药物化学-第七章-抗肿瘤药-第一节-生物烷化剂课件

1、第七章 抗肿瘤药Antineoplastic Agents第七章 抗肿瘤药恶性肿瘤1.癌（由上皮组织引起）2.肉瘤（由中胚层组织引起）3.母细胞瘤（由胚胎细胞、神经细胞或未成熟组织引起）恶性肿瘤1.癌（由上皮组织引起）恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病 人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位仅次于心脑血管疾病 恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病 药物化学-第七章-抗肿瘤药-第一节-生物烷化剂课件肿瘤的治疗方法手术 放射 药物 但是很大程 度上仍以化学治疗为主 肿瘤的治疗方法手术 抗肿瘤药的应用始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤现在化学治疗已经有很大进展应用趋势： 单一治疗综合治疗 单

2、一药物联合用药 保守治疗根治治疗抗肿瘤药的应用始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤抗肿瘤药分类-靶点作用于DNA 烷化剂代谢物 作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分 抗肿瘤药分类-靶点作用于DNA 抗肿瘤药分类-作用原理和来源烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物 抗肿瘤药分类-作用原理和来源烷化剂 本章分类第一节 生物烷化剂Bioalkylating Agents第二节 抗代谢药物Antimetabolic Agents第三节 抗肿瘤抗生素Anticancer Antibiotics第四节 抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物Anticancer Compounds

3、From Plants And Their Derivatives第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物new targets and the related drugs本章分类第一节 生物烷化剂Bioalkylating Ag药物化学-第七章-抗肿瘤药-第一节-生物烷化剂课件第一节 生物烷化剂Bioalkylating Agents第一节 生物烷化剂定义在体内能形成缺电子活泼中间体与生物大分子中含有丰富电子的基团,发生共价结合，使其丧失活性 或使DNA分子发生断裂 定义在体内能形成缺电子活泼中间体定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基

4、团， 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 如DNA、RNA或某些重要的酶类发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的毒副反应属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应 恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等易产生耐药性而失去治疗作用毒副反应属于细胞毒类药物烷化剂分类-化学结构氮芥类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 三嗪 肼类烷化剂分类-化学结构氮芥类 药物化学-第七章-抗肿瘤药-第一节-生物烷化剂课件一、氮介类Nitrogen Mustards一、氮

5、介类Nitrogen Mustards氮芥类药物结构通式氮芥类药物结构通式盐酸氮芥Chlormethine HydrochlorideMechlorethamine盐酸氮芥Chlormethine Hydrochloride结构和化学名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 盐酸盐结构和化学名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 盐酸盐结构特点烷基化部分（双-b-氯乙氨基）载体部分（本品为甲基） 结构特点烷基化部分（双-b-氯乙氨基）烷化剂作用机制烷化剂作用机制缺点只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服选择性差毒性大（特别是对造血器官）缺点只对淋巴瘤有效 结构改造氮

6、芥为先导化合物 降低其毒性的作用减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 结构改造氮芥为先导化合物 环磷酰胺Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan)环磷酰胺Cyclophosphamide结构和化学名N，N-双-（b-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯 一水合物（N，N-bis（b-chloroethyl）-N，O-propylenephosphoric acid ester diamide hydrate）结构和化学名N，N-双-（b-氯乙基）-N-（3-羟丙基）结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 结构

7、特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 理化性质水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用加热时更易分解 理化性质水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定结晶水含一个结晶水 白色结晶或结晶性粉末失去结晶水 液化结晶水含一个结晶水 白色结晶或结晶性粉末环磷酰胺代谢途径正常组织酶肝脏 酶酶正常组织磷酰胺氮芥丙烯醛去甲氮芥较强的烷化剂Pro-prodrug无活性物质环磷酰胺代谢途径正常组织酶肝脏酶正常组织磷酰胺氮芥丙烯醛去甲抗瘤谱用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 抗瘤谱用于恶性淋巴瘤

8、，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌环磷酰胺的合成本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出环磷酰胺的合成本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合药物化学-第七章-抗肿瘤药-第一节-生物烷化剂课件二、乙撑亚胺类Aziridines二、乙撑亚胺类Aziridines噻替派化学名1，1，1-硫次膦基三氮丙啶噻替派化学名1，1，1-硫次膦基三氮丙啶三、亚硝基脲类Nitrosoureas三、亚硝基脲类Nitrosoureas卡莫司汀化学名1，3-双（a-氯乙基）-1-亚硝基脲卡莫司汀化学名1，3-双（a-氯乙基）-1-亚硝基脲四、甲磺酸酯及卤代多元醇类Sulfonic Est

9、ers and Halogenated Alcohols四、甲磺酸酯及卤代多元醇类Sulfonic Esters a白消安化学名1，4-丁二醇二甲磺酸酯白消安化学名1，4-丁二醇二甲磺酸酯五、金属铂配合物（金属络合物抗肿瘤药Metalic Coordination Complexes）五、金属铂配合物（金属络合物抗肿瘤药Metalic Coor顺铂Cisplatin顺铂Cisplatin结构和化学名（Z）-二氨二氯铂结构和化学名（Z）-二氨二氯铂临床作用用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 临床作用用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶作用机制：顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用)作用机制：奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。奥沙利铂