第讲抗恶性肿瘤药课件

1、第讲抗恶性肿瘤药第讲抗恶性肿瘤药优选第讲抗恶性肿瘤药优选第讲抗恶性肿瘤药癌症对人类健康的危害及对策：据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。控制癌症仍是医学界的一大难题癌症对人类健康的危害及对策： 癌症的治疗： 手术治疗（Surgerytherapy） 介入治疗(Interventional treatment) 放疗（Radiotherapy） 化疗（Chemotherapy） 中医治疗（herbtherapy) 免疫治疗（Immunotherapy） 基因治疗（Gene therapy） 血

2、管生成抑制剂（Angiogenesis inhibitors) 生物反应调节剂（干扰素，促细胞生长因子）新方向生物治疗 癌症的治疗：新方向化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性化疗适应证化疗的两大障碍S期G1期G2期M期G0期C无增殖力C 凋亡增殖细胞群(肿瘤增大,药物敏感)非增殖细胞群(药物不敏感,肿瘤复发根源)细胞周期与肿瘤发生、转移、药物作用位点P53周期素/cdks(+)

3、(-)肿瘤的生长,低分化,侵袭,转移原癌基因/端粒酶高表达，抑癌基因失活增殖凋亡,分化抑制有丝分裂DNA合成检查点1检查点2S期G1期G2期M期G0期C无增殖力C 凋亡增殖细胞群非增肿瘤组织中的细胞群： 生长比率（Growth Factor，GF）增长迅速的肿瘤（如急性白血病）GF值较大，近于1，对药物最敏感，疗效也好； 增长慢的肿瘤（如多数实体瘤）GF值较小0.50.01，对药物敏感性低，化疗效果差。 而同一肿瘤早期GF值较大，疗效也较好。肿瘤组织中的细胞群：S期G1期G2期M期周期非特异性药烷化剂抗生素等周期特异性药抗代谢药长春新碱、紫杉醇、鬼臼乙叉苷等G0期C一、按细胞周期分：氮芥、环磷

4、酰胺白消安顺铂博莱霉素、丝裂霉素羟基脲、 喜树碱阿糖胞苷甲氨喋呤巯基嘌呤5-FU药物分类S期G1期G2期M期周烷化剂周期特异性药抗代谢药长春新碱、紫特点：快强；剂量依赖性特点：慢弱；时间依赖性特点：快强；剂量依赖性特点：慢弱；时间依赖性二、按生化机制分：干扰核酸生物合成 干扰蛋白质合成与功能 嵌入DNA干扰转录过程 影响DNA结构与功能 影响激素平衡药物分类二、按生化机制分：干扰核酸生物合成 药物骨髓抑制明显，少数有心肌损害。抑制和肾功能损害明显。抑制和肾功能损害明显。1、骨髓抑制是最常见的严重的不良反应， 其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。(药物不敏感,肿瘤复发根源)何杰金病、大细

5、胞淋巴瘤、膀胱癌、肝癌、急非淋。（9） 柔红霉素 (daunorubicin)主要致骨髓抑制，尚有胃中医治疗（herbtherapy)骨髓抑制、中枢毒性常见，其它有胃肠反应、肝（4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine卡氮介)、拓朴异构酶（I或II）抑制药，主要用于胃肠癌、绒癌、着，司莫司汀毒性较低。肝癌、头颈部癌、急慢粒、膀胱癌、卵巢癌、肺癌。（3）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)瘤，致外周感觉神经病变（麻、肌肉痛性痉挛、锥体药物分类骨髓抑制明显，少数有心肌损害。药物固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。 获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用

6、，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性（特异性酶的去除，外排泵蛋白的过度表达，P53缺失等） 多药耐药性：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。尽量采用联合、最大剂量、最短疗程用药。耐药性（resistance）固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。 耐药性（res1、骨髓抑制是最常见的严重的不良反应， 其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。2、胃肠道反应恶心、厌食等3、皮肤粘膜损伤、脱发4、伤口不愈合，儿童生长抑制，不育5、肝肾损伤、心脏毒性、致畸、致癌。常见不良反应1、骨髓抑制是最常见的严重的不良反应， 其中无明显抑制一、 烷化剂

7、 特点化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌 呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码(ATGC) DNA结构和功能损害/细胞死亡(周期非特异性药）， 骨髓，肠上皮敏感。常用药一、 烷化剂 常用药（1）氮芥类环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)： P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广谱、安全（CI 大）、有免疫抑制作用；主要用于恶性淋巴瘤、多发骨髓瘤、急淋、蕈样真菌病；亦用于肺癌、乳腺癌、绒癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、前列腺癌；不良反应轻，骨髓抑制，脱发，三致作用，化学性膀胱炎（多饮水/补液+巯乙

8、磺酸钠可缓解）。氮芥(chlormethine, HN2)： 恶性淋巴瘤,癌性胸膜/心包/腹腔积液；对卵巢 癌,绒癌,精原C癌,鼻咽癌有一定效果.有消化道反应,骨髓抑制,接触药物易坏死,不能PO/IH/IM, 只能IV/腔内注射,高效、速效。（1）氮芥类环磷酰胺(cyclophosphamide, C（2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝 癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan;马利兰myleran)：抑制粒血小板红C,用于慢粒、原发性血小板增 多症、真性红细胞增多症；久用可致骨髓抑制、肺 纤维

9、化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)DNA结构和功能损害/细胞死亡(周期非特异性药），主要用于乳腺癌及胃肠肿瘤手术后治疗,也用于消化道癌、急粒、急单（急非淋）、也主要用于乳腺癌及胃肠肿瘤手术后治疗,也用于消化道癌、用于儿童急性白血病、绒癌。拓朴异构酶（I或II）抑制药，主要用于胃肠癌、绒癌、主要用于恶性淋巴瘤、多发骨髓瘤、急淋、蕈样真菌病；手术治疗（Surgerytherapy）（9） 柔红霉素 (daunorubicin)维甲酸（tretinoin):+柔红霉素急性早幼粒白血病，可致（4）腺苷脱氨酶抑制剂 喷司他丁(pentostatin

10、):（9） 柔红霉素 (daunorubicin)脂溶性高，易透过BBB； 他莫昔芬 (tamoxifen)晚期播散性乳腺癌，是停经后晚期（2）胸苷酸合成酶抑制剂 5-氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）：(肿瘤增大,药物敏感)（5）核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxyurea）：对晚期卵巢癌、宫体癌有效。抑制粒血小板红C,用于慢粒、原发性血小板增（5）铂类：顺铂 (cisplatin, DDP)卡铂 (carboplatin) Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；抑制DNA合成。作用 强、持久，为周期非特异性药，主要治疗睾丸肿瘤、卵 巢癌；对膀胱癌、宫颈癌、非小C肺癌、头颈

11、部癌、骨髓 癌、胃癌有一定疗效；顺铂有明显肾毒性和耳毒性，卡 铂骨髓抑制强，耳肾毒性轻。（4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine卡氮介)、 洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)： 脂溶性高，易透过BBB；用于脑瘤、恶性肿瘤脑转移、 何杰金病、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。累积性骨髓抑制、 肺纤维化、肝肾损害、视神经炎、胃肠反应、色素沉 着，司莫司汀毒性较低。DNA结构和功能损害/细胞死亡(周期非特异性药），（5）铂类常用药二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 药物化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶相似，嵌入 DNA，合成无效核酸，为周期特异性药物，主要 用在S期。甲氨蝶呤

12、5-fu巯嘌呤羟基脲阿糖胞苷常用药二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）甲氨蝶呤5-fu（3）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine) 主要用于急淋，对绒癌、恶葡胎有一定疗效， 可用于肾病S、红斑狼疮S、器官移植（免疫抑制），主 要毒性为骨髓抑制，可有脱发、致畸。（2）胸苷酸合成酶抑制剂 5-氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）： 主要用于乳腺癌及胃肠肿瘤手术后治疗,也用于消化道癌、 乳腺癌、头颈部、肝、泌尿系、胰腺的恶性肿瘤非手术的 姑息治疗。不良反应主要为骨髓及胃肠毒性。（1）二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 用于儿童急性白血

13、病、绒癌。恶性葡萄胎、卵巢癌、乳 腺癌、膀胱癌、睾丸癌敏感；同种骨髓移植、器官移植、 牛皮癣、类风湿关节炎等。不良反应主要为骨髓抑制、 胃肠上皮毒性，其它有脱发、间质肺炎、肾毒性、致畸。（3）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopur（4）腺苷脱氨酶抑制剂 喷司他丁(pentostatin): 毛细胞（小B细胞）白血病特效药，还用于T-细胞淋巴 瘤、慢淋、慢性髓细胞性白血病、非何杰金病、朗罕细 胞瘤。骨髓抑制、中枢毒性常见，其它有胃肠反应、肝 肾毒性。（5）核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxyurea）： 用于慢粒白、真性红细胞增多症、原发性血小板增多、头 颈癌、卵巢癌。致骨髓

14、抑制、胃肠反应、其它有皮肤肾肺 中枢毒性。（6）DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）： 急非淋（急粒、单核细胞白血病）首选，联合应用于非 何杰金淋巴肉瘤，急淋复发。主要致骨髓抑制，尚有胃 肠反应、口腔溃疡、静脉炎及肝毒性。（4）腺苷脱氨酶抑制剂 喷司他丁(pentostati（1）长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)： 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 (M期) 长春碱：+顺铂+博来霉素播散性非精原细胞睾丸癌 首选，还用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌、神经 母细胞瘤等。骨髓抑制、外周神经炎。 长春新碱：急淋、何杰金病。

15、神经毒性严重。 长春瑞滨：非小细胞肺癌常用药三、天然产物及衍生物（2）紫杉醇 (paclitaxel)： 卵巢癌、乳腺癌的一线药，其它可用于肺癌、食道癌、 膀胱癌、关颈癌、黑色素瘤、结肠癌；骨髓抑制、神经 毒性、心脏毒性。（1）长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vinc（4）喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱 拓朴异构酶（I或II）抑制药，主要用于胃肠癌、绒癌、 肝癌、头颈部癌、急慢粒、膀胱癌、卵巢癌、肺癌。致 泌尿道反应。 （3）三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)： 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；

16、急粒、急单（急非淋）、也 用于恶性淋巴瘤、真性红细胞增多、肺癌、绒癌、恶葡 胎。骨髓抑制明显，少数有心肌损害。（4）喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱（3）（5） 鬼臼毒乙叉苷(etoposide，依托泊苷)鬼臼毒噻吩苷(teniposide，替尼泊苷)：抑制拓朴异构酶II；对S和G期敏感；用于睾丸癌、何杰金病、大细胞淋巴瘤、膀胱癌、肝癌、急非淋。 致骨髓抑制、胃肠反应、脱发，偶有中毒性肝炎。 （6）放线菌素D (dactinomycin)： 嵌入DNA，干扰转录，属周期非特异性药，为已知最强的 抗癌药之一，对何杰金病、绒癌、肾母细胞瘤疗效好； 对睾丸癌、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、神经

17、母细胞瘤缓解。 可致骨髓抑制、胃肠反应、接触部位炎症。（5） 鬼臼毒乙叉苷(etoposide，依托泊苷)（6）放（7）丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基， 具有烷化作用，广谱；主要用于实体瘤（消化系统癌症、 肺癌、子宫颈癌、乳腺癌），致持久的骨髓抑制、胃肠反 应、皮炎、溶血性尿毒症，因毒性大，已被取代。（8）博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素； 在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻； 对鳞状上皮癌、恶性淋巴瘤、睾丸癌有好疗效； 肺毒性重、皮肤粘膜毒性明显、骨髓抑制轻。（9） 柔红霉素 (daunorubicin) 用于急淋，心脏毒性特有

18、，骨髓抑制、胃肠反应。（10）多柔比星(doxorubicin阿霉素): 作用强于柔红霉素，用于急慢性白血病、恶性淋巴瘤、 实体瘤，骨髓抑制和心脏毒性。（11）普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤，骨髓 抑制和肾功能损害明显。（7）丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰胸痛、肌痛、心衰。局部刺激性小，可注射和腔内给药。主要用于恶性淋巴瘤、多发骨髓瘤、急淋、蕈样真菌病；骨髓抑制、中枢毒性常见，其它有胃肠反应、肝何杰金淋巴肉瘤，急淋复发。对晚期卵巢癌、宫体癌有效。二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）晚期/转移的非小细胞肺癌对鳞状上皮癌、恶性淋巴瘤、睾丸癌有好疗

19、效；何杰金淋巴肉瘤，急淋复发。用于儿童急性白血病、绒癌。脂溶性高，易透过BBB；（1）二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）（4）腺苷脱氨酶抑制剂 喷司他丁(pentostatin):抗癌药之一，对何杰金病、绒癌、肾母细胞瘤疗效好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤）GF值较小0.可用于肾病S、红斑狼疮S、器官移植（免疫抑制），主中医治疗（herbtherapy)（4）腺苷脱氨酶抑制剂 喷司他丁(pentostatin):长春瑞滨：非小细胞肺癌（9） 柔红霉素 (daunorubicin) 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素前列腺癌、绝经后7年以上

20、的晚期乳癌有转移者。 雄激素晚期乳癌、绝经期前后5年内的病人及有骨转移的较好 孕激素子宫内膜癌、乳癌、绝经期后不久/雌H无效的晚期 乳癌而有组织转移者/肾癌。 他莫昔芬 (tamoxifen)晚期播散性乳腺癌，是停经后晚期 乳癌的首选药；对晚期卵巢癌、宫体癌有效。 常用药四、调节体内激素平衡的药物胸痛、肌痛、心衰。 补充或拮抗调节平衡常用药四、调节 门冬酰胺酶 (asparaginase)：影响氨基酸供应，只用于急 淋（合用）， 有过敏反应、精神症状。维甲酸（tretinoin):+柔红霉素急性早幼粒白血病，可致 皮肤干燥、肝毒性、骨痛、视黄酸综合征。三氧化二砷：慢性髓性白血病，致高血糖、肝毒

21、性、心脏毒性。沙利度胺(thalidomide)雷利度胺lenalidomide：多发性骨髓 瘤，致外周感觉神经病变（麻、肌肉痛性痉挛、锥体 外系症状等）生物反应调节剂:干扰素,IL,TNF,GM-CSF常用药五、其它类: 门冬酰胺酶 (asparaginase)：影响氨基酸供应免疫治疗： （如干扰素、IL,TNF,GM-CSF、Gleevec）基因治疗：（微小转移灶/复发）新生血管生成抑制药：肿瘤生物治疗药免疫治疗：肿瘤生物治疗药手术治疗（Surgerytherapy）生长比率（Growth Factor，GF）主要用于乳腺癌及胃肠肿瘤手术后治疗,也用于消化道癌、局部刺激性小，可注射和腔内给

22、药。睾丸癌、小细胞肺癌化疗（Chemotherapy）手术治疗（Surgerytherapy）晚期/转移的非小细胞肺癌可用于肾病S、红斑狼疮S、器官移植（免疫抑制），主中医治疗（herbtherapy)主要用于恶性淋巴瘤、多发骨髓瘤、急淋、蕈样真菌病；药物化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶相似，嵌入（4）腺苷脱氨酶抑制剂 喷司他丁(pentostatin):毛细胞（小B细胞）白血病特效药，还用于T-细胞淋巴用于慢粒白、真性红细胞增多症、原发性血小板增多、头放疗（Radiotherapy）抑制和肾功能损害明显。骨髓抑制、中枢毒性常见，其它有胃肠反应、肝外系症状等）胃肠上皮毒性，其它有脱发、间质肺炎、肾毒

23、性、致畸。肺纤维化、肝肾损害、视神经炎、胃肠反应、色素沉（9） 柔红霉素 (daunorubicin) 毒性反应 耐药性（3）三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：2、胃肠道反应恶心、厌食等3、皮肤粘膜损伤、脱发4、伤口不愈合，儿童生长抑制，不育5、肝肾损伤、心脏毒性、致畸、致癌。毒性、心脏毒性。控制癌症仍是医学界的一大难题抑制粒血小板红C,用于慢粒、原发性血小板增何杰金病、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 孕激素子宫内膜癌、乳癌、绝经期后不久/雌H无效的晚期乳癌而有组织转移者/肾癌。骨髓抑制、中枢毒性常见，其它有胃肠反应、肝 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者乳癌而有组织转移者/肾癌。对晚期卵巢癌、宫体癌有效。蛋白酪氨酸激酶抑制剂：易致DN