事先不通知 被检查企业实施的现场检查。其核心是突然性，目 的是核查企业药品生产质量管理方面的即时状况或 真实情况。（1）飞行检查范围：飞行检查范围主要为被举报的企 业、有不良记录企业和无菌药品生产企业。（2）飞行检查员选派：选派能够坚持原则、精通业务、 廉洁公正的资深检查员2-4人组成检查组实施飞行 检查。（3）省级食品药品监督管理局应选派得力人员作为观 察员协助飞行检查组实施检查。42 （4）飞行

28、检查的组织实施应注意保密原则，对举报 的，应注意保护举报人。（5）飞行检查的所有工作程序应加急处理，所有文 件按加急件办理。（6）飞行检查组应严守纪律、认真检查、详细记录、 及时取证、如实报告。（7）飞行检查组食宿行费用由药品认证管理中心支 付，不得向被检查企业摊派任何费用。43 飞行检查程序（）飞行检查的企业由局药品安全监管司选定，由 局药品认证管理中心组织实施。（）局药品认证管理中心设专人负责飞行检查工作。（）飞行检查安排方式：局药品认证管理中心选派 检查员报局批准，检查组按规定时间到北京集中， 从北京统一出发至被检查企业，必要时检查组也可 到被检查企业所在地集中。（）检查组从北京出发前通

29、知被检查企业所在省局， 省局选派一名观察员协助检查。44 （）检查组在被检查企业所在地的吃、住、行均由省局 选派的观察员协助安排，费用由药品认证管理中心支 付。（）检查方案由局认证中心和检查组根据被检查企业情 况制定，方案应有针对性和实效性，以能够查清查实问 题为原则。（）抵达被检查单位后，一般应向企业领导层和有关人 员说明检查目的，但不排除同时安排人员直奔问题现场 实施检查。（）对举报企业，检查组应在被检查企业内公示检查组 的联系电话，以方便企业员工反映情况。（）由药品认证管理中心配发检查记录本，检查员的所 有检查的过程和时间、检查和查阅的内容、发现的问题 都必须详细记录在该本上。并由检查员

30、本人签字。检查 完毕，作为检查报告的附件上交。45 （10）检查中应注意及时取证，必要时应对物 品或状况录制音像资料。（11）飞行检查报告必须十分详实地报告检查全 过程，如实反映飞行检查的全部真实情况。报 告至少应含四部分内容： 检查过程和内容 发现或核实的问题 结论性意见和建议（涉嫌违法问题宜由具 有执法权限的部门做出） 附件（检查员记录本、证据资料如音像资 料等）。46 （12）飞行检查结束时，检查组认为有必要时，可以 简要和企业沟通检查情况。检查组须以尽可能快的 方式向国家局提交飞行检查报告。（13）药品认证管理中心应在接到飞行检查报告后及 时提出审核意见报局。局药品安全监管司根据飞行

31、检查情况依法做出处理决定。47 二、GMP现场检查中部分重点 为进一步做好全面监督实施药品GMP管理工作，根据国家局药品安全监管司的安排，药品认证管理中心于去年8月至11月组织检查组对全国29个省、自治区、直辖市（西藏、青海除外）的省级药品GMP认证工作是否规范，检查员的资质和选派是否符合规定，检查标准尺度的把握是否适当，认证范围的确定是否正确，认证结果的审批是否符合规定等方面进行监督检查。在现场抽查的58个企业中，涉及到剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、原料药、无菌原料药、糖浆剂、口服液、滴眼剂、软膏剂等19个，共发现515项一般缺陷。48 这些缺陷中出现频次较多的是：（1）生产操作人员

32、岗位SOP培训内容不具体（0601）（2）从事药品生产的部分人员未严格按规范要求培训和 考核（0701）（3）验证过程中的数据和分析内容不完整（6001）（4）部分制定的文件内容不具体，可操作性不（6501）（5）批生产记录内容不完整（6801）（6）质量管理部门未严格履行取样和留样的职（7502）（7）质量管理部门未严格履行试剂、试液、标准品、培 养基的管理制度（7503）49 上述15条涉及企业教育培训不到位，文件可操作性不强，记录不完整，没有及时按要求归档。这些问题各个企业或多或少都存在，存在的情况不尽相同，缺乏共性，不便展开叙述。下面就6、7两条反映质检部门存在的问题讲几点意见，即通常

33、在GMP现场检查中对QC重点检查的四个方面，它们是在用玻璃计量器具的校正，检定菌的管理，剧毒试药的管理以及留样观察。50 1、在用计量器具的校正 常用玻璃器具的种类 检验中常使用的玻璃计量器具有滴定管，分度吸管， 单标线吸管，单标线容量瓶，量筒，量杯，温度计 等。 我们强调的是在用的计量器具管理，即在生产现场 使用的计量器具。仓库中尚未领用的计量器具不在 管理之列。 在用的计量器具起码要做到以下三点要求： （1）所有的在用计量器具应统一编号，并在计量器具 上要有标记，一具一号，不重复。此编号随着玻 璃计量器具的损坏而消失，标记脱落应及时补上。 （2）在用计量器具周检率应为100%。 （3）在用

34、计量器具周检合格率应为100%。51 玻璃量器的校正（1）量器校正的必备条件 采用衡量法进行容量校正对环境要求： 工作室温度20C5C； 室内温度变化1C/h； 水温与室温之差2C 衡量法所用介质纯化水。 校正所用设备： 三等砝码、相应称量范围的天平、分度值为 0.1C的温度计、分度值为0.2s的秒表、 放大镜、测温筒、 有盖称量杯、检定用的架 和夹。252 （2）量器外观和结构的检测 用目视观察或刻度放大镜和斜面进行，应符合国 家计量检定规程的规定。 （3）量器的密合性检测 具塞量瓶和量筒 将水充至量器的最高标线处，塞子应不涂油脂， 擦干，盖上后用手指轻压着，颠倒十次，每次颠倒 至倒置状态至

35、少停留10秒，试验完毕后用吸水纸在 塞与瓶（或筒）口周围擦干，不得有水渗出。 具塞滴定管 将不涂油脂的洁净的活塞芯用水润湿，插入活塞 套内，把滴定管垂直固定在检定架上，将水充至 最高标线处。活塞在任意关闭状态下静置20分钟 （塑料活塞静置50分钟），漏水量应符合规定。53 （4） 量器的容量校正 量器的容量检定和校正常采用衡量法或相应准确 度的其他方法进行，但以衡量法为仲裁检定方法。 衡量法 A、取一只容量大于被检量器的洁净有盖称量杯， 进行空称量。 B、将被检量器内的纯水放入称量杯中，并称得纯 水质量值。 C、调整被检量器弯液面时，观测量筒内的水温， 读数应准确到0.1C。54 D、量器在标

36、准温度时的实际容量按下式计算： m0-m V20= V0+ t 式中：V20为量器在标准温度20C时的实际容量（ml） V0为量器的标称容量（ml） m0为称得纯水质量值（g） m为衡量法用表中查得的质量值（g） t为tC时纯水密度值55 E、注意事项 洁净的量器应提前放入工作室，使其与室温尽 量接近。 凡使用需要实际值的检定，其检定次数至少有2 次，2次数据的差值应被检容量允差的1/4，并 取2次的平均值。 不同温度下不同体积水的重量详见国家计量检定 规程JJG196-1990附表。56 滴定管的校正A、校正点的规定：按标称总量(ml)进行分段校正。 如1-10ml：半容量和总容量二点。 2

37、5ml：A级 0-5，0-10，0-15，0-20，0-25ml 五点B、容量允许差（ml）详见JJG196-1990附表 吸管校正的校正点 A、1ml以下（不含1ml）：总容量，总容量的1/10 B、 1ml以上（含1ml）：总容量的1/10， 半容量流液口， 总容量。 57 注意事项A、将水注入干燥的量入式量筒或量瓶内标线处的 体积，即为该量器的标称容量，但标线以上的残 留水滴应擦干。B、单标线吸管当水自最高标线排至流液口（应与承 受器内壁接触）后，约等3秒钟移开，口端保留残 留液。C、对于吹出式吸管当水流至口端不流时，随即将口 端残留液排出。D、量器校正时水的流出时间和等待时间、容量允差

38、 应按JJG196-1990附表36规定执行。58 E、水的流出时间校正时，滴定管充水至最高标线，流 液嘴不应接触承受器壁。F、我们倡导企业自行校正在用的玻璃计量器具，理由 是玻璃计量器具是低值易耗品。G、若要自行校正温度计，必须从法定单位（各级质量 技术监督局、药品检验所）进行量值传递，建立企 业标准温度计，才能自校工作温度计。H、大容量规格的量器如200ml以上的容量瓶不能自行 校正，因为超出企业通常用的天平称量范围。I、应友好地对待各级质量技术监督局的询问、检查。J、企业应有玻璃计量器具的校正记录和台帐。59 （5） 量器的检定周期 使用中的滴定管、分度吸管、单标线吸管、 量瓶的检定周期

39、为三年。 用于碱溶液的量器的检定周期为1年。 经过检定合格的量器，必须喷合格印或出具 检定证书。60 2、检定菌管理 检定菌的购入 （1） 检定菌是指微生物测定和其它检查用的标准 菌种。我们不提倡企业直接从中国药品生物检定 所购入冷冻干燥品，自己复苏后接种。应直接由 省级药品检验所购入斜面琼脂保存的菌种，并了 解所提供的菌种系第几代。 （2）检定菌由质检部门根据企业年度计划需要，由 检定菌管理人员提出请购申请，填写检定菌请购 单，交质检部门负责人审批同意方可采购。61 检定菌保管 （1）检定菌应专人管理，管理人员必须具备 微生物基础知识，和一定的菌种保存经验。 保管人在收到检定菌后，应在保存容

40、器外 贴上标签，内容为：名称、编号、购买日 期，并及时在检定菌领用台帐上登记。 （2）检定菌按储存条件，存放于4-6之间冰 箱内保存，并加锁保管，做好温度记录。62 检定菌的传代 检定菌传代次数不超过五代，从菌种保管中心获 得的冷冻干燥的菌种为0代，冷冻干燥的原始菌种 开启后转种至斜面琼脂为第1代，故企业的传代应 从第二代开始，我们建议检定菌每月传代一次。 检定菌传代支数为工作菌种+2支，如新华药厂（以XH代表新华）为例，第一次购入后的编号为 XH0101。其中XH01代表新华药厂大肠埃希菌 （大 肠杆菌）的编号，后面01为第一次购，第二 次购进该菌种编号即为XH0102。63 若工作菌种为2

41、支，则每次传代4支。第一次传代，共传四支其编号为： XH01011， XH01012， XH01013， XH01014。若选定XH01011， XH01012为工作菌种，1个月后，对XH01013， XH01014进行观察对比，选一支生长较好的XH01013*为传代菌种。第二次传代，共传四支其编号为： XH010131， XH010132， XH010133， XH010134*第三次传代，共传四支其编号为： XH0101341， XH0101342 * ， XH0101343， XH0101344第四次传代，共传四支其编号为： XH01013421， XH01013422 ， XH0101

42、3423， XH0101342464 检定菌的使用 使用检定菌时，操作人员应按要求穿戴好工作衣帽、 口罩，操作前后用肥皂洗手后，再用0.1%新洁尔灭浸 泡影2分钟。发生菌液或培养液污染台面或地面时，应 立即以3%来苏尔或5%石炭酸等消毒液倾覆其上，半 小时再进行洗涤。工作衣帽受到菌液污染时应立即脱 去，经热压灭菌后洗涤。废弃物处理 废弃的培养物应经热压灭菌后洗涤，带菌的实验用 品应浸泡于5%来苏尔溶液中，24小时后取出冲洗。效 期已过的检定菌或检验后的带菌物品必须经过灭活处 理后方可排入下水道。65 注意事项（1） 培养基的外包装若标明阴凉处储存，应 在20 以下保存。（2） 培养基应按购入批

43、号分批作培养基灵敏 度试验，并做好记录。药典上有规定的， 按药典规定方法操作；如未规定则在第一 次做生测试验时，多做一支阳性对照，作 为培养基的灵敏度试验。66 （3）2005年药品检验操作规程P316页讲到检定菌在4 左右保存，我们认为不便操作，故还是要求在4-6之 间保存。 P325页要求作微生物限度检查应有单独无菌 室，每个无菌室应有独立的空气净化系统，企业可用通 过全送全排、不回风来解决。 P313页要求缓冲间和操 作室设置紫外灭菌灯（2-2.5W/M3），还要求定期检查 幅射强度，要求在操作面上达到40W/cm2。我们认为 此说法有待商榷，因为WHO在1992年对紫外线灭菌有 明确规

44、定：紫外线灭菌照射的高度小于2米，照射角度 小于30 度，对需灭菌的对象照射时间应大于20分钟。 生测的无菌室背景为万级，空气在无菌室停留的时间为 3分钟，故本人认为，可以不设紫外灯。67 （3） 剧毒试药管理剧毒试药的种类 剧毒试药指微量即可对人的健康或生命造成威 胁的化学试药，检验用的剧毒试药常用的有砷盐 （如As2O3）钡盐（如BaCl2），二价汞盐（HgCl2）， 氰化物（如KCN）。剧毒试药的购入 检验室根据检验需要提出书面申请，由采购员按国 家规定，严格按申请的数量购买。68 剧毒试药的验收 剧毒试药的验收由检验室2名负责保管人员进行 验收，检查外观、包装是否完好，并核对品名、 标签内容等是否正确。交接双方称其毛重，做好 记录，双方签名。剧毒试药的储存 剧毒试药必须专柜（铁柜）存放，专帐记录， 实行双人双锁保管。其配制试液亦应专人专柜上 锁保管。剧毒试药的发放 领用剧毒试药必须由使用人填写“剧毒试药使用 申请表”，经质检部门负责人批准后方可领用。 69 剧毒试药称量时