中药制剂的稳定性研究1课件

1、中药制剂的稳定性研究贵阳中医学院药剂教研室1本章学习内容概述影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法中药制剂的稳定性考察方法中药固体制剂的稳定性包装材料对制剂稳定性的影响2第一节概述中药制剂稳定性研究的意义中药制剂稳定性研究的范畴中药制剂稳定性研究的现状3一、药剂稳定性的含义系指药物制剂在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度评价药物制剂质量的重要指标核定药物制剂使用期限的主要依据4二、稳定性研究的基本任务揭示变化的实质探讨其影响因素采取相应的措施确定其有效期5化学稳定性由于化学降解反应，使药物的含量（或效价）降低、色泽变化等物理稳定性制剂的物理性状变化生物学稳定性制剂受微生

2、物污染而腐败、变质各种变化可单独或同时发生一种变化可引起另一种变化四、稳定性研究的范畴71981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的研究1985年：作为新药申报资料项目之一列入新药审批办法20多年来：研究报道很多，其深度和广度有待提高五、中药制剂稳定性研究的现状8提取分离工艺如大黄、柴胡浓缩干燥工艺如丹参、虎杖成型工艺如元香止痛丸(一)制剂工艺的影响10原因：水分是化学反应的媒介结果：引起药物制剂稳定性的变化临界相对湿度（CRH）：衡量固体药物制剂吸湿难易程度的指标实验方法不同含水量的样品不同湿度环境中的样品(二)水分的影响11原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧化反应自氧化反应：游离基的链

3、反应(三步)，受光、热、氧气、金属离子等影响结果：引起药物制剂稳定性的变化(三)空气(氧)的影响12影响药物的水解和氧化专属酸碱催化反应中：K=k0+kH+H+kOH-OH-pH较低，以 H+值为主； pH较高，以OH-值为主。 pH中间范围：可能与pH无关，也可能是OH-、 H+ 共同作用。pH速度图：lgK- pH关系图各种形状：如V型图、S型图等最稳定pH(pHm)： pH速度曲线最低点所对应的横坐标(五)pH值的影响14 图1 pH速度图15二、中药制剂稳定化的措施延缓水解的方法防止氧化的方法其它稳定化方法171.调节pH值 确定pHm是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题 1) 通

4、过pH一速度图可得到pHm 方法：恒温加速试验(成分不变，pH由低到高，以lgk对pH作图，求pHm) 2) 通过计算求pHm pHm=pkw/2 -lg(kOH- / kH+)/2 药物的pHm随温度变化而变化调pH值同时考虑：稳定性、溶解性、人体适应性(一)延缓水解的方法182.降低温度原因：温度升高，反应速度加快3.改变溶剂适用水中很不稳定的药物4.制成干燥固体适用极易水解的药物191.降低温度2.避免光线3.驱逐氧气4.添加抗氧剂5.控制微量金属离子 6.调节pH值(二)防止氧化的方法20制备稳定的衍生物结构改造：制成盐类、酯类、酰胺类等制成前体药物如：鱼腥草素加成鱼腥草素 鱼腥草的主

5、要抗菌有效成分癸酰乙醛为一不稳定的化合物，提纯后很快即聚合。其亚硫酸氢钠加成物则性质稳定而又保留其抗菌活性。 制成微囊或包合物制成固体剂型改进工艺条件(三)其他稳定化方法21第三节中药制剂的稳定性考察方法化学动力学简介中药制剂稳定性考察项目中药制剂稳定性考察方法中药制剂稳定性实验应注意的问题22零、一、二级反应的积分式零级反应：CKt+C0 (t0.9=0.1C0 /K, t1/2=C0 /2K)一级反应：lgC= Kt/2.303+lgC0 (t0.9=0.1054/K, t1/2=0.693 /K)二级反应：1/C=Kt+1/C0 24反应级数(n)的测定常用方法：图解法步骤：恒温加速试验

6、定时取样检测C作图解析零级反应：Ct图为一直线一级反应：lgC-t图为一直线二级反应：1/C-t图为一直线25表1 中药新药稳定性试验要求 27留样观察法加速试验法常规试验法经典恒温法简化法：T0.9法、温度指数法、初均速法、温度系数法(Q10法)、活化能估算法台阶型变温法三、中药制剂稳定性考察方法28留样观察法样品置于通常的室温贮存条件下（记录温度与湿度），按表1内容进行考察及记录初步稳定性试验：0、1、2、3月稳定性试验：0、1、2、3、 6、9、12、18、 24月等291. 常规试验法美国FDA提出：供试品三批，在3740和RH75保存，每月考核1次，连续3个月，如稳定，相当于样品可保

7、存2年302. 经典恒温法理论依据：Arrhenius指数定律其对数形式为：lgK=-E/（2.303RT）+lgA实验步骤实验设计：选择考核指标、建立其分析方法、确定试验温度(3-5个)和取样时间点(4个)进行加速试验：将样品置于不同温度的恒温器中，定时取样检测数据处理图解法统计学法：线性回归法31本法理论依据是Arrhenius公式，其指数形式为： K = Ae-E/RT其对数形式为： lgK= E/（2.303RT）+lgA 该方程为直线方程，以反应速度常数的对数K对绝对温度T的倒数作图成一直线，此图也称为Arrhenius图，如图所示，其直线斜率为E/（2.303R）。由此可计算出活化

8、能E；或将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数(K25)，由K25可求出分解10所需的时间t0.9或室温贮存一定时间以后残余末降解的药物的浓度。 t0.9=0.1054/K； lgC= Kt/2.303+lgC032 Arrhenhius图33 进行经典恒温法试验，首先要确定含量测定方法，还要进行预试，以便对该制剂的稳定性有一个基本的了解，然后按以下步骤进行实验，即可求出有效期。 34(1)预试验 确定含量或效价测定方法即稳定性指示法，基本了解该制剂的稳定性情况。 (2)实验设计 选定试验条件、实验温度和取样间隔时间。一般做45个加速温度，每个加速温度需做5次以上的取样分析。 (3)进行加

9、速试验 将样品放入各设定不同温度的恒温水浴中，定时取样，迅速冷却，终止反应，室温测其浓度或含量，记录试验数据。 35(4)确定反应级数以浓度或含量对时间作图解析或线性回归：零级反应：Ct图为一直线一级反应：lgC-t图为一直线二级反应：1/C-t图为一直线从直线或直线方程得出斜率b。反应级数多为一级(5)确定反应速度常数 由斜率b= K/2.303（一级）推出 K=斜率 (-2.303）可求得不同实验温度的k值。(6)求K25 以各实验温度的K对1T作图，将直线外推到室温，求出K25；或以各温度的K对1T线性回归，求K25，还可由斜率b= E/（2.303R）求得E 。 (7)计算有效期 由一

10、级反应t0.9=0.1054/K计算出t0.9。 36例如，若以C对t作图得一条直线，则为一级反应，再由直线斜率求出各温度的反应速度常数，通过下列公式求出一级反应的化学动力学参数。其中斜率为-K/2.303，则K=斜率 (-2.303)，加速试验一级反应图如图3所示。 37 图3 加速试验一级反应图38根据试验数据表用K对1/T进行一元线性回归，得回归方程。由回归方程的斜率b可求得活化能E。 E=2.303Rb (R为气体常数，其值为8.314JmolK-1）。 K25可由回归方程求得，即将T298代入回归方程，便可求出K25。也可以K对 1/T作图，得一直线，将直线外推至室温，从纵坐标上读得

11、K25。 39举例：银黄注射液稳定性预测 银黄注射液系金银花、黄芩提取物的灭菌水溶液，其主要成分为绿原酸与黄芩苷，二者皆具邻二酚羟基，久置易氧化降解。现采用经典恒温法预测黄芩苷的室温有效期。 1.含量测定方法 将银黄注射液加速破坏后，取样稀释制成供试品溶液，吸取供试品溶液与黄芩苷标准品对照溶液，点样，薄层分离后，应用CS-930双波长薄层扫描仪直接扫描，测定黄芩苷的含量。 2.稳定性试验设计 试验选定4个加速度温度(100、90、80、70)，每个温度取样5次(包括t0时的初浓度)。取样间隔时间随温度而异，温度高，间隔时间短；温度低，间隔时间长。取样后，立即将瓶内溶液冷却终止反应。稀释点样，薄

12、层分离后，测定含量。黄芩苷的加速试验测定数据及整理结果，见表2、表3。 40银黄注射液中黄芩甙加速实验结果 41各实验温度下的反应速度常数K值 4243 注意： 1、以上是按统计学方法，预测中药制剂的有效期。为了判定测定结果的精确度，应该在一定的置信水平上，算出预测结果的置信区间。在一元线性回归中，一般用剩余标准差s来描述回归直线的精度，并由此算出有效期t0.9的置信区间。2、在实际工作中回归方程可以用于预测。但回归预测不能用于任意外推。因此在实际问题中仅知道预测值是不够的，还需知道预测值的变动范围，用统计分析的方法作出一个区间估计，在核定有效期时更有参考价值。中国药典2005年版二部附录X贩

13、C药物稳定性试验指导原则中，收载了关于有效期确定的统计分析方法。实际应用中可参考。44例:某中药注射剂中药物成分按下列速度分解：问：该注射液按几级反应分解? 其半衰期为多少天? 求该成分初始浓度为多少? 45解：将C换算成C，则C与t的数据如下：以logC对t作图，得一直线，说明注射液中该药物成分按一级反应分解。或以C对t回归，得回归方程 C0.1003t+2.248 r=1证明注射液中该药物成分按一级反应分解。 46由回归方程斜率b解得K值：K=2.303b=2.303(0.1003) =0.231(月-1)t1/2=0.6930.231=3(月)=90(天)由题中数据表直接也可以看出，每隔

14、3个月药物含量下降一半，t1/2为90天。将t=0代入回归方程C0.1003t+2.248 ，则 C0= 2.248 C0=177.01gm1注意:加速实验测定的有效期为预测的有效期，应与留样观察的结果对照，才能确定药品的实际有效期。 473. 简化法减少加速试验温度数温度系数法、温度指数法减少取样次数初匀速法、单测点法简化数据处理方法T0.9法、活化能估算法48(1) T0.9法原理：不同温度下的K值与t0.9成反比关系，故lgt0.91/T图为一直线特点：试验工作量不变，数据处理相对简化49(2) 温度指数法特点：选用两个较高温度进行加速试验计算公式：t0=t1(t1/t2)T2(T1-T

15、0)/T0(T2-T1)式中， t1、t2分别为温度T1、T2时的贮存期， t0 为室温下有效期，为温度指数50(3) 初匀速法特点：各温度(79个)下样品取样测定一次计算公式：lgV0i=-E/(2.303RTi)+lgAV0i=(C0-Ci)/ ti式中，V0i为温度Ti时药物分解的初匀速度， C0为药物的初始浓度， Ci为药物在温度Ti时，经历ti时间后的剩余浓度51(4) 温度系数法(Q10法)原理：据Vant Hoff规则，在温度变化不大时温度系数可看作常数，不同温度下药物分解同一百分数所需时间与K成反比计算公式：K2/K1= 0.1(T2-T1) = 1/2 =Q100.1(T2-

16、T1) 式中， 1、2为药物在温度T1、T2时分解同一百分数所需时间52原理： 根据大多数药物41.86E83.72(KJmol-1)可估算出在某一温度下，样品需加速试验多长时间 ，若其含量不低于标示量90%时，即能确定t0.9在设定的时间之内计算公式：lg(K2/K1)= lg(1/2) =E(T2-T1)/(2.303RT1T2)(5) 活化能估算法534. 台阶型变温法特点：按台阶升温规律升温，工作量较少，数据处理简单步骤：选择变温的起始和终了温度、恒温段时间及台阶升温的时间间隔确定反应级数，求出K值Kf(C0)-f (C) / t建立lnK-1/T回归方程，求出K25 求出t0.954

17、四、中药制剂稳定性试验应注意的问题正确选择稳定性考核指标建立专属性强、灵敏度高的测定方法注意适用范围：活化能范围加速试验中反应级数和反应机理不变加速试验和留样观察法结果对照，才能确定实际有效期加速试验方法适用于均相系统55第四节中药固体制剂的稳定性概述湿度加速试验光加速试验56固体制剂稳定性的特点固体药物反应速度缓慢：观察时间长、分析方法灵敏固体制剂不均匀：分析结果难重现固体剂型是多相系统：增加难度57湿度加速试验带包装湿度加速试验：考察湿度的影响样品置于25和RH90或100%的密闭容器中考核3个月去包装湿度加速试验：考察对湿度的敏感性样品置于25、RHCRH的开口称量瓶中，定时观察外观、测定含量、计算吸湿量平衡吸湿量与CRH测定58平衡吸湿量与CRH测定样品置于盛有恒湿溶液的干燥器中，25放置7天，精密称重，其差值即为平衡吸湿量绘制吸湿平衡曲线(吸湿量为纵坐标、相对湿度为横坐标)延长曲线陡直部分，与横坐标的交点即为样品的CRHCRH：判断制剂吸湿性大小的指标恒湿溶液：无机盐类的饱和水溶液59光加速试验方法：供试品开口置于装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内, 于照度45005000lx的条件下放置10天,