肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用课件

1、肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用Michele Maio教授意大利锡耶纳锡耶纳大学附属医院肿瘤与免疫治疗系肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用1肿瘤免疫治疗与免疫调节剂Michele Maio教授肿瘤免疫外科治疗放疗化疗目前的肿瘤治疗方案肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用2外科治疗放疗化疗目前的肿瘤治疗方案肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用3外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案肿瘤免疫治疗与免疫肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用4肿

2、瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用4肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用5肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用5肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用6肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用6癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体液免疫效应抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用7癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体Rosenberg et al, Nat Rev C

3、ancer 2008基因改造的抗肿瘤细胞 肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用8Rosenberg et al, Nat Rev CanceScience, 2006肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用9Science, 2006肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体液免疫效应抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用10癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体名称靶向 TAA目标疾

4、病作用机制临床阶段Rituximab(MabThera, Rituxan)CD20滤泡型LNH, o indolente LLCCDC, ADCC, pro-apoptosi批准Ibritumonab tiuxetan-(90Y)(Zevalin)CD20滤泡型LNH, o indolente局部RT (-particelle)批准Gemtuzumab-ozogamicin(Mylotarg)CD33LMA CD33+Apoptosi批准Alentuzumab(Campath-1H)CD52LLC-B CDC, ADCC, pro-apoptosi批准EpratuzumabCD22LNHApo

5、ptosi?研究中(III期)186Re- Epratuzumab 90Y- VeltuzumabCD22LNH局部RT (-particelle)研究中(I-II期)Tositumomab-(131I)(Bexxar)CD20LNH indolente局部RT (-particelle)研究中(II期)Apolizumab (H1D10)HLA-DRLNHPro-apoptosi; ADCC; CDC研究中(I-II期)Lintizumab (HuM195)CD33LAM,LAPPro-apoptosi; ADCC; CDC研究中(I-II期)BL22 (immunotossina)CD22

6、HCL, LLCInibizione sintesi proteica研究中(II期)LMB2 (immunotossina)CD25HCLInibizione sintesi proteica研究中(II期)Lumiliximab (IDEC-152)CD23LLCADCC, pro-apoptosi研究中(I-II期)Galiximab (IDEC-114)CD80LNH indolenteADCC, pro-apoptosi ?研究中(I/II期)应用治疗性单克隆抗体在造血系统肿瘤中对抗特定的肿瘤相关抗原肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用11名称靶向 TAA目标疾病作用

7、机制临床阶段RituximabCNameTarget TAATarget diseaseMechanism of actionClinical phaseEdrecolomab (Panorex)17-1ACa colon-rettoADCC, CDC, antiproliferativo direttoApprovatoTranstuzumab(Herceptin)HER-2Ca mammario ADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2ApprovatoPertuzumab (2C4)HER-2Ca mamma

8、rio, ovaio, prostata, polmone, colonADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2Investigazionale(Fase I/II)Bevacizumab(Avastin)VEGFCa rene, colon, NSCLC, mammella, LLC, linfomiInibizione angiogenesi, ADCC, CDCApprovatoCetuximab(IMC-C225, Erbitux)HER-2Ca colon, testa-collo, NSCLC, pan

9、creasBlocco in G1 del ciclo cellulare; antiproliferativo; pro-apoptotico; inibizione meccanismi riparazione cellulareApprovatoPanitumumab (ABX-EGF,Vectibix)EGFRCa colon-rettoPro-apoptotico, blocco fosforilazione di EGFRApprovato Sibrotuzumab (BIBH-1)Sibrotuzumab(131) I FAP(Fibroblastic activation pr

10、otein)Ca colon-rettoADCC, CDC, pro-apoptoticoInvestigazionale (Fase I/II)Matuzumab (EMD 72000)HER-1Ca ovaioADCCInvestigazionale (Fase I/II) Bivatuzumab-Mertasina (BIWI-1)CD44v6 Ca testa-colloInibitore sintesi proteica Investigazionale (Fase I) OregovomabCA 125Ca ovaioADCC, CDCInvestigazionale (Fase

11、II/III)LabetuzumabCEACa colon-rettoADCC, CDCInvestigazionale (Fase I/II)h-R3NImotuzumab (188)-ReHER-1Ca testa-colloglioblastomaApoptosiRT locale (-particelle)Investigazionale (Fase I-II)MAb 806EGFRvIIINSCLC, glioblastomaPro-apoptosi, angiogenesi ?InvestigazionaleMAb G250 (CAIX)MAb G250 (131) IProtei

12、na G250 o(CAIX)Ca renale ADCC,CDC, pro-apoptoticoInvestigazionale(Fase I)Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors 肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用12NameTarget TAATarget diseaseM癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体液免疫效应抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用13癌症患者的免疫

13、治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体FAK/cdc42/p130casS-SS-SFGFs/PDGF-B (A)半乳糖凝集素 -3CS 链肌动蛋白MUPP1Thr2256PKCaERK1/2Thr2314丝切蛋白D1D2D3Ca2+-结合区Col VI高分子量黑色素瘤相关抗原 (NG2)肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用14FAK/cdc42/p130casS-SS-SFGFs/PD抗独特性抗体疫苗方案763.74 IgG2a抗 NG2 抗体-1NG2肿瘤抗原肿瘤 NG2内源性抗体-3(抗 NG2)抗独特性抗体疫苗免疫MK2-23 IgG1抗 A1 抗体-2(拟NG

14、2)MK2-23-L1MK2-23-H3肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用15抗独特性抗体疫苗方案763.74 IgG2a抗 NG2 抗体抗个体基因型单克隆抗体疫苗联合小剂量 IL-2 或 GM-CSF治疗进展期黑色素瘤II期试验肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用16抗个体基因型单克隆抗体疫苗肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑接种进度表治疗周数aId 2 mg i.d. IL-2 (5x105 I.U./12h)0148GM-CSF (4x105 I.U./12h)或肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用17接种进度表治疗周数aId 2 mg

15、i.d. IL-2 CR 完全缓解, PR 部分缓解, SD 疾病稳定期根据 AJCC 分期的临床反应 临床反应肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用18CR 完全缓解, PR 部分缓解, SD 疾病稳定期根据 A患者完全反应的表现肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用19患者完全反应的表现肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治08-199903-200006-200011-200002-200108-2008肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用2008-199903-200006-200011-200002PatientPatient免疫接种阳

16、性阴性阳性阴性免疫接种MK2-23HMW-MAA抗原特异性 B 细胞对抗个体基因型单克隆抗体 MK2-23 (1/3000) 与 HMW-MAA (1/125) 的反应N = 40N = 40肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用21PatientPatient免疫接种阳性阴性阳性阴性免疫接种有效接种诱导抗-MK2-23 T 细胞反应: 稳定期评估 (至少接种10 次后)-35-155254565MEL592MEL629MEL640MEL721MEL497 MEL635MEL687MEL691MEL713MEL723MEL735 SFC/ 100 000 CD3+ 细胞免疫有反应

17、者免疫无反应者SDSDSDSDSDPDRCRCRCRCPDM1aM1aM1aM1aN2N2N2N2N3N3N3抗-MK2-23 前抗-MK2-23 后存活IFN- ELISPOT 试验肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用22有效接种诱导抗-MK2-23 T 细胞反应: 稳定期评估 -癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体液免疫效应抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用23癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体免疫调节性抗体肿瘤

18、免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用24免疫调节性抗体肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中通过单克隆抗体对 宿主 进行免疫调节抗 CTLA-4: 负向信号系统抑制物抗 CD137: 正向信号系统促进物抗 CD40: 正向信号系统促进物抗 OX40: 正向信号系统促进物抗 PD-1: 负向信号系统抑制物肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用25通过单克隆抗体对 宿主 进行免疫调节抗 CTLA-4:抗 CTLA-4 单克隆抗体IL-2B7MHCTCRCD28. . . . . . . . . . . . . . . 抗原APCT细胞CTLA-4B7MHCTCRC

19、D28 抗原B7TCRCD28CTLA-4. . . . . . . . . . . . . . . 抗原 抗CTLA-4 单克隆抗体MHCIL-2肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用26抗 CTLA-4 单克隆抗体IL-2B7MHCTCRCD28用抗 CTLA-4 单克隆抗体 ( Ipilimumab 与 Tremelimumab ) 在一系列肿瘤中的临床研究III期转移性黑色素瘤II期转移性黑色素瘤胰腺腺癌慢性骨髓来源白血病卵巢癌滤泡型非霍杰金氏淋巴瘤肾细胞癌乳腺癌I期输尿管上皮癌前列腺癌肺癌肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用27用抗 CTLA-4 单克隆

20、抗体 ( Ipilimumab 与临床有效性摘要 对严重的进展期肿瘤阻抑 CTLA-4 是有效的 (主动): 在单独应用及与其它治疗方案（化疗，放疗，介入治疗）联合应用中均观察到这一效果阻抑 CTLA-4 可产生 临床持续性反应 (20+ 月!)抗 CTLA-4 单克隆抗体的反应可能出现持续的动力学效应甚至在其进行后; 阻抑关键位置可产生更强的T细胞反应，进而出现抗肿瘤效应; 但这需要时间肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用28临床有效性摘要 对严重的进展期肿瘤阻抑 CTLA-4 是有效用 Ipilimumab 观察到的客观反应 与生存期延长Number of deaths/n

21、umber of patients: 87/155 (Data as of cut-off date: June 2008)Median OS = 10.6 月 95% CI: 7.617.647.2% 存活至少一年95% CI:39.256.20246810121416182022242628存活比例1.00.80.60.40.2010 mg/kg IpilimumabCensored月数mWHO BORR = 5.8% 95% CI 2.710.7(9/155 获得治疗的患者)随访中位期9.6 月 (范围, 0.224.8)mWHO DCR = 27.1% 95% CI, 20.334.8

22、肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用29用 Ipilimumab 观察到的客观反应 与生存期延长NIpilimumab 临床效应免疫细胞的激活起始较早可测定的临床效应出现于不同的时间节点SDPRCRPDBaseline*肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞25%50%100%SDPRCRIpi暴露于IpilimumabT细胞活化T细胞反应 超过12周者未被标明肿瘤总体积*IpiIpiIpiIpiIpiIpiAdapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2008;26(19S):3008肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应

23、用30Ipilimumab 临床效应免疫细胞的激活起始较早可测定新的标准可能对评估免疫治疗疗效有影响WHO 与RECIST 在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞毒性认定新的病灶出现为病情“进展”与用药失败WHO= 世界卫生组织; RECIST= 实体瘤反应评估标准肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用31新的标准可能对评估免疫治疗疗效有影响WHO 与RECISTmWHO 针对 irResponse 标准的变革 CR PR SD PD mWHO 所有病灶 SPD 指数lesions SPD指数 或CR SPD指数 增长 标准 消失 下降 50% PR 或 PD 25% 不

24、得出现 不得出现 基于SPD的PD 新的病灶 新的病灶 irCR irPR irSD irPD irResponse 所有病灶 标准 均消失 SPD 指数 + 任何 SPD 指数 +任何 SPD 指数+任何 新的病灶 新的病灶即非 新的病灶扩大 下降 50% irCR, irPR也非 irPD 25% 可出现新的病灶 可出现新的病灶 仅基于 SPD 的PD 肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用32mWHO 针对 irResponse 标准的变革 Baseline肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用33Baseline肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗肿

25、瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用34肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用34肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用35肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用35患者至今仍存活, 并继续用 IPILIMUMAB治疗22+个月稳定期肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用36患者至今仍存活, 肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治抗 CTLA-4 在胸腔恶性肿瘤中应用肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用37抗 CTLA-4肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗研究设计随机化 ARM A: 同时治疗

26、Ipilimumab* + 泰素/卡波铂* ARM B: 继发后治疗 泰素/卡波铂* + Ipilimumab* ARM C: 对照组 安慰剂+ 泰素/卡波铂* 泰素 175mg/mq ev g1 q 3w x 6 个周期 卡波铂 AUC=6 g1 q 3w x 6 个周期 维持阶段: Ipilimumab 或安慰剂(q12 w)F.U. * Ipilimumab: 10mg/kg q3w x 4 (诱导阶段)肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用38研究设计随机化 ARM A: 间皮瘤外周存在抑制免疫反应的细胞因子与 Treg 细胞 (De Long, 2005; Hegman

27、s, 2006)一项二线单用完全性人源化抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗无法切除的恶性间皮瘤期临床研究肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用39间皮瘤外周存在抑制免疫反应的一项二线单用完全性人源化抗 CT癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体液免疫效应抗体疫苗免疫调节抗体细胞因子肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗蛋白质疫苗肿瘤相关抗原体外冲击疫苗肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用40癌症患者的免疫治疗策略被动免疫治疗主动免疫治疗细胞免疫效应体 一项关于T1 联合 DTIC 加或不加 IFN 对 DTIC 联合 IFN 在期恶性黑色素瘤患者应

28、用的一线、随机期研究结果报道。 目的为确定使用剂量、观察肿瘤反应与生存率。研究资助者Sigma-tau 意大利肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用41 一项关于T1 联合 DTIC 加或不加 IFN ValLysSerAspAlaAlaValAspThrSerSerGluIleThrThrLeuAspLysLysGluLysGluValGluGluAlaGluAsnAc -151015202528 N-末端 乙酰化, 28 个氨基酸多肽非四维结构在人类与动物种群中高度保守的序列 最初从胸腺中提炼而得，后来通过化学合成制备制成冻干粉剂，皮下注射胸腺肽-1 (T1)肿瘤免疫治疗与免

29、疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用42ValLysSerAspAlaAlaValAspThrSer作用机制干细胞胸腺肽a1:肿瘤细胞肿瘤细胞免疫调节对肿瘤细胞的直接作用MHC I表达肿瘤抗原肿瘤细胞生长T细胞凋亡CD4+ TCD8+ T生成T细胞IL-2, IFN-gIL-4, IL-10NK细胞肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用43作用机制干细胞胸腺肽a1:肿瘤细胞肿瘤细胞免疫调节对肿瘤细胞目的为今后的研究确定以胸腺肽1为基础治疗方案时的使用剂量肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用44目的为今后的研究确定肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤方法: 研究

30、设计筛选随机化DTIC + IFN1DTIC + T1 (3.2 mg)DTIC + IFN + T1 (1.6 mg)DTIC + IFN + T1 (3.2 mg)DTIC + IFN + T1 (6.4 mg)2345肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用45方法: 研究设计筛选随机化DTIC + IFN1DTIC 方法: 研究治疗的周期Day 1胸腺肽 11.6mg, 3.2mg or 6.4 mg/日胸腺肽11.6mg, 3.2mg or 6.4mg/日Day 8Day 11Day 15Day 18DTIC 800 mg/m2IFN3 MIUIFN3 MIUDay 18

31、Day 11肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用46方法: 研究治疗的周期Day 1胸腺肽 1胸腺肽1Day初级肿瘤反应: 完全 + 部分(每隔两个周期用 RECIST 标准作一次集中评估)次级安全性总体生存无恶化生存期方法: 研究终点肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用47初级方法: 研究终点肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤主要入选标准18 岁 年龄 75 岁确诊为转移性恶性黑色素细胞瘤 (IV期) 伴有 1个无法切除的可测定的有功能的肾脏与骨髓状态评分 1 (ZUBROD-ECOG-WHO scale)主要排除标准之前已用胸腺肽 a 1治疗治疗前已化

32、疗过出现中枢神经系统转移伴随或既往曾有黑色素瘤疾病史，及十年内发生的已治愈的皮肤癌、手术治愈的宫颈原位癌，除此以外的恶性疾病史，方法: 筛选标准肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用48主要入选标准方法: 筛选标准肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性最佳总体疗效NCR(%)PR(%)CR+PR(%) DTIC+IFN970 4 (4.1)4 (4.1) DTIC+T1 3.2mg 992 (2.0)10 (10.1)12 (12.1) DTIC+IFN+T1 1.6mg 972 (2.1)5 (5.1)7 (7.2) DTIC+IFN+T1 3.2mg 973 (3.1)7 (7.2

33、)10 (10.3) DTIC+IFN+T1 6.4mg 982 (2.0)4 (4.1)6 (6.1) Total Thymosin3919 (2.3)26 (7.7)35 (9.0)治疗组BOR分配N = 可评估的患者肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用49最佳总体疗效NCRPRCR+PR DTIC+IFN970 最佳总体疗效(II) NCR(%)PR(%)CR+PR(%) DTIC+IFN6502 (3.2)2 (3.2) DTIC+T1 3.2mg 632 (3.2)8 (12.7)10 (15.9) DTIC+IFN+T1 1.6mg 642 (3.1)5 (7.8)

34、7 (10.9) DTIC+IFN+T1 3.2mg 602 (3.3)6 (10.0)8 (13.3) DTIC+IFN+T1 6.4mg 652 (3.1)4 (6.1)6 (9.2)完全使用胸腺肽2528 (3.2)23 (9.1)31 (12.3)治疗组中排除血清LDH 患者的BOR分配N =可评估的患者肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用50最佳总体疗效(II) NCRPRCR+PR DTIC+PFS 与 OS 的患者比例 ( ITT )DIT 1.6DIT 3.2DIT 6.4DT 3.2Total TDI第六个月PFS11.7 %21.0 %13.5 %15.9

35、%15.5 %9.1 %生存达12 个月39.2 %37.1 %45.5 %38.8 %40.3 %33.2 %肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用51PFS 与 OS 的患者比例 ( ITT )DIT 1.6DCONFIDENTIAL总体生存率 ( ITT )肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用52CONFIDENTIAL总体生存率 ( ITT )肿瘤免疫治CONFIDENTIAL总生存率( ITT LDH1.2 UNL)肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用53CONFIDENTIAL总生存率( ITT LDH1.CONFIDENTIAL无恶化

36、生存期( ITT )肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用54CONFIDENTIAL无恶化生存期( ITT )肿瘤免疫治CONFIDENTIAL无恶化生存期 (ITT LDH1.2 UNL)肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用55CONFIDENTIAL无恶化生存期 (ITT LDH伴有严重或不严重副反应的患者数量DIT 1.6 (N=97)DIT 3.2 (N=97)DIT 6.4 (N=98)DT 3.2 (N=98)Total T (N=390)DI (N=95)发生AEs患者n (%)91 (94)91 (94)88 (90)91 (93)361 (93

37、)88 (93)非相关的79 (81)82 (85)82 (84)83 (85)326 (84)77 (81)相关的58 (60)64 (66)49 (50)40 (41)211 (54)46 (59)发生*SAEs 患者n (%)71 (73)67 (69)75 (76)74 (75)287 (74)72 (76)非相关的66 (68)64 (66)71 (72)66 (67)267 (68)65 (68)相关的8 (8)9 (9)6 (6)12 (12)35 (9)13 (14)肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用56伴有严重或不严重副反应的患者数量DIT 1.6 (N=9

38、结果: 1642 例DIT* 6.4 mgPETCT 扫描基础状态治疗 6个周期后* DIT 6.4 = DTIC + INF + T1 6.4mg肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应用57结果: 1642 例DIT* 6.4 mgPETCT 扫结 论胸腺肽a1 在所有剂量下都有良好的耐受性两组使用胸腺肽 3.2 mg 肿瘤反应的人数超过无效假设值(至少有9例有反应)总体生存率与无恶化生存期的数据，尤其是 LDH 正常者的 (具有统计学显著意义), 支持III期临床计划的可实施性未来最佳的 III 期研究中治疗方案可使用 DTIC + Thymosin 3.2 mg联合治疗中a干扰素的作用具有争议性 肿瘤免疫治疗与免疫调节剂在转移性黑色素瘤治疗中的应