齐鲁医学口服避孕药的临床应用

1、口服避孕药的临床应用2021/9/301口服避孕药（COC）的发展 1933年：全球第1个单一孕激素口服避孕药 （Proluton）问世1960年：全球第1个复方口服避孕药 (Enovid) 在美国问世 1961年：Anorlar 在德国上市此后： COC的品种日渐增加并在全球应用2021/9/30220世纪最重要的发明之一控制生育方法的新突破 (成功率最高)，解决了当时人口过多的情况保护女性生殖健康，也是女性自己选择生育权的体现对H-P-O-U 的再认识 对COC的评价2021/9/303口服避孕药的应用现状女性绝育术19IUD13口服避孕药使用率发达国家： 22.5%发展中国家：11.2%

2、国际上约10亿妇女使用过COC中国和印度应用COC比例少2021/9/304我国COC的应用现状2003年统计：中国妇女服用COC仅占各种避孕方法的2.3%；以采用长效避孕措施为主2021/9/305避孕药的主要成分与机理COC的安全性评价OC的健康益处新一代COC-COC在临床中的应用主要内容2021/9/306第一部分避孕药的主要成分与作用机理2021/9/307甾体避孕药主要成分：雌激素与孕激素制剂 单药与复方 长效、短效、速效 口服、针剂、缓释剂 （皮下埋植、阴道环） 2021/9/308乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）是目前COC中最常用的雌激素成分，剂量20-35g/d，其活性是雌二醇的

3、10-39倍；在口服避孕药中的主要作用是维持内膜，防止突破性出血；不与SHBG结合，但明显刺激肝脏合成SHBG；2021/9/309乙炔雌二醇（炔雌醇，EE）升高HDL、TG；低剂量时，FSH分泌不受影响，仅协同孕激素抑制LH ；EE50g/d，抑制FSH、LH分泌；EE50g/d，FIB、凝血酶原等增加，AT-III 减少，故高剂量COC可能导致血栓问题。2021/9/3010第一代含量：50微克第二代含量：30-35微克第三代含量：20-30微克口服避孕药中EE 含量2021/9/3011 COC中孕激素的发展第一代孕激素： 炔诺酮甲地孕酮第二代孕激素： 左旋18甲基炔诺酮 左炔诺孕酮（L

4、NG）特居乐-左炔诺孕酮炔雌醇(3相片)为首个获准OTC的进口三相COC2021/9/3012COC中孕激素的发展第三代孕激素：妈富隆(地索高诺酮150微克、炔雌醇30微克)敏定偶(孕二烯酮75微克、炔雌醇30微克)美欣乐(地索高诺酮150微克、炔雌醇20微克)含全新孕激素结构屈螺酮的COC优思明(屈螺酮3毫克、炔雌醇30微克)Yaz(巳在国外应用) (屈螺酮3毫克、炔雌醇20微克)2021/9/3013COC中孕激素的发展第三代孕激素：达英-35：醋酸环丙孕酮来源于17羟孕酮，与炔诺酮等来源于19-去甲睾酮的结构不同。是目前唯一具有治疗高雄激素血症的COC。达英-35具有可靠的避孕效果。且因

5、其独特的多环节抗雄激素作用，可显著改善PCOS患者的多毛、座疮等症状。2021/9/3014COC中孕激素的作用协同雌激素对HPO轴的抑制，从而抑制排卵；单一孕激素抑制内源性E2对LH的正反馈，故可抑制排卵；探亲片、事后片或低剂量单一孕激素抑制黄体发育，进而抑制孕酮合成；对抗E2对宫颈黏液的作用，使其分泌量少且高度粘稠；抑制子宫内膜增殖，长时间单一使用孕激素可导致内膜变薄、间质致密、腺体稀疏，表现为闭经或不规则出血雌、孕激素共同作用，影响输卵管功能。2021/9/3015 低剂量雌激素： 30微克或20微克/日 高选择性孕激素（第三代）： 去氧孕烯、孕二烯酮、炔诺肟酯新型口服避孕药的成分202

6、1/9/3016第二部分COC的安全性评价2021/9/3017正确看待妇科肿瘤的风险2021/9/3018影响乳腺癌的不同危险因素2021/9/3019OC与乳腺癌的关系研究结果全世界范围内众多流行病学家和癌症调查员组成协作组，试图阐明使用口服避孕药与乳腺癌的关系；重新分析了26个国家的54项研究资料，包括53,297名乳腺癌患者和100,239名健康妇女；服用过COC的妇女在乳腺癌患者（41）和健康妇女（40）中所占的比例非常接近。Lancet. 1996; 347: 17132021/9/3020OC与乳腺癌的关系研究结果参考文献:American Cancer Society, 199

7、7:8-9 Contraception 1996; 54: 1S-106SCOC对乳腺癌的发生率没有影响乳腺癌发生的可能性与服用COC时间长短无关有乳腺癌家族史服用COC与乳腺癌危险增加无相关性年轻时开始服用COC与乳腺癌增加无相关性使用过COC发生乳腺癌的相对风险几乎没有意义：RR=1.07参考文献:Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Contacept 54:1S,1996Polly et al. The New England Journal of Medicine 20022021/9/3021COC与宫颈癌

8、每年宫颈癌大约有500万新发病例，其中80%来自发展中国家。90以上的宫颈癌与HPV感染有关。COC并不增加HPV感染的发生率。美国等发达国家COC的使用比例约30-40，约8090女性服用过COC，宫颈癌发生率呈逐年下降趋势。Salud Publica Mex. 1997 Jul-Aug;39(4):274-82.J Am Acad Nurse Pract. 2004 Oct;16(10):455-61 2021/9/3022宫颈癌风险因素相对风险HPV 16/18患性传播疾病4-5个性伴侣分娩3次未作宫颈涂片盆腔炎吸烟 10居住都市初次性生活3次Silins I et al. Gyneco

9、l Oncol. 2004;93:484-92 Cavalcanti SM et al. J Infect. 2000;40:80 Brinton LA et al. Gynecol Oncol.1993;51:301 -2021/9/3023心血管及代谢方面2021/9/3024COC与动脉疾病参考文献:IPPF Medical Bulletin 1994; 29 (4) Contraception 1996; 54: 125-129卒中：低剂量COC对缺血性和出血性卒中的发生率升高不明显心梗：- 低剂量COC、无高血压、不吸烟的妇女其心 梗的发生率不增加；- 高选择性孕激素的COC可能降低

10、冠心病的发 病风险（特别是急性心梗)2021/9/3025COC对凝血功能的影响1960年报道避孕剂（与雌激素有关）增加血栓性疾病的危险性 使血小板凝聚增加 凝血因子增加 新一代COC对凝血因子和纤溶因子具有弱的、炔雌醇依赖性的影响雌激素含量的减少明显降低了COC使用者血栓并发症的危险多发生于有血栓形成倾向患者对中、重度吸烟者长期可有促凝血作用2021/9/3026总胆固醇不变甘油三脂升高LDL-C不变或降低HDL-C不变或升高新一代COC对血脂不产生负面影响，主要表现在不降低血HDL-C的浓度OC对血脂的影响2021/9/3027对糖代谢的影响未观察到新一代COC对空腹血糖或胰岛素浓度的影响

11、服药后的血糖和胰岛素增高，其AUC轻微增加、不变或降低2021/9/3028COC对子代的影响2021/9/3029COC对子代的遗传效应COC为外源性激素，理论上可直接作用于胚胎，引起染色体结构和数目的改变，或造成胎儿生长发育的异常国外对70余种避孕药、孕激素及其代谢产物的动物致畸研究发现，约10种药对试验动物有致畸作用。但其应用剂量远远超过现用的口服、注射或埋植避孕药所含剂量。国内外专家已达成共识，即短效COC不致畸，停药后即可考虑妊娠，不必等待6个月2021/9/3030第三部分口服避孕药的健康益处2021/9/3031经典的健康益处痛经和月经过多宫外孕卵巢囊肿良性乳腺疾病子宫内膜癌卵巢

12、癌2021/9/3032COC的健康益处发病率：我国36.06% (1988)，瑞典72% (1982)与年龄密切相关：1618岁占82%初潮早、经期长、经量多者痛经重；治疗：水杨酸类、前列腺素合成酶抑制剂、COCCOC可使痛经的发生率降低60痛 经2021/9/3033COC改善原发痛经的机理抑制原有的雌、孕激素水平抑制排卵，减少由于孕激素刺激子宫内膜产生前列腺素；通过减少经量降低经血中的前列腺素水平。 减少PG合成 连用36周期，停药后复发2021/9/3034COC的健康益处发病率逐年上升约占妊娠的2（美国，1992年108,800例宫外孕）妊娠前半期首要的死亡原因下一次宫外孕的危险增加

13、8倍2/3的妇女将发生继发不孕 COC可使宫外孕下降宫外孕2021/9/3035COC的健康益处发生率随COC使用时间增加而逐渐降低第一次足月妊娠前使用COC，有效降低良性乳腺疾病的危险(P=0.002)妊娠前用 COC 1-48个月，下降40%乳腺良性疾病2021/9/3036功能性卵巢囊肿导致15-34岁妇女入院和手术常见原因；COC可使功能性卵巢囊肿发生率下降48%。牛津大学实验结果：黄体囊肿下降78滤泡囊肿下降40良性囊肿：每10万妇女中有38名需接受切除手术；服用COC者，每10万人中仅有3名需要手术治疗。2021/9/3037COC治疗功能性卵巢囊肿的机理抑制下丘脑、垂体的功能卵巢

14、功能低下 囊肿缩小、消失保持规律的“月经”36周期无效停用 COC非避孕益处2021/9/3038流行病学证实COC使子宫内膜癌危险降低50%在US：1998年有36,000人诊断为子宫内膜癌使用COC一年后开始出现保护作用随时间延长保护作用得以加强停药后仍有保护作用COC非避孕益处子宫内膜癌2021/9/30391977年开始注意到对卵巢有保护作用有10个研究确认可以减少50 %以上英国的研究对4600妇女进行25年随访，用COC者卵巢癌危险减少5倍卵巢癌高危人群：未产妇女 有卵巢癌家族史 BRCA1基因突变参考文献：Stanford JL.Oral contraceptives andne

15、oplasia of the ovaries. Contraception 1991;43:543-56COC非避孕益处卵巢癌2021/9/3040近期发现的COC非避孕益处治疗痤疮预防骨质疏松2021/9/3041第三代孕激素达英-35：醋酸环丙孕酮来源于17羟孕酮，与炔诺酮等来源于19-去甲睾酮的结构不同。是目前唯一具有治疗高雄激素血症的COC。达英-35具有可靠的避孕效果。且因其独特的多环节抗雄激素作用，可显著改善PCOS患者的多毛、座疮等症状。2021/9/3042HOOHC CHEthinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 0.035mg+OCLCH2CH3CH3C = OC

16、H3O-C-CH3OCyproterone acetate 醋酸环丙孕酮CPA（2mg）CH3达英-35的成分及化学结构2021/9/3043常见避孕药的孕激素成份达英-35的孕激素为孕酮衍生物，不同于睾酮衍生物类孕激素Wang Suzhen, Practical Ob&Gyn, 1995, 79: 1082-832021/9/3044醋酸环丙孕酮（CPA）的作用机理CPA，目前强抗雄激素作用最强的孕激素抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用Ye Bilv et al. The clinical and endocrinol

17、ogy effect of the application of CPA plus CC on PCOS 2003: 120-1242021/9/3045达英-35对痤疮的疗效恢复正常比例 (%所有病人)部位 第3周期% 第6周期% 第12周期% 第36周期%面部37.8 72.3 90.6 100胸部 34.5 72.8 88.1 100背部 38.5 72.3 89.6 98.4Aydinlik S. et al. Long-term therapy of signs of androgenisation with a low-dosed antiandrogen-estrogen com

18、bination. Clin Trials J 1990; 27: 392-4022021/9/3046达英-35对皮脂溢的疗效Aydinlik S, et al. Long-term therapy of signs of androgenisation with a low-dosed antiandrogen-oestrogen combination. Clin Trials J 1990; 27: 392-402 恢复正常的比例 (% 所有病人) 第3周期 第6周期 第12周期 第36周期皮肤油腻 42.8 73.4 87.4 100头发油腻 40.6 68.6 83.8 100头屑

19、 36.7 55.1 78.7 95.92021/9/3047达英-35对多毛症的疗效201510500 6 12 18 24 30 36 42 ( 月)平均多毛症状评分平均改变（治疗前与疗程后）Prelevic G M, Puzigaca Z, Balint-Peric LA. Effects of an oral contraceptive containing CPA (Diane-35) on the symptoms, hormone profile, and ovarian volume of hirsute women with PCOS. Ann New York Acad S

20、ci 1993; 687:255-262Ferriman 评分2021/9/3048特居乐独特的现代三相口服避孕药左炔诺孕酮/炔雌醇（三相片）2021/9/3049独特的三相配方特居乐独特的三相配方：即模拟女性生理周期激素水平变化，将21片的避孕药，按周期变化分成三个阶段，三种剂量配方，依序服用 2021/9/3050独特的三相配方，更低剂量三相配方剂量变化：剂量与单相比较，下降40左炔诺孕酮 0.05mg-0.075mg-0.125mg炔雌醇 0.03mg -0.04mg-0.03mg2021/9/3051女性体内的雌孕激素分泌水平会随女性生理周期呈周期性变化独特的三相配方贴合女性生理变化特

21、居乐的三相配方设计，贴合女性生理变化Carlborg L.(1982)In:Haspel AA,Rolland R,(Eds.).Benefits and risks of hormonal contraception.MTP Press pp.78-922021/9/3052绝佳的周期控制不规则出血的发生率更低周期控制显著优于去氧孕烯150ug/炔雌醇30ug在服药的前两个周期，服用左炔诺孕酮三相片组女性的点滴出血和突破性出血的发生率显著低于去氧孕烯150ug/炔雌醇30ug(P白色片 -黄色片(6 片) -(5片) -(10片)每日一片，连服21天。停药7天后开始服下一盒药。 也可以选择从

22、月经周期的第3天开始，但必须在第一个服药周期的前7天内，加用屏障避孕法。 2021/9/3056 早期妊娠流产后，可以立即开始服药。 在这种情况下，不需加用其他避孕方法。流产后服用方法2021/9/3057曼月乐流产后即时放置适合各年龄段妇女的长效、可靠的避孕方法* 医学部主任心 奥地利维也纳* 卡罗林斯卡大学附属医院妇女儿童健康中心瑞典斯德哥尔摩www. 含左炔诺孕酮的宫内节育系统 (LNGIUS)2021/9/3058意外妊娠仍然是主要的公众健康问题在美国，50%的妊娠是意外妊娠, 其中50以人流告终输卵管结扎是非常有效的，但妇女事后会后悔和懊恼口服避孕药是高效、可逆的。但许多妇女不能坚持

23、正确使用，部分妇女因为禁忌症无法使用口服避孕药。 Progress in contraception: new technology, Linn ES, Int J Fertil Womens Med 2003我们是否需要新的避孕方法?2021/9/3059曼月乐 和口服避孕药口服避孕药 OC曼月乐有效激素雌激素, 孕激素孕激素与激素相关的副作用存在少有使用方法每天服用每5年放置一次每天用药问题经常忘记服用不存在比尔指数* （实际使用）80.12021/9/3060活性宫内节育器含铜 IUD曼月乐 IUS释放铜左炔诺孕酮LNG使用期5-10 年5 年作用机理抑制精子增厚宫颈粘液，阻止精子上行抑

24、制子宫内膜增殖副作用（正、负）增加出血, 腹痛减少出血、痛经盆腔感染 (PID)没有预防作用减少发生率非避孕健康益处无预防贫血HRT治疗时保护子宫内膜避孕效果很高非常高2021/9/3061宫内节育系统 (IUS)每天释放20微克左炔诺孕酮LNG有效避孕5年什么是曼月乐2021/9/3062激素储存库激素储存库尾丝T型支架十分柔软什么是曼月乐2021/9/3063子宫壁曼月乐激素储存库 控释膜曼月乐系统什么是曼月乐2021/9/3064曼月乐通过三重作用提供可靠避孕什么是曼月乐卵巢的作用极弱2021/9/3065曼月乐对子宫内膜的作用2021/9/3066曼月乐：药物LNG持续释放 没有左炔诺

25、孕酮LNG血浆浓度的波峰和波谷Nilsson et al., 1982曼月乐 - 左炔诺孕酮的药代动力学2021/9/3067曼月乐 LNG组织浓度很高子宫内膜子宫肌层输卵管血浆 470- 1600ng/g 3.5ng/g 2.431.86ng/g 1.420.46ng/g 1.8ng/g 1.7ng/g 0.1-0.2 ng/ml 1.8ng/ml 曼月乐 (IUS)使用曼月乐，LNG子宫内膜组织浓度是血浆浓度的8000倍LNG组织浓度口服 LNG250gNilsson CG et al., Clinical Endocrinology 1982; 17(6): 529-360 2021/9

26、/3068曼月乐 已在100多个国家注册长效可逆的避孕方法有效治疗月经过多激素替代治疗时，只需补充雌激素曼月乐 全球拥有正在使用者：560万累计使用者：850万曼月乐 在各年龄段妇女的使用都呈上升趋势曼月乐2021/9/3069多项曼月乐 对照与非对照临床研究报道：妊娠率为0.16每百妇女年第一年妊娠率：0 0.2%5年累积妊娠率：0.5 1.1%避孕有效性不受使用者影响不干扰性生活曼月乐的避孕效果2021/9/3070Andersson et al. Contraception 1994曼月乐组：5年总粗妊娠率更低曼月乐与含铜IUD（新体 ）的避孕效果对比2021/9/3071卵巢功能立即恢

27、复子宫内膜迅速修复， 30天内恢复正常月经生育能力不受影响取出24个月后累积妊娠率为: 79 - 96%妊娠过程正常取出曼月乐 后生育能力的恢复取出曼月乐后：2021/9/3072副作用少而且可逆出血: （见后）使用初期会出现短暂的激素相关副作用例如：头疼、乳房胀痛、痤疮、情绪波动下腹痛以及阴道分泌增加卵泡增大 (与其它单纯孕激素方法一样）血脂、凝血和碳水化合物代谢无显著临床变化不影响血压和体重曼月乐 减少月经出血，提高血红蛋白、 血清铁蛋白水平降低盆腔感染PID的风险 (见后)For further information pls. see the product prescribing i

28、nformation.曼月乐的耐受性和安全性2021/9/3073月经没来通常被作为妊娠的信号曼月乐所产生的闭经是因其有极可靠的避孕效果如果担心，可做一次妊娠实验每个月必须有月经吗?2021/9/3074曼月乐 是一种安全、高效的长效避孕方法连续使用23个曼月乐的耐受性和接受性很好长期使用曼月乐 ，可从有效避孕顺利过渡到激素替代治疗时保护子宫内膜增加雌激素替代治疗不会改变出血模式Rnnerdag M, Odling V. Acta Obstet Gynecol Scand 1999长期使用曼月乐2021/9/3075全球流产形势Henshaw et al. The Alan Guttmacher Institute (AGI )1999National abortion statistics虽然中国官方数据显示中国流产率为：26 每1000妇女