口服缓控释制剂设计与应用

1、药物传递系统20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统（DrugDeliverySystem，DDS）时代。新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向；DDS是现代药剂学中新制剂和新剂型研究成果的典型代表，无论在理论系统、新型制剂和制备工艺的设计、临床治疗中的应用等方面都取得了重大的进展。第一页，共九十页。药物传递系统第二页，共九十页。新型DDS可以在相当大的程度上改善药物的理化性质和体内外行为，极大地提高药物的内在品质，不亚于产生一个新药。例如，2003年，美国食品药品管理局（FDA）将盐酸阿呋唑嗪控释片列为35个新化学实体之一，就说明新制剂和新化合物一样重要。 药物传递系

2、统第三页，共九十页。药物制剂国家工程研究中心DDS有别于传统的片剂、胶囊剂、注射剂药物在体内能定时、定量、定位，甚至按需释放大大降低了药物的毒副作用，提高了病人的顺应性DDS的出现缘于新型药用材料新型制备技术物理学等其他学科在药剂学中的应用新型药物制剂第四页，共九十页。近年来，速释制剂发展较快，例如： 速溶片、速液化咀嚼片 (quick- liquifying chewable tablet) 水分散片和自乳化释药系统 (self- emulsifying drug delivery systems, SEDDS) 自微乳化释药系统 (self- microemulsifying drug d

3、elivery systems，SMEDDS)水中分散型速释制剂不断涌现口服速释片第五页，共九十页。1996年世界速溶片销售额近2亿美元，2000年氯雷他定速释片1个产品的零售额就达 2.98亿美元。Zydis系一种不需用水送服可快速溶于舌上的多孔冻干薄片，又称冻干速溶片。70年代末，英国韦思(Wyeth)公司开努研制该制剂; 1981年后，谢勒(RPScherer）公司参与开发，产品有：治疗阳萎药物西地那非速溶制剂，商品名为伟哥(Viagra) ；抗帕金森病药物阿扑吗啡速溶制剂。速释片第六页，共九十页。速溶冻干制剂上市公司氯雷他定 (Claritin RediTabs先灵葆雅昂丹司琼（Zof

4、ran ODT）葛兰素一威康奥沙两泮速溶制剂(Expidet）韦斯谢勒法莫替丁（ Pepcidin Rapitab）默克吡罗昔康（Feldene Fast）辉瑞司来吉兰（Zelapar）伊兰洛哌丁胺（Imodium Lingual）杨森第七页，共九十页。分散片置水中迅速崩解成均匀的混悬液，由于其服用方便、吸收快和生物利用度高等特点，日益受到关注；BP1980、1988、1995版及1998、1999和2000年补编收载了阿司匹林、复办阿司匹林和复方磺胺甲噁唑片、国外已上市的品种有那可汀、阿昔洛韦和拉莫三嗪等10余个品种；国内已批准的药物品种有28个。分散片第八页，共九十页。制剂是药物的临床应用

5、形式。随着科学技术的发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现，自20世纪70 年代以来，各种新型制剂如缓控释制剂、靶向制剂、脉冲式和自调式给药系统、透皮制剂等逐渐出现在临床，其中以缓控释制剂最为成熟、应用最为广泛。（如下图）缓/控释制剂的研究概况第九页，共九十页。应用缓控释技术获得长效作用的药物剂型的研究和实践已有40 余年历史。自20世纪70 年代以来，各种新型制剂如缓控释制剂、靶向制剂、脉冲式和自调式给药系统、透皮制剂等逐渐出现在临床，其中以缓控释制剂最为成熟、应用最为广泛。缓/控释制剂的研究概况第十页，共九十页。口服药物缓/控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短

6、、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。缓控释药品的销售增长趋势缓控释药品的销售增长趋势缓控释药品的销售增长趋势第十一页，共九十页。第十二页，共九十页。国外概况国外上市的缓/控释制剂 品种达200余种，500多个规格。2002年，销售额达216亿美元2007年，销售额达330亿美元口服控释制剂市场年增长率为9 ：预测2010年其销售额可达427亿美。第十三页，共九十页。2000年口服控释制剂销售额领先的产品:盐酸安非他酮缓释片(Wellbutrin SR) 8.50亿美元、义拉法辛控释胶囊(Effexol XR) 8.09亿美元、氯雷他定控释胶囊(Clariti

7、n D 24HR) 4.93亿美元氯雷他定缓释片(Claritin D 12HR) 4.03亿美元。第十四页，共九十页。随着辅料工业的不断发展，国内缓、控释制剂品种也在不断增加，品种的种类也越来越多。例如： 国内概况第十五页，共九十页。国内上市缓/控释制剂商品名主要药物成分缓释片奇曼丁盐酸曲马多皿治林咪唑斯丁德巴金片丙戊酸和丙戊酸钠波依定非洛地平圣通平硝苯地平缓释异搏定盐酸维拉帕米舒弗美茶碱桑塔阿夫唑嗪第十六页，共九十页。商品名主要药物成分缓释胶囊芬必得布洛芬英太青双氯酚酸钠久保新吲哚美辛长效异乐定5-单硝酸异山梨酯合贝爽地尔硫卓哈乐坦索罗辛国内上市缓/控释制剂第十七页，共九十页。商品名主要药

8、物成分控释片补达秀氯化钾福乃得硫酸亚铁美施康定硫酸吗啡拜心通硝苯地平息宁比尔多把-左旋多巴瑞易宁格列吡嗪泰诺林对乙酰氨基酚国内上市缓/控释制剂第十八页，共九十页。缓/控释制剂血药浓度-时间曲线治疗窗第十九页，共九十页。抗菌药： 强力霉素、四环素、庆大霉素，头孢氨苄、头孢克洛、克拉霉素、罗红霉素、环丙沙星等成瘾性药物：吗啡、那可汀、可待因长半衰期药物：非洛地平、卡马西平、氟西汀复方药物：不同类型和特征的药物的缓释制剂第二十页，共九十页。开发缓/控释制剂的目的提高药效,减少副作用,平稳血药浓度,提高依从性。依从性与药物疗效和不良反应有密切关系。WHO将用药依从性列入合理用药条件之一每天服药1次依从

9、性67%73%每天服药2次依从性50%70%每天服药4次依从性22%40%第二十一页，共九十页。二、临床常用缓/控释制剂 的类型及其特点第二十二页，共九十页。缓释制剂sustained-release preparations系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。中国药典2005版第二十三页，共九十页。控释制剂controlled-release preparations系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应

10、性的制剂。中国药典2005版第二十四页，共九十页。缓、控释制剂的分类骨架型缓、控释制剂膜控型缓、控释制剂渗透泵型缓、控释制剂脉冲型缓、控释制剂亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片骨架型小丸迭层扩散骨架片环形骨架片等。第二十五页，共九十页。包衣缓、控释片脉冲缓、控释片双层骨架片缓控释胶囊单双室渗透泵片单层骨架片骨架和膜控型小丸口服缓控释制剂缓/控释制剂可制备的剂型第二十六页，共九十页。根据释药模式定速：定位：定时：即恒速给药系统如控释制剂胃漂浮、肠溶给药系统、结肠定位给药系统等；脉冲与自调式给药系统第二十七页，共九十页。（一）定速释药即药物恒速释放或零级释放，是指制剂以一定的速度在体内释放药物。

11、可大大减少血药浓度的波动，增加病人服药的顺应。较为成熟的制剂有 渗透泵控释片膜控释片和小丸膜控释小片迭层扩散骨架片等第二十八页，共九十页。是一种利用渗透压原理制成的控释制剂，分类：分为单室泵和双室泵两种类型。组成：其片芯由药物与具高渗透压的渗透促进剂或膨胀剂或其它辅料压制而成，外包一层半透膜，然后在膜上开一个或多个释药小孔。如下图：1. 渗透泵片控释片第二十九页，共九十页。半透膜：由水不溶性高分子材料组成（具有半透膜特性）释药孔：用激光开或其他方法开片芯：由水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）或其他辅料组成单室渗透泵片结构示意图第三十页，共九十页。释药原理口服后，胃肠道的水分通过半透膜

12、进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，同时渗透促进剂溶解或膨胀剂膨胀，从而产生远远高于体液的渗透压或膨胀力，渗透压约40535066 Kpa （体液渗透压760Kpa）药物在巨大压差推动下，通过释药小孔持续泵出。第三十一页，共九十页。单室双层渗透泵片结构示意图半透膜膨胀层难溶性药物释药小孔第三十二页，共九十页。半透膜双室单孔渗透泵片结构示意图难溶性药物可推动的隔膜膨胀室释药小孔第三十三页，共九十页。双室双孔渗透泵片结构示意图半透膜难溶性药物可推动的隔膜膨胀室释药孔释药孔第三十四页，共九十页。体内释药均匀恒定、不受胃肠道可变因素（如蠕动、pH、胃排空时间等）的影响，是迄今为止最为理想的口服控释

13、制剂。 我国目前应用的品种：硝苯地平控释片（拜心通）、盐酸维拉帕米缓释片（缓释异博定）、格列吡嗪控释片（瑞怡宁）等。渗透泵片的优点第三十五页，共九十页。2. 膜控释片是目前应用最广、品种较多的剂型。其缓释原理是在普通片剂外包以具有良好成膜性能和机械性能的高分子聚合物形成的薄膜，如CA、EC和甲基丙烯酸共聚物等。依据包衣材料的性能和包衣工艺，这类制剂可大致分为微孔膜包衣片、肠溶膜控释片和膜控释小片。第三十六页，共九十页。刚性半透膜药室多微孔膜服用前服用后多孔膜包衣片结构示意图第三十七页，共九十页。多孔膜包衣片的释药过程水溶性聚合物溶解膜形成小孔片芯吸水膨胀膜胀破释药第三十八页，共九十页。肠溶膜控

14、释制剂结构示意图包衣缓、控释片包衣缓、控释小丸不同pH的肠溶包衣材料第三十九页，共九十页。膜控释小片将药物与辅料按常规方法制粒，压制成直径约为3mm小片，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片或20片不等。第四十页，共九十页。茶碱微孔膜控释小片无水茶碱细粉( 主药 )5%SCMC浆( 稀释剂 )制颗粒干燥硬脂酸镁( 润滑剂 )压片直径3mm,片重20mg,每片含茶碱15mg第四十一页，共九十页。Eudragit RL 100Eudragit RS 100(混合溶剂) 异丙醇+丙酮乙基纤维素 2:1 水溶性聚合物包衣液A包衣液B无水茶碱细粉( 主药 )5%SCMC浆( 稀释剂 )制颗粒

15、干燥硬脂酸镁( 润滑剂 )压片直径3mm,片重20mg,每片含茶碱15mg茶碱微孔膜控释小片Eudragit RL 100Eudragit RS 100第四十二页，共九十页。20片包衣小片硬胶囊装片第四十三页，共九十页。每粒胶囊可由具有不同缓释作用的包衣或不同厚度包衣的小片组成。此类制剂体内、体外均可获得恒定的释药速率。如：盐酸那可丁缓释小片、茶碱微孔膜控释小片等。但由于工艺等原因，目前这种剂型的临床使用尚不普遍。膜控释小片的优缺点第四十四页，共九十页。迭层扩散骨架片上下屏障层均由亲水性材料(H) 构成上下屏障层分别由亲水性材料及疏水性材料(L ) 构成上下屏障层均由疏水性材料（L）构成第四十

16、五页，共九十页。定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长制剂的胃肠内滞留时间，可达到增加药物吸收、提高生物利用度的目的。常用的方法有：胃内滞留系统和结肠定位释药等。（二）定位释药第四十六页，共九十页。1. 胃内滞留系统胃内滞留系统是一种可延长药物在胃内滞留时间的给药系统。特点：延长制剂的胃肠内滞留时间，可达到增加药物吸收、提高生物利用度的目的。分类：胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统等。第四十七页，共九十页。指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，在胃液中呈漂浮状态的制剂。是以流体动力学平衡体系(HBS) 为原理设计的，该种制剂设

17、计成败的关键是：在体内是否具有能维持较长时间的漂浮力。国内上市的有硫酸庆大霉素和盐酸地尔硫，国外上市的有十余个品种，如2005 年6月美国FDA 批准的二甲双胍胃滞留片（Glumetza）。胃内漂浮给药系统第四十八页，共九十页。是一种可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中释药的给药系统。该给药系统的关键在于选择一种合适的膨胀剂。体积膨胀到无法通过幽门， 但又不阻塞幽门为度。胃内膨胀系统第四十九页，共九十页。2.结肠定位释药系统是近年来研究较多的内容, 常用的技术有: 利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料(如甲基丙烯酸树脂、Eudragit S 和Eudragit

18、L)应用这种原理制备的5-氨基水杨酸的结肠定位释药系统有AsacolOR 、SaiofalkOR 和PentaseOR利用时控型材料确保药物到达结肠开始释药; 利用结肠部位特有的微生物所产生的酶，以降解高分子材料而释药, 例如, 偶氮聚合物、果胶等可被结肠中特有的微生物酶降解而释药第五十页，共九十页。定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。近年来, 脉冲式给药系统(PDDS) 已成为药剂领域研究和发展的重要方向。（三）定时释药第五十一页，共九十页。特点控释制剂脉冲式给药系统避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。其目的不是维持稳定的血浓药度

19、，而根据生理治疗需要，在疾病发作前按预定时间单次或多次释放药物，可有效地预防和治疗疾病，减少药物可能引发的副作用。第五十二页，共九十页。延迟起效型口服给药系统晚上10时口服45小时释药时滞胃 2h肠 主要吸收部位药物释放吸收第五十三页，共九十页。是按定时控制崩解机制设计的一种干压包衣片。其片芯由药物与崩解剂组成，外壳是由水渗透性小的复合材料或溶蚀性和膨胀性材料制成。脉冲释药片脉冲速释片脉冲缓释片第五十四页，共九十页。Tlag 5h体内血药浓度-时间曲线体外释放曲线脉冲速释片第五十五页，共九十页。体内血药浓度-时间曲线体外释放曲线脉冲缓释片第五十六页，共九十页。丸芯药物层隔离层功能层色衣层微丸制

20、备和包衣示意图脉冲释药小丸第五十七页，共九十页。丸芯上药：溶液 / 混悬液 / 粉末上药隔离层包衣(水溶性的聚合物如HPMC) 测定微丸含量功能包衣（缓释 / 肠溶 / 脉冲释放）外层包衣(包衣着色, 避免微丸在储存过程中产生粘连) 测定包衣微丸释放度灌装胶囊或压片微丸制备和包衣工艺流程含药微丸微丸包衣制成适宜的制剂第五十八页，共九十页。脉冲释药微丸亦称时控爆裂系统，这种球型微丸的结构可分5层， 从里到外分丸芯、药物层、隔离层、膨胀剂层及水不溶性聚合物外层衣膜。当水分通过外层衣膜向系统内渗透时，接触膨胀剂，一旦水化膨胀剂的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时， 膜开始破裂，从而触发了药物释放，可通过

21、改变外层衣膜的厚度控制释放时间。第五十九页，共九十页。包衣的设备有很多种,如：象传统的糖衣锅和各种形式的高效包衣锅、微孔包衣锅等；而目前对微丸的包衣, 流化床包衣是最有效的方法. 目前在欧美国家,流化床包衣工艺应用得已经比较普及,在国内发展得也很快.包衣设备及工作原理第六十页，共九十页。7 Wurster 工作容积 6.3 升 投料 4.0 kg 丸芯 Schlick 970 型喷枪 隔圈直径 90 mm（实验室用）第六十一页，共九十页。18 Wurster 工作容积 102 升 投料 40 kg 丸芯 HS 高速喷枪 隔圈直径 219 mm中试设备第六十二页，共九十页。32 Wurster

22、工作容积 270 升 投料 180 kg 丸芯 3套 HS 高速喷枪 3个隔圈, 直径 219mm生产设备第六十三页，共九十页。流化床制丸的构造 出风处理系统 离心风机流化床机身 进风处理系统控制系统加热 加湿器 除湿器 除尘 喷液系统第六十四页，共九十页。单向进出风空气处理系统闭合回路空气处理系统空 气 处 理冷凝回收装置除尘冷凝回收装置第六十五页，共九十页。出风过滤器腔室进风口物料槽扩展室流化床机身的构造 顶喷底喷切线喷第六十六页，共九十页。顶喷底喷切线喷流化床工艺装置第六十七页，共九十页。三、 缓控释制剂临床应用中的注意事项1.剂量突释（Dose Dumping）2.服用间隔3.“整吃整

23、排”问题4.中毒救治5.与普通剂型的切换问题第六十八页，共九十页。1.剂量突释（Dose Dumping）剂量突释是指缓控释制剂在释放初期出现的药物大剂量释放现象。有下列几种情况可导致剂量突释：（1）制剂工艺不合格，没有达到规定的释放速率标准。为防止这种情况发生，规定在释放实验开始后0.52 小时取样测定，以考察是否有突释。第六十九页，共九十页。 （2）服药方法不当如将制剂咀嚼或辗碎后服用。破坏了用于控释的包衣膜、骨架或渗透泵结构，造成药物快速释放。由于缓/控释比普通制剂剂量大，因此突释效应有可能导致患者中毒。另外，多种缓/控释制剂不能将药片分成两半或咀嚼或辗碎应用，但假如片剂面有划痕，则可按

24、照说明书从划痕处掰开后服用。小丸胶囊剂可打开胶囊直接服用小丸，然而也应强调勿辗碎，以免破坏小丸的缓释结构。第七十页，共九十页。骨架缓释片、膜包衣缓控诗片、渗透泵片等均不能分剂量服用。微丸片可以分开服用。第七十一页，共九十页。（3）进食即食物对缓控释制剂吸收的影响 进食状态下缓/控释制剂的吸收之所以发生改变，可能与两个因素有关：一是：进食使胃肠道pH上升、脂肪和水含量改变，从而使某些制剂的包衣材料或骨架材料的溶解度发生改变；二是：胃排空速度受食物构成影响。渗透泵制剂基本不受食物影响，而骨架片所受影响最为复杂。第七十二页，共九十页。由于我国大多数药品说明书不标明具体缓控释剂型，因此很难判断食物的影

25、响，建议仔细阅读说明书，在规定时间、以规定体积的液体送服药物。第七十三页，共九十页。2.服用间隔缓控释制剂的服用间隔一般为12或24小时。为维持有效血药浓度，避免不良反应，患者应注意不要漏服，以免血药浓度过低不能控制症状；也不要随意增加剂量，否则血药浓度太高，会增加毒性反应。服用时间必须间隔一致。第七十四页，共九十页。3.“整吃整排”问题需注意的是，由于制备方法不同，某些缓控释制剂的部分结构在胃肠道中不会破坏，最后随粪便排出体外，例如微孔膜包衣片的包衣膜、不溶性骨架片的骨架及渗透泵片的生物学惰性组分，后两者形似完整的药片。因此须提前告知患者，以免其产生误解。第七十五页，共九十页。4. 中毒救治

26、与普通剂型相比，缓/控释制剂多吸收滞后、达峰时间延长，血药浓度维持时间也较长。当因摄入过量缓/控释制剂而中毒时，药物的毒性反应发作较迟、症状持续较久。在确定患者系因摄入过量缓控释制剂而中毒时，必须对患者进行较普通制剂更长时间的治疗、监测和观察。第七十六页，共九十页。5.与普通剂型的切换问题尽管缓控释制剂具有很多优点，但对于临床治疗来说，普通制剂仍然是不可缺少的。首先，多数缓控释制剂规格较少，且剂量是普通制剂的2倍以上。对于那些需根据个体情况精细调节剂量的疾病来说，剂量小、规格多的普通制剂更能满足治疗初期的需要。待摸索出最佳剂量后，可切换为缓/控释制剂进行治疗。第七十七页，共九十页。另外，病情急

27、性发作，如果缓/控释制剂的设计中不包含速释部分，则必须先采用普通制剂迅速控制病情，然后再转为缓/控释制剂。无论是哪种情况，在从普通制剂切换成缓/控释制剂时，都应注意两种剂型的生物等效性问题。除此之外，同一活性成分不同品牌的缓/控释制剂的生物等效性也应加以考虑，以免患者在治疗过程中因血药浓度发生大的波动而出现病情反复。第七十八页，共九十页。 临床医生在选择缓/控释和普通制剂时， 应注意的问题：以疗效和副作用为主要考虑要素，兼顾顺应性；释放模式应满足临床需要，模式“完美”不一定符合治疗需要；制剂技术成熟程度，质量长期稳定性；吸收影响因素研究水平；剂量调整的灵活性；剂型的安全性（碎片影响）；成本/ 效益比。第七十九页，共九十页。四、口服缓、控释制剂 的新观念第八十页，共九十页。 由于辅料行业的发展、制剂技术的进步，许多限制条件已被打破，以下情况如：首过效应大的药物；半衰期不符合条件的药物；溶解度小的药物；具有耐药性的药物等。 均可通过技术改造制成合理的缓、控释制剂。四、口服缓、控释制剂的新观念第八十一页，共九十