从最新降脂领域进展重新审视他汀应用课件

1、从最新降脂领域研究进展重新审视他汀应用两组心血管事件发生率的对比标化死亡率 1/10万1351201059075604530150150198519901995200020052010脑血管病冠心病中国慢性病报告 (2006)中国心血管事件发生率强劲上升美国心血管事件发生率显著下降400300200100019701975198019851990199520002005年年死亡率 1/10万冠心病NHLBI Chartbook 2007回溯至60年代，美国也曾经历心血管病节节攀升的时期美国心血管事件发展图死亡率 1/10万NHLBI Chartbook 2007拐点40030020001950

2、19551960196519701975198019851990199520002005冠心病年心血管事件发生率不同治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献N Engl J Med 2007;356:2388危险因素的控制风险下降44%11%10%对AMI或PCI后的2级预防(包括他汀)对AMI和UA的早期干预9%7%4.9%3.7%治疗心衰治疗高血压他汀一级预防慢性心绞痛的患者CABG治疗慢性心绞痛的患者PCI治疗 (1.3%)吸烟 11.7%收缩期血压 20.1%TC24.2%体力活动5.1%BMI -7.6%糖尿病 -9.8% 他汀类药物研究领域关注的热点他汀应用可能的潜在风险他汀治疗

3、后的残余风险他汀降脂外作用对心脏事件的影响他汀和肿瘤的关系他汀达到的血脂目标越低，肿瘤危险越高？ JACC研究纳入了23项他汀前瞻性随机试验共75,317例患者，服用他汀1-6年。发现LDL-C的降低与癌症的发生明显相关。Alawi A et al.J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409-182010 ESC 荟萃分析他汀和肿瘤数据来源：20个他汀和对照组比较的随机研究126,753例，5个强化他汀治疗和常规他汀治疗比较的研究39,612例方法：平均观察5年，LDL-C每降低1.0mmol/L癌症发生的相对危险度他汀(率）对照(率）RR(95%CI)癌症发生1.4%1.

4、4%0.99（0.95-1.04）癌症死亡0.5%0.5%1.0（0.93-1.07）20个他汀和对照组比较的研究结果他汀应用和糖尿病的关系JUPITER 研究 瑞舒伐他汀20mg组，LDL-C降低到55mg/dl，但新诊断糖尿病增加； 中位HbA1C由基线的5.7增加到24个月时的5.93.0%2.400.511.522.533.5瑞舒伐他汀安慰剂新诊断糖尿病比率（）p=0.01Alawi A et al.J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409-18PROVE-IT 亚组分析4162例ACS患者，随机接受阿托伐他汀80mg/日或普伐他汀40mg/日与普伐他汀比较，阿托

5、伐他汀组发展为HbA1C6.0%的危险比为1.84（95%CI： 1.52-2.22)Circulation, 2004;110(Suppl I):S834.LDL-C的降低与糖代谢紊乱相关？2010 ESC 荟萃分析他汀的种类与糖代谢紊乱相关？他汀种类 OR(95%CI) 阿托伐他汀 有利于他汀 有利于安慰剂 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6普伐他汀洛伐他汀1.29 (1.16-1.44)1.34 (1.15-1.55)0.71 (0.61-0.84)0.54 (0.39-0. 77)0.45 (0.34-0.60)瑞舒伐他汀RR(95%CI) 氟伐他汀Eu

6、ropean Heart Journal ( 2010 ) 31 ( Abstract Supplement ), 5302006-2009台湾全民健保数据库16027例患者的回顾队列分析氟伐他汀对胰岛素抵抗的影响Journal of Human Hypertension advance online publication,9 September 2010;doi:10.1038/jhh.2010.87 随机、双盲、安慰剂对照研究 50例高血压患者，接受氟伐他汀或安慰剂治疗，观察12个月小 结 虽然目前的证据显示阿托伐他汀，特别是高剂量的阿托伐他汀可能会使糖代谢恶化，但是尚需更多的研究来证实

7、 他汀对糖代谢影响的机制需要进一步的研究 他汀对糖代谢的影响可能对于中国人群更加重要，有研究显示日本人种较高加索人种更易患糖尿病。因而在现实环境下，采用对糖代谢影响较小甚至不影响的他汀，如氟伐他汀是可行的选择应用他汀后仍有相当比率患者发生心血管事件“剩余心血管事件”2815.910.91912.36.80510152025304SLipidCareHPSWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C变化 -35%-25%-28%-29%-26%-25% 安慰剂 他汀 发生主要冠心病事件的病人比率Scandinavian Simvastatin S

8、urvival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet,2002,360(9326):7-22Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.Downs JR et al.JAMA,1998,279

9、(20):1615-1621即使LDL-C降到80mg/dl以下后仍有“残余心血管事件”051015202530Prove ITIDEALTNT发生主要冠脉事件患者比率标准治疗强化治疗26.322.413.712.010.98.7LDL-C mg/dl95621048110177Cannon CP et al.N Engl J Med2004;350(15):1495-1504LaRosa et al.N Engl J Med2005;352(14):1425-1435Pedersen TR et al.JAMA2005;294(19):2437-2445高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展促进

10、胆固醇逆转运抗炎症抗氧化抗血栓形成促进血管舒张Remaley AT 。AACC December 2007 ；33Clinical Laboratory News: HDL-C 流行病学资料发现血清HDL-C每增加0.4mmolL，则冠心病危险性降低2%3%TG是致动脉粥样硬化的重要危险因素Miller M, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 ; 51:724-30PROVE IT-TIMI 22研究：尽管用高剂量他汀类药物使 LDL-C70mg/dL，TG200mg/dL(2.3mmol/L)的患者死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风险仍增高了56%。他汀类药物治疗

11、后LDL-C70mg/dL的病人RR 1.56(1.28-1.89)P=0.001治疗时的TG（mg/dl）200 （n=603）200（n=2796）20.313.50510152025心肌梗死或复发性急性冠脉综合征30天的死亡风险（）2010 ESC血脂成分总体人群2型糖尿病人群HR95%CIP值HR95%CIP值HDL-C0.730.60-0.890.0010.580.41-0.820.002TG1.201.05-1.380.0071.301.11-1.530.001ApoA10.770.65-0.920.0030.700.51-0.950.022sdLDL0.760.64-0.910.

12、0020.670.50-0.910.010TC1.010.86-1.180.9551.030.79-1.350.822LDL-C1.000.86-1.180.9610.850.64-1.120.235ApoB1.150.99-1.340.0771.130.87-1.480.366Drexel H. Atherosclerosis 2010; 208 :484489 前瞻、队列研究 491例接受他汀治疗的经冠脉造影证实的冠心病患者，观察5.6年 记录心脏事件（包括致死性/非致死性心肌梗死，心源性猝死，冠心病心衰死 亡，致死性/非致死性缺血性卒中，CABG, PCI, 非冠脉血管重建）.2010

13、ESC所有人群模型1：调整年龄和性别模型2：调整年龄，性别，体重指数，吸烟和高血压模型3：调整模型2的因素，此外调整是否有糖尿病Drexel H. Atherosclerosis 2010; 208 :4844892010 ESCEuropean Heart Journal ( 2010 ) 31 ( Abstract Supplement ), 374HR(95%CI) 基线时高的HDL-C 治疗6个月后高的HDL-C治疗6个月后LDL70mg/dl1.006 (0.465-2.175)0.388 (0.184-0.819)1.057(0.5671.970)HR(95%CI) P值 00.2

14、1.01.82.02.20.9880.0130.863 378例安装药物洗脱支架并接受他汀治疗的患者 HDL-C水平男性40mg/dl、女性50mg/dl定义为HDL-C降低 主要终点为主要心血管不良事件(心源性死亡,心肌梗死,目标血 管再次干预) 观察651233天 结 论 接受他汀治疗的冠心病、糖尿病、PCI术后患者：LDL-C的水平不能预测事件的发生HDL-C, sdLDL和TG的水平与事件发生相关他汀类药物研究领域关注的热点他汀应用可能的潜在风险他汀治疗后的剩余风险他汀降脂外作用对心脏事件的影响DECREASE III高危手术患者短期应用氟伐他汀对围

15、手术期心脏事件的影响 研究结果在2008年9月ESC上公布 2009年在新英格兰杂志发表 作为2009年血管手术指南制定的重要循证证据前瞻、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究Pter K et al.JAMA2004;291:2092-99. DECREASE III研究背景40.000.000133.000950.00019.000每年非心脏手术人数围手术期心源性死亡(0.3%)每年非心脏血管手术围手术期心源性死亡(2%) 围手术期心脏事件高发围手术期心脏事件高发的可能原因 DECREASE III炎症: 斑块破裂的“催化剂” 研究设计入选患者随机分为氟伐他汀80mg/日 阻滞剂安慰剂 阻滞

16、剂中位37天手术氟伐他汀80mg/日 阻滞剂安慰剂 阻滞剂至少1个月主要终点:术后30天内发生心肌缺血次要终点:术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率497名行非心脏血管手术的患者，入选时均未应用他汀 DECREASE IIIDECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.研究结果：主要终点2520151050 0 5 10 15 20 25 30术后30天内心肌缺血发生率45%安慰剂47/247(19.0%)氟伐他汀27/250(10.8%)p=0.01手术后天数术后30天内心肌缺血发生率% DECREASE IIIDECR

17、EASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.研究结果：次要终点53%心血管死亡与非致死性心梗联合发生率151296300 5 10 15 20 25 30p=0.03安慰剂25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)手术后天数心源性死亡和非致死性心梗发生率% DECREASE IIIDECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.氟伐他汀显著抑制炎症因子氟伐他汀80mg/d (n=250)安慰剂 (n=247)较基线变化率（%）50-5-10-15-20-25-30

18、-35-21%3%-33%-4%P0.001P0.001高敏C反应蛋白白介素-6显著降低高敏C反应蛋白和白介素-6 DECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9. DECREASE III氟伐他汀缓释片（参考）辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1100.1Hazard ratio1000.01血管手术中不同他汀停用后心血管事件发生情况患者由于进行血管手术他汀中位停用时间为3天（四分位距2.78）Am J Cardiol 2007;100:316 320选择氟伐他汀钠缓释片的原因炎症因子“反弹”可能是他汀撤药后事件增加的重要原因 Time M

19、edian CRP(mg/dl) Mean CRP(mg/dl) IL-6 (pg/dl) Baseline 0.15 0.300.10 8.4 0.6 6 weeks 0.10 0.220.09 6.7 0.4 Withdrawal Day 1 0.10 0.210.09 6.8 0.5 Day 3 0.14 0.270.14 7.7 0.6 Day 7 0.16 0.310.15 8.7 0.8 Li J-J, et al. Clin Chim Acta 2006: 366(1-2):269-73氟伐他汀缓释片停用后心血管事件相对较少的原因分析Am J Cardiol 2007;100:3

20、16 320可能原因是缓释剂型的他汀延长了他汀多效性的作用时间 “DECREASE III 中选择氟伐他汀缓释剂是因为术后病人可能有1-2天不能服用口服药物，而氟伐他汀缓慢释放的特点延长了药物的作用时间，可以在术后禁食期提供药物保护”。 “另外我要特别指出的是：手术期间用很多药物，很多与普通他汀是同一代谢通路，而氟伐他汀有一个特殊的代谢通路，围手术期在用药时要更加关注患者的安全性，关注药物相互作用”。Don PoldermansDECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.DECREASE IV方法：2X2析因设计，平均术前34天给

21、予干预中危手术患者应用氟伐他汀和比索洛尔对围手术期心脏事件的影响氟伐他汀氟伐他汀对照比索洛尔氟伐他汀联合比索洛尔比索洛尔单药比索洛尔对照氟伐他汀单药氟伐他汀联合比索洛尔对照主要终点：术后30天心源性死亡和心肌梗死的联合发生率Dunkelgrun M. Ann Surg 2009;249: 921926主要终点比索洛尔 vs. 比索洛尔对照联合治疗 vs. 双药对照氟伐他汀 vs.氟伐他汀对照Log-rank p 0.003Log-rank p 0.17Log-rank p 0.003术后时间0%2%4%6%8%0%2%4%6%8%015300%2%4%6%8%1530015300比索洛尔比索洛尔对照氟伐他汀氟伐他汀对照联合治疗双药对照Dunkelgrun M. Ann Surg 2009;249: 9219262010 ESCDECREASE IV 延长期术后30天所有研究药物均停用共收集890例患者（83.4）的随访信息，平均随访30.7个月随访结束时只有 113 (12.7%)例患者服用了受体阻滞剂，118 (13.3%)例患者服用了他汀主要终点:心源性死亡和心肌梗死的联合发生率European H