三阴性乳腺癌真正有趣的新基因

1、三阴性乳腺癌真正有趣的新基因编者按：三阴性乳腺癌即雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长 因子受体 2（HER2）均为阴性的一类乳腺癌，约占所有乳腺癌新诊断病例的 对激素疗法和 HER2 靶向疗法无效，多见于年轻患者，内脏转移、早期复发的风险较高，结局较差。许多科学家都在 不断努力为这些缺乏靶点的乳腺癌寻找有效突破口。泛素为广泛存在 于所有物种的蛋白质，可以通过与其他蛋白质的赖氨酸残基连接，导 致其他蛋白质被蛋白酶识别而快速分解，该泛素调节的蛋白质降解过 程即泛素化，其发现者于2004 年因此获得诺贝尔化学奖。整个泛素过程需要 5 种酶：泛素活化酶 、泛素结合酶 E2、泛素连接酶 E3 和E6、泛

2、素延长酶E4。E3 具有两个重要的结构区：RING（InterestingNewGene ： 真 正 有 趣 的 新 基 因 ） 和HECT（Homologous to the E6-AP Carboxyl Terminu：同源 E6 相关蛋白质羧基末端）。泛素最终通过两种方式转移至蛋白质底物：由 E3 的RING 催化，直接从 E2 转移至蛋白质底物；由 E3 的 HECT 催化，通过 E3 再转移至蛋白质底物。最新证据表明， RING 之间指状蛋白质（又被误译为环指蛋白或无名指蛋白） 144A 编码基因（RNF144A） 是一种潜在的抑癌基因（肿瘤抑制基因）。不过，RNF144A 对三阴性

3、乳腺癌的调节机制尚不明确。2018 年 2 月 23 日，美国癌症学会和国际抗癌联盟癌症医学在线发表复旦大学上海医学院、复旦大学附属肿瘤医院、复旦大学肿 瘤研究所、复旦大学生物医学研究院、上海市乳腺癌重点实验室的研究报告，探讨了三阴性乳腺癌细胞的 RNF144A 表达机制。该研究发现发现 RNF144A 启动子（DNA 分子与 RNA 聚合酶在此结合并形成转录起始复合体）富含非常容易被甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（ CpG）RNF144A其中，12 例三阴性乳腺癌患者与18RNF144A、R2 = 、P = 造成 mRNA 水平显著较低 = 。三阴性乳腺癌细胞株（ BT20、MDA-MB-23

4、1）与正常细胞株（ HBL100）、HER2 阳性（MDA-MB-453）和管腔型（MCF7、T47D）细胞株相比， 也可发现上述结果。同样，乳腺癌细胞RNF144A并且 RNF144A 启动子高度甲基化细胞经过 DNA 甲基化抑制剂地西他滨（5-氮杂-2-脱氧胞苷）处理后， RNF144A 表达再度活化，尤其对 于三阴性乳腺癌细胞株。此外，利用基因敲落（敲低）技术或 PI3K 抑制剂渥曼青霉素（绳状青霉菌甾体代谢产物）对内源性甲基 CpG 结合区 4（MBD4）进行抑制，可使 RNF144A 表达增加，尤其对于三阴性乳腺癌细胞株。上述基因调节过程与 DNA 序列（核苷酸排列顺序）要通过调节基

5、因表达的频率、速度或者表达度，如DNA 甲基化、组蛋白乙酰化、染色质结构改变和环境因子（如氧化剂和毒剂等）对 DNA 的修饰等，使基因表型出现变化，此类调节无法通过种系或生殖细胞 传递，但是可通过体细胞分裂传给子代细胞，在静止体细胞的细胞质 中也能稳定地自我繁殖。此类调节的失误或减弱是造成细胞或机体老 化、患病和癌变等的原因之一，且可传递少数世代，即表观遗传。因此，该研究表明，乳腺癌细胞RNF144A 表达水平受到启动子甲基化和 MBD4（例如地西他滨）和 MBD4 抑制剂（例如 PI3K 抑制剂渥曼青霉素） 可以重新激活抑癌基因（肿瘤抑制基因 表达，阻断乳腺癌的生长和转移，尤其对于 RNF1

6、44A 低表达和 MBD4 高表达的三阴性乳腺癌。Cancer Med. 2018 Feb 23. Epub ahead of printEpigenetic silencing of RNF144A expression in breast cancer cells through promoter hypermethylation and MBD4.Zhang Y, Yang YL, Zhang FL, Liao XH, Shao ZM, Li DQ.ShanghaiCancer Center,Institutesof BiomedicalSciences, Cancer Institut

7、e,Key Laboratoryof Breast Cancer in Shanghai, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China. Emerging evidence shows that ring finger protein 144A (RNF144A), a poorly characterized member of the Ring-between-Ring (RBR) family of E3 ubiquitin ligases, is a potential tumor suppressor gen

8、e. However, its regulatory mechanism in breast cancerremainsundefined.Here,wethatRNF144A promoter contains a putative CpG island and the methylation levels of RNF144A promoter are higher in primary breast tumors than those in normal breast tissues. Consistently, RNF144A promotermethylationlevelsarea

9、ssociatedwithits transcriptional silencing in breast cancer cells, and treatment with DNAmethylationinhibitor5-Aza-2-deoxycytidine(AZA) reactivates RNF144A expression in cells with RNF144A promoter hypermethylation.Furthermore,geneticknockdownor pharmacological inhibition of endogenous methyl-CpG-binding domain 4 (MBD4) results in increased RNF144A expression. These findings suggest that RNF144A is epigenetically silenced in breast cance