缺血性脑血管病解析课件

1、缺血性脑损伤的病理生理进展与 脑梗死的防治北京大学 人民医院 刘 晖缺血性脑损伤的北京大学 人民医院 急性缺血性脑梗死（损伤）、神经元坏死的发病机制和防治，在长时间的研究过程中，从选择性神经细胞坏死、迟发性神经元坏死，（DND）到近年来的缺血半暗带，缺血治疗时间窗的研究和溶栓治疗进展，为急性脑梗死治疗提供新的思路 急性缺血性脑梗死（损伤）、神经元坏死的发病机制和防治，1.迟发性神经元坏死（DND） 早在1925年Spielmeyer提出选择性神经细胞易伤性，表现在脑的不同区如：海马CA1区，小脑的普肯野细胞和大脑皮层的层等神经细胞损伤，有多种学说解释1.迟发性神经元坏死（DND） 如：血管理论

2、、特异性易伤性、血管结构特点等等，直至1979年Pulsielli首先建立了全脑再灌注模型，方便研究，发现全脑缺血再灌注的动物模型的海马CA1区缺血损伤27天后出现神经元坏死称迟发性神经元坏死（DND） 如：血管理论、特异性易伤性、血管结构特点等等，直至1 以后又发现CA4区为缺血性细胞改变（ICC），CA3区为反应性改变而 CA1区则为DND改变，此时得到公认又进行深入病理形态，超微结构及理化改变研究对DND发生机制有了突破性进展 以后又发现CA4区为缺血性细胞改变（ICC），CA3区自由基（FR）与DND 自由基（FR）广泛存在于生物体内，在正常生理状态下，FR处于生成和清除的平衡状态，所

3、以有毒物降解作用而不损害机体 自由基（FR）与DND 生物体内自由基包括：氧化自由基、过氧化氢（H2O2）和羟自由基等。当脑缺血再灌注时氧自由基过多，特别是超氧阴离子（氧FR）过多造成组织损伤：血管内皮细胞损伤，血脑屏障(BBB)遭破坏，产生脑水肿；神经细胞和胶质细胞的膜磷脂损伤，则产生Ca及Na流入细胞内，Ca超载；兴奋性氨基酸NMDA受体神经毒作用造成神经元损伤。可用VitC、E的抗氧化作用保护和治疗受损神经细胞 生物体内自由基包括：氧化自由基、过氧化氢（H2O2）细胞内Ca超载与DND 细胞内Ca超载是缺血再灌注造成迟发性神经元坏死（DND）主要原因 正常生理状态下细胞内、外Ca浓度相差

4、近万倍，多种Ca通道维持这种生理正常梯度包括：NMDA受体通道、电压依赖Ca通道、内质网Ca通道，线粒体Na/Ca交换系统，CaATP酶和钙调蛋白（CAM）等细胞内Ca超载与DND 在脑缺血缺氧状态下，兴奋性氨基酸（EAA）受体过度兴奋，引起溶质重排，Ca细胞内流增加，高能磷酸化合物耗尽，离子泵受损，细胞内 Ca不能泵出，线粒体和内质网对Ca的摄取和钙结合蛋白，钙调蛋白的结合能力下降，导致细胞内Ca超载而发生DND 在脑缺血缺氧状态下，兴奋性氨基酸（EAA）受体过度兴兴奋性氨基酸与DND兴奋性氨基酸（EAA）有：谷氨酸（GLU）和天门冬氨酸（ASP），脑组织内GLU最多，是C、N、S的兴奋性递

5、质，包括感觉信息处理，协调运动，认知过程的学习和记忆等 兴奋性氨基酸与DND 正常细胞内谷氨酸(GLU)浓度高于细胞间隙1000倍，实验证明：缺血5分钟，细胞间隙的GLU升高1520倍，再灌注5分钟可恢复正常，但若缺血20分钟细胞间隙的GLU升高达20100倍，继续再灌注20分钟也不能恢复到正常水平 正常细胞内谷氨酸(GLU)浓度高于细胞间隙1000倍 激活AMPA受体通道，使细胞内能量和A、T、P耗尽，细胞外K浓度增加导致细胞膜去极化，Na在细胞内堆积，Cl和H2O细胞内流造成细胞水肿，导致急性神经元坏死。GLU在细胞间隙大量堆积，膜去极化使钙离子通道，NMDA受体通道，电压依赖Ca通道开放

6、，Ca进入细胞致超载，使蛋白激酶、磷酸酶、Ca蛋白酶等代谢紊乱，导致迟发性神经元坏死 激活AMPA受体通道，使细胞内能量和A、T、P耗尽， 一氧化氮（NO）与DND 一氧化氮(NO)是一种易扩散，具有高度化学活性的气体分子，半衰期极短。在生物体内由L精氨酸和O2经NO合酶（NOS）催化生成。NO合酶广泛存在于内皮细胞、神经细胞、神经纤维和神经胶质细胞，具有多种生理功能：内皮依赖性舒缩因子(EDKF)具有舒张血管、降低血压和抗血小板聚集黏附作用；生物光转换因子在视网膜光信号传递作用；神经信使调节感觉运动神经，在学习和记忆过程传递信息 一氧化氮（NO）与DND 一氧化氮在脑缺血损伤中具有双重作用；

7、缺血早期具有保护作用，晚期有神经毒性作用，改善缺血半暗带区微循环，挽救濒死的神经细胞，而中心坏死区则为加重损害作用 一氧化氮在脑缺血损伤中具有双重作用；缺血早期具有保护2.缺血半暗带和治疗时间窗 1981年Astrup提出脑缺血时中心坏死区和缺血周边半暗带（Pernumbra）的概念引起广泛关注2.缺血半暗带和治疗时间窗 经过多方面研究得到病理生理、生理生化、局部脑血流和能量代谢等验证，缺血中心区为不可逆损害，其周边区自发脑电活动消失，而离子平衡和膜结构完整不受影响的组织半暗带区是可挽救区。协和医院通过对7例不同时间脑梗死的尸检，发现在缺血10小时、27小时、2天、3.5天、7天均有缺血半暗带

8、存在，只是7天时的半暗带最小 经过多方面研究得到病理生理、生理生化、局部脑血流和能 国外通过缺血模型对半暗带区的病理形态MRI的T2图像分析和不同时间中心坏死和半暗带的不同改变分析提出缺血治疗时间窗为13小时国内认为2.53小时 国外通过缺血模型对半暗带区的病理形态MRI的T2图像3.细胞凋亡与缺血脑损伤 早在70年代初，在胚胎发育研究中程序性细胞死亡（P、C、D）1972年被Kerr命名为凋亡(apoptosis)，是古希腊语脱落、凋谢之意 3.细胞凋亡与缺血脑损伤 90年代引起关注细胞死亡的深入研究：细胞凋亡与细胞死亡（necroris）是两种细胞死亡形式，两者在病理形态、生化改变、检测方

9、法、发生机制和意义各不相同。近年来在生物学、医学领域包括：病理学、病理生理、生理生化、免疫病理、特别在分子生物学等对多种疾病的病因、发病机制及防治进行研究 90年代引起关注细胞死亡的深入研究：细胞凋亡与细胞死尤其对于缺血脑梗死研究表明： 在缺血半暗带区细胞凋亡较中心坏死区为多。缺血区神经细胞凋亡为主，胶质细胞也有凋亡但很少；再灌注后中心区凋亡减少半暗带区细胞凋亡增多，尤以靠近中心区的半暗带边缘最为明显尤其对于缺血脑梗死研究表明： 缺血再灌注2448小时凋亡最重，再灌注96小时凋亡细胞明显减少，可以认为半暗带细胞凋亡是缺血性细胞死亡的形式之一，至于缺血性细胞凋亡的意义、机制和转归及如何挽救及保护

10、凋亡细胞尚需进一步研究 缺血再灌注2448小时凋亡最重，再灌注96小时凋亡4.白细胞和细胞因子与缺血性脑损伤动物模型研究发现： 缺血4小时白细胞聚集，24小时在血管内外浸润，4872小时达到高峰临床尸检早已发现：脑梗死病例在1248小时白细胞增多4.白细胞和细胞因子与缺血性脑损伤研究结果证明： 白细胞增多加重了脑缺血损伤，其危害作用阻塞微循环，降低血流量损伤血脑屏障（BBB，加重脑水肿加重神经细胞和胶质细胞的损伤研究结果证明：实验表明： 用布洛芬、蛇毒因子干予后，白细胞减少，梗死面积缩小。缺血后继发性损伤中细胞因子，粘连分子等积极参与其损伤过程如：TNF、ILI、IL6等激活巨噬细胞和小胶质细

11、胞参与继发性炎性反应，加重缺血损伤实验表明：5.脑血管病的分子遗传学研究进展 越来越多的证据表明，遗传因素在脑血管病的发展和脑损伤中起着重要作用。有些脑血管病为单基因遗传如：常染色体显性遗传的脑动脉病伴皮质下梗塞和白质脑病（Cadasil），其基因定位于19q12。但大多数的脑血管病是多因素的，是环境与遗传基因共同作用的结果5.脑血管病的分子遗传学研究进展 所以脑血管病可视为一临床综合征，应当明确遗传基因与表型的关系后，实际上部分脑梗死、脑出血和蛛网膜下腔出血，只是某些神经遗传病所具有 的一个主要临床表现。如：原发性高血压有家族史的发病率为1637%，无家族史者约6%左右 所以脑血管病可视为一

12、临床综合征，应当明确遗传基因与表 常染色体显性遗传的脑动脉病 伴皮质下梗死的白质脑病表现： 中年发病，明确家族史 多发脑梗死 假性延髓麻痹 皮质下痴呆 无高血压病史 CT示白质疏松及多发小梗塞灶， 主要在白质可有萎缩 常染色体显性遗传的脑动脉病 无亲缘关系的家族中，也发现该基因与表型一致，所以遗传基因在发病中的重要作用：系由于编码膜受体蛋白的Notch3基因的错义突变引起的，脑小动脉的管壁增厚和纤维化我国也发现并报道一个家族 无亲缘关系的家族中，也发现该基因与表型一致，所以遗传6.缺血性损伤保护的 其它影响因素 低温 低温可以降低细胞代谢率，对脑缺血损伤有保护作用。其机制是抑制单胺能和氨基酸神

13、经递质的合成与释放，使缺血坏死面积减少6.缺血性损伤保护的 所以在临床实践中，注意治疗感染合并症（因高热可使梗死面积增大），积极治疗高热就是十分重要的。低温改变高能磷酸代谢状态，减轻脑组织细胞酸中毒，减轻脂膜成分的降解和血脑屏障的破坏 所以在临床实践中，注意治疗感染合并症（因高热可使梗死 血糖 高血糖使缺血区能量代谢障碍，特别是无氧糖酵解乳酸和氢离子，加重酸中毒，高血糖加重急性脑梗死或局灶性缺血再灌注的损害。在临床实践中确实发现急性血糖升高与急性脑卒中的予后呈正相关，但亚急性或慢性恢复期则不宜低血糖，治疗中应注意 血糖 血压 急性脑梗病人一过性血压升高很常见，但降压药应用一定要慎重，因缺血时血

14、压使缺血所致的血管开放，提高血流量，改善循环，防止白细胞和血小板聚集。更何况脑梗病人多高龄老人，伴有全身动脉硬化，脑血流自动调节功能低下，影响脑血流及微循环。所以，在急性期要慎用或不用降压药物 血压关于血压调控的注意事项 根据流行病学的250例半其球缺血的24小时血压波动情况，当时血压最高与最低的患者，三个月后神经功能损伤最严重、死亡率最高。对于急性缺血性卒中不主张快速将血压降到平时理想的水平，要维持在一个相对较高的水平，因为；如果血压迅速下降超过30mmHg预后差，这主要与 脑灌流的需求有关关于血压调控的注意事项 根据流行病学的250例1.脑组织所需血液占心输出量的10%2.经颈内动脉血流量

15、300400ml/分3.经椎动脉血流量200ml/分4.心输出量5000ml/分 当脑血管逐渐狭窄闭塞或局部血压降低等引起脑血流渐进性减少时，一旦低于灌注阈即可出现脑功能和结构障碍1.脑组织所需血液占心输出量的10% 正常人动脉压降低10mmHg，则CBF减少27%，如果急性期血压迅速下降30mmHg，脑组织血流就要下降很多，局部脑缺血后，缺血中心区的脑细胞在58分钟内发生不可逆性坏死 此时周边半暗带区尚有大量休眠神经元，这些神经细胞虽然丧失了功能，但他们的损伤是可逆的，若能在36小时内获得再灌流，则大部分神经可获得修复 正常人动脉压降低10mmHg，则CBF减少27%，如（1）20ml/10

16、0g/分，缺氧、糖元无氧孝解 （2）19ml/100g/分，脑电活动受抑制（3）15ml/100g/分，皮层诱发电位消失（4）8ml/100g/分，脑细胞内钾离子大量释放，此时及时恢复灌流，尚能挽救濒临死亡的脑细胞，否则导致脑细胞的不可逆损伤（1）20ml/100g/分，缺氧、糖元无氧孝解 脑组织缺血后改变 3小时，线粒体肿胀，星形胶质细胞足突 水肿 6小时，脑组织改变尚不明显，属可逆 性 6至12小时，细胞结构破坏 2天，局部水肿 3天，梗死灶内出现点状出血 脑组织缺血后改变 发病624小时的治疗，由于脑组织破坏已达到细胞水平，血管再通会造成再灌流出血，因此不选择溶栓治疗，钙离子拮抗剂解除血

17、管痉挛，减轻局部脑组织损害，目前尚有争论。但是脱水及神经保护剂是肯定的 美国学者Cap lan在Cap lans Stroke2000年版中指出: 由于多年高血压对血管壁的影响，在急性卒中时，在12天内迅速猛烈降低血压并不能逆转急性卒中，事实上，迅速降低血压则降低了脑的灌流，低灌流导致脑神经细胞的进一步损害，特别是有些血流依赖性卒中对血压的需求更迫切 发病624小时的治疗，由于脑组织破坏已达到 在卒中发生后的一星期之内，必须保持足够的灌流，直到侧枝循环建立建立的条件: 近心端动脉内足够的压力 近心端动脉内足够的血流 良好的侧枝血管条件 在卒中发生后的一星期之内，必须保持足够的灌流超过6小时，周

18、边组织和侧枝循环仍需足够 的血压来维持灌流，这样可以尽可能地使梗 死面积达到最小限度 血栓自溶的功能于梗死18小时后开始 1周，出现中心坏死 3周，梗死灶出现中央液化、被吞噬、移走6周，小病灶形成瘢痕、大病灶形成卒中囊 此期又称为恢复期，可持续数月至1 、2年超过6小时，周边组织和侧枝循环仍需足够 再灌流的条件 血栓没有完全阻塞血管，可能仍允许少量 血液灌流 血栓前近心端动脉内一定要有充足的压力 推动 近心端动脉本身血流充足 所以我们主张血压达185/100mmHg时才考虑予以降压治疗 再灌流的条 7.积极治疗脑梗死 据近年提出的缺血半暗带和时间窗的概念 在整体综合治疗的基础上，更重 视个体化

19、的治疗 对超早期的发病16小时内适于溶栓者，有条件的医院谨慎行溶栓治疗 7.积极治疗脑梗死 不宜溶栓治疗的急性期（124小时或148小时）的病例，据病情、病因不同采取不同的针对性治疗。如应用降解纤维蛋白元、抗血小板聚集类或抗凝剂药酌用 不宜溶栓治疗的急性期（124小时或148小时）的病例 改善缺血区的血液供应，促进微循环，阻断脑梗死的病理进程，可适当选用：低分子右旋糖酐、血浆代用品、706代血浆、尼莫地平、氟桂嗪等，在24小时不适宜用高涨葡萄糖液，避免加重酸中毒 改善缺血区的血液供应，促进微循环，阻断脑梗死的病理进程， 预防和治疗缺血性 脑水肿 一般脑梗死后6小时出现细胞毒性水肿，2448小时

20、后出现血管性脑水肿，临床出现颅内压增高症状多在23天以后，应用脱水降颅内压及神经细胞保护剂。 若大脑中动脉主干梗死或小脑梗死出现脑疝危及生命者可外科减压治疗 预防和治疗缺血性 脑水肿 缺血性神经细胞保护治疗 据病理生理机制：半暗带区病理改变、缺血再灌注自由基损伤、兴奋性氨基酸的兴奋毒作用，细胞内Ca超载等，在缺血损伤的早期、急性期尽早应用细胞保护剂进行综合性神经细胞保护治疗 缺血性神经细胞保护治疗例 如 钙通道阻滞剂可依血压不同选用：氟桂利嗪、桂利嗪、尼莫地平和尼卡地平等对此有争议， 对自由基损伤可选用：氟美松、甘露醇、VitC、VitE等 而兴奋性氨基酸拮抗剂尚无理想药物，可试用辅酶A、Q和

21、硫酸镁等治疗例 如 加强护理，预防和治疗并发症 尽早开始康复治疗，强调规模 化康复治疗 包括：语言训练 认知功能康复治疗 肢体功能康复治疗等 加强护理，预防和治疗并发症8.防治重点应放在预防上 脑血管病是可以预防的，这是多 年防治工作的实践后的结论 美国早在70年代开展治疗高血压，使心肌梗死的患病率下降50%；脑卒中患病率降低57%。美国8090年代统计 冠心病死亡率降低25%归功于一级预防 28%归功于二级预防 43%归功于临床治疗 的进步8.防治重点应放在预防上卒中单元的设立设立卒中单元是近年来脑血管病治疗的进展，这样脑血管病住院后在医疗、护理、管理及康复为一体的卒中单元中，病人能得到规范

22、全面的治疗，因而可使患者有较快的恢复，也可减轻残疾程度。卒中单元的设立设立卒中单元是近年来脑血管病治疗的进展，这样脑 我国近年脑血管病发病率和死亡率有所下降，但还远远不够，脑血管预防必须予以充分重视： 一级预防系研究脑血管各种危险因素的发生机制及防治措施如：高血压、动脉硬化、高脂血症、糖尿病及各种心脏病等使之减少发病或延迟发病，加强健康教育（戒烟、限酒、改善饮食结构，提倡良好的健康的生活方式） 我国近年脑血管病发病率和死亡率有所下降，但还远远不二级预防是积极治疗T.I.A，可逆性神经功能缺失（RIND）及心房纤颤。脑梗死预防性用药：阿司匹林、华法令、潘生丁等个体化应用 二级预防是积极治疗T.I

23、.A，可逆性神经功能缺失（RIN三级预防脑梗死除临床医生积极治疗T.I.A、RIND和心房纤颤外，更要用媒体多方位宣传治病和防病的观点，还要宣传早期治疗的重要性，让广大群众认识到急性脑血管病也是急症，急性脑梗死无论何时发病均应立即送到医院就诊，争取得到较有效的治疗获得良好疗效，以减少残疾和后遗症三级预防脑梗死除临床医生积极治疗T.I.A、RIND和心房9. 有关溶栓治疗前辅助检查 的临床意义 如何在脑梗死发生的病理生理阶段早期诊断，确定缺血半暗带，从而针对每个病人的具体情况，在有效的时间窗内积极溶栓治疗，达到早期遏制病变进展，逆转可恢复的受损害神经功能，而降低残疾率或减轻残疾程度的目的 目前依

24、据发病6小时以内的时间窗可治疗病人仅25%。我们充分发挥影像应像学的作用，对我们神经科会更有意义 9. 有关溶栓治疗前辅助检查 急性脑梗死发生的病理改变应首先是血流动力改变，其次是神经功能改变，最后才是发生不可逆的形态学改变 其病灶区系由中心区的梗死灶（坏死区）和周围的缺血半暗带组成 急性脑梗死发生的病理改变应首先是血流动力改变，其次是 Astrup证实，在早期缺血半暗带内只是因组织缺血致生物电活动停止，但仍保持跨膜电位和离子梯度及正常的组织结构。如果这时能及早予以溶栓治疗，恢复血流灌注，则有可能使神经功能恢复，抑制病变的进展。否则病变进一步发展，缺血半暗带内的脑组织向不可逆的坏死方向发展，则

25、失去机会 Astrup证实，在早期缺血半暗带内只是因组织缺血致 弥散加权成像和血流灌注成像的MRI检查，对溶栓治疗选择的临床意义 众所周知，急性脑梗死溶栓治疗的选择系在规定的6小时内的时间窗，虽然对一部分病人有很好疗效，但并非所有患者6小时内都可溶栓治疗 弥散加权成像和血流灌注成像的MRI检查，对溶栓治疗选择的 其风险大、可导致颅内出血死亡（例如：某病人来院为发病6小时内，肢瘫、肌力在以下、无高血压病史，就诊时血压也基本符合要求，是否就可溶栓治疗呢？不一定，大脑中动脉堵塞后，由于其供血深部区域缺乏侧枝循环，所以内囊与纹状体梗死的发生早于具有丰富侧枝循环的皮质，此时仅凭发病6小时的时间窗来决定溶

26、栓治疗就不够客观及准确） 其风险大、可导致颅内出血死亡（例如：某病人来院为发病 如果应用功能MRI弥散加权成像（DWI）和血流灌注成像（PWI），发现没有明显的缺血半暗带，若溶栓只能增加出血，而达不到预期的治疗目的 如果应用功能MRI弥散加权成像（DWI）和血流灌注成 人类脑血管分布不仅存在差异，同时患者脑血管堵塞前，就存在一定的脑血管病变基础差异，由于堵塞部位不同，受侧枝循环影响不同 所以，Fisher等认为治疗时间窗并非一成不变的，而应是个体化、动态的和多因素的过程。因而除时间外，还应根据临床症状全面掌握颅内情况，如：可逆恢复的组织体积大小具体决定 人类脑血管分布不仅存在差异，同时患者脑血

27、管堵塞前，就 血流灌注成像（PWI）MRI是新近发展的功能MRI技术之一，是通过血管内对比增强技术，测脑组织的相对脑血容量（rCBV）和血流通过时间（MTT），测定在一定时间内通过脑组织的局部脑血流（rCBF）来描述早期缺血性脑卒中病人脑血流低灌注梗死区和缺血半暗带 血流灌注成像（PWI）MRI是新近发展的功能MRI技 Schlaug等定义缺血半暗带是围绕异常弥散核心周围的正常弥散组织，它具有血流灌注减少（系由rCBF或MTT测量的），但在以后血流灌注可恢复的特征。即通过DWI和PWI可以帮助我们了解缺血半暗带。临床医生可据其大小决定是否溶栓治疗 Schlaug等定义缺血半暗带是围绕异常弥散核

28、心周围 据灌注弥散异常的方式可以预测梗死和可逆恢复的缺血组织，用相对血流通过时间（MTT）描述灌注异常体积，在最初24小时可见到4种灌注弥散异常方式：型：灌注体积弥散异常体积（约占 70%）型：灌注体积=弥散异常体积（约占 10%）型：灌注体积弥散异常体积（10%）型：正常的灌注，异常的弥散加权成 像（10%） 据灌注弥散异常的方式可以预测梗死和可逆恢复的缺血组织 缺血损害扩大常常发生在型，这时若采取积极措施，恢复血流灌注，可逆转组织的病损，有恢复其神经功能的可能性。 型为可能已达到最终不可逆大小 .型表明此时刻部分或整个再灌注已发生，此时重点应以脑保护，抗自由基和防治再灌注损伤为主，不可溶栓

29、治疗以免导致颅内出血 缺血损害扩大常常发生在型，这时若采取积极措施，恢复 可行性 弥散加权成像（DWI）和血流灌注成像（PWI）在最初几小时内（发病6小时内）对发展中的局部脑缺血的检测有极大优势，使早期诊断急性脑梗死成为可能。用DWI和PWI检查急性脑梗死可在510分钟内完成，若同时做T1T2质子密度加权像，DWI、PWI和快速的磁共振血管造影检查则需2025分钟，其优点对病人躁动引起的伪影不敏感，所以早期脑梗死的MRI 诊断快速可行 可行性10.有关纤溶、抗凝与溶栓机制 随着急性脑梗死分子生物学的研究，溶栓治疗越来越普遍被同仁们的重视，很有必要对纤溶、抗凝与溶栓的机制进一步了解，以提高临床治

30、疗水平10.有关纤溶、抗凝与溶栓机制 纤维蛋白溶解系统 纤溶系统指纤维蛋白溶解。纤溶系统的主要功能是清除沉积于血管壁的纤维蛋白溶解血凝块。纤维蛋白的降解主要系靠纤维蛋白溶解酶（纤溶酶），纤维蛋白溶解酶原（纤溶酶原）激活纤溶酶，纤溶酶使纤维蛋白转变成为纤维蛋白多肽，(F、D、P)并阻止纤维蛋白单体进一步合成多聚体，最后由肾脏排除 纤维蛋白溶解系统 当脑血管内血栓形成时，血凝块中含有大量的纤溶酶原及其它血浆蛋白。纤溶酶原需被纤溶酶原激活物质而转化成纤溶酶 纤溶酶系一种胰蛋白酶样酶，具有纤维蛋白溶解活性，能消化纤维蛋白、纤维蛋白原和因子、因子及因子。一旦纤溶系统被启动，就可以通过纤溶作用消化血栓内所

31、含有的纤溶蛋白，缓慢清除凝血块，使阻塞的血管恢复供血 当脑血管内血栓形成时，血凝块中含有大量的纤溶酶原及其它血 组织型纤溶酶原激活物（tPA）和激活物特异性抑制物I（PAI1）在脑血循环系统的纤维蛋白溶解过程中起关键作用 在正常情况下，血浆与组织中多数tPA与PAI1 构成tPAPAI1复合物，两者的比例tPA：PAI1为1:3.4，PAI1是tPA的主要内源性抑制物。在脑微血管中游离的PAI1相对多，PAI1：tPAPAI1=6.3:1。tPA除了影响血管之外，对脑的作用还有调节突触的可塑性 组织型纤溶酶原激活物（tPA）和激活物特异性抑制物I（如：运动学习，脑电活动（长时相电位）及兴奋毒性

32、介导的某些神经变性病有一定作用。总之纤溶作用系由纤溶酶原激活物（PA）启动激活无活性的纤溶酶原后形成纤溶酶降解纤维蛋白使栓子溶解。注意：PAI抑制PA，纤溶酶抑制剂抑制纤溶酶过程如：运动学习，脑电活动（长时相电位）及兴奋毒性介导的某些神经 内皮细胞受损伤或受刺激时，游离的tPA 释放入脑循环,激活被束缚的血栓内纤维蛋白溶酶原，在富含纤维蛋白的血凝块中促使血纤溶酶生成，所以脑梗死后血管内血栓的纤维蛋白溶解可使损伤血管再通，同时也因受损微血管的通透性增加，而造成再灌注性脑实质弥漫性斑点状出血 内皮细胞受损伤或受刺激时，游离的tPA 释放入脑循环,激 降纤酶（difibronase） 是近年来国内流

33、行的蛇毒制剂，可以直接作用于纤维蛋白原的链，降解纤维蛋白原，使之形成纤维蛋白原单体，避免形成 多聚体及纤维蛋白，从而使血液中的纤维蛋白原含量减少，单体和微纤维含量一时性增加，最终由肝脏排泄 降纤酶（difibronase） 降纤酶有较好的降低血中纤维蛋白原的作用，目前尚未证实有直接溶解血栓的作用。目前比较明确的有预防作用，是否有治疗作用还有争议。单纯降低血中纤维蛋白原的含量有防止血栓成份增多或减少动脉硬化斑块不稳定性的作用，所以临床作为预防用药比合适 降纤酶有较好的降低血中纤维蛋白原的作用，目前尚未证实 抗凝制剂 近年来发现：凝血平衡（抗凝、凝血及纤溶）的改变易引起脑血管病。正常凝血是体内出血

34、和止血的关键，当血凝机制亢进时，可导致血栓形成或微栓子，反之过度抗凝及纤溶又可导致出血。所以控制凝血机制平衡可防止凝块的形成，在正常生理状态下抗凝及纤溶占优势 抗凝制剂 众所周知，凝血机制异常也是急性脑血管病的危险因素之一 脑血管的毛细血管内皮细胞能够产生功能具有活性的抗凝激活蛋白和血栓调节素（Thrombomodulin,TM）以及血管内纤溶的2个重要蛋白：组织型纤维酶原激活物（tPA）和纤溶酶原激活物抑制因子（PAI1） 众所周知，凝血机制异常也是急性脑血管病的危险因素之一 血栓调节素（TM）是一种具有重要抗凝功能的跨膜糖蛋白，由内皮细胞和巨嗜细胞合成，覆盖于内皮细胞和血小板膜表面，生物学

35、作用系抗血栓形成。TM缺乏影响内皮细胞的抗凝作用 血栓调节素（TM）是一种具有重要抗凝功能的跨膜糖蛋白， 血栓调节素（TM）的主要作用系加速凝血酶对血循环的蛋白C（P C)的活化作用，TM与凝血酶形成复合物后，PC活化作用的增加速率达1000倍 影响凝血酶原的活化，主要是靠与凝血酶的结合，而阻止凝血酶起作用达到抗凝 血栓调节素（TM）的主要作用系 蛋白C（PC）是一种维生素K依赖性蛋白，在凝血酶参与下被活化。活化的蛋白C（APC）是一种抗血栓酶，能使凝血因子a和a通过蛋白水解变性而失活，APC还通过抑制纤溶酶原激活物抑制因子而促进纤溶。抗凝蛋白C完全缺陷新生儿易患微血管炎性血栓形成，如不积极治

36、疗，这种病通常是致命的，多数患儿具有不可逆性的视力丧失及脑损害 蛋白C（PC）是一种维生素K依赖性蛋白，在凝血酶参与下 人血中内源性活化的蛋白C（APC）浓度为40pmol，半衰期为0.3小时。提示APC是机体抗凝和抗炎监视系统和一个组成部分。具有防止促凝的保护作用。抑制人类APC的这种作用，可致静脉血栓形成，同时也是心、脑中风的潜在危险因素。低血浆蛋白C与中风后的不良预后有关，蛋白 C的降低与过多凝血酶生成以及活化的蛋白C（APC）快速清除引起的蛋白C消耗有关 人血中内源性活化的蛋白C（APC）浓度为40pmol 肝素（Heparin） 肝素最早得自肝脏，但以肺脏含量最高。肝素是一直链的阴粘

37、离子粘多糖的硫酸酯，含有硫酸乙酯，氨基乙糖和葡萄糖醛酸。其抗凝作用非常迅速，强大。不同制剂的肝素分子量不一，为300050000，分子量越小抗凝作用越强 肝素（Heparin） 肝素通过凝血过程的多个环节而发挥作用，但其中以抑制Xa为主，且在低浓度时即可产生作用，此即小剂量肝素疗法的作用基础。肝素可与血浆中的抗凝血酶（AT）结合形成复合物，因此，在持续应用肝素治疗后，血浆中AT消耗增多含量减少，在停药后AT 尚未恢复正常期间，病人可能有血栓形成的危险性，所以在停用肝素后宜继续应用抗凝剂 肝素通过凝血过程的多个环节而发挥作用，但其中以抑制X代表药物低分子肝素（Low Molecular Weig

38、ht Heparins (Logiparin) LMWHs）：是抗凝血药物，影响机体的几种不同止血机能。对凝血酶，Xa因子a因子和蛋白酶 有抑制作用，对纤维蛋白溶解系统成份有激活作用但不影响血小板功能，所以对部分凝血活酶时间（APTT）影响较轻，临床应用较小增加出血倾向代表药物 抗血小板聚集 血小板含有多种酶和生物学活性物质，在各种因子的刺激下可选择性地被释放，参与体内多种生理过程 抗血小板聚集 首先是受损的内皮细胞二磷酸腺苷（ADP），它使血小板粘附和聚集，由于浓度高，聚集是可逆性的，且不产生释放反应，是为原发性聚集，当聚集因子持续存在或不断加强时，血小板释放出的物质主要是ADP及TXA2（

39、血栓素），使经血灌流至受损部位的血小板产生聚集，此聚集是不可逆的称为继发性聚集 首先是受损的内皮细胞二磷酸腺苷（ADP），它使血小板粘 缺血性脑血管疾病的发病机制主要是动脉粥样硬化，但其病理改变又与血小板功能异常密切相关。研究表明，脑梗死患者的血小板聚集活性呈聚集性或粘附性增高，聚集阈降低和自发聚集性增高，所以循环血中血小板的花生四烯酸代谢产物均有增高，血小板释放反应增强，脑血栓形成的TXB2含量增加，丙二醛（MDA）增多等可见 缺血性脑血管疾病的发病机制主要是动脉粥样硬化，但其病代表药 阿司匹林（Aspirin）：是治疗T.I.A的最经济，易选择的抗血小板聚集药物。小剂量阿司匹林即可不影响前列环素生成，又可有效抑制血栓素A2的生成，且对消化道刺激较轻代表药1994年抗血小板试验协