抗恶性肿瘤药课件全面版

1、1抗恶性肿瘤药课件第1页/共43页1抗恶性肿瘤药课件第1页/共43页2恶性肿瘤（Malignant Tumor）概念：又称癌症（Cancer），包括癌、肉瘤及淋巴造血系统的恶性肿瘤，为细胞恶性变引起局部组织的异常增生。 第一节概述第2页/共43页2恶性肿瘤（Malignant Tumor）概念：又称癌症（3肿瘤的临床表现局部表现肿块疼痛出血压迫和梗阻溃疡转移症状全身症状贫血低热消瘦乏力恶液质第3页/共43页3肿瘤的临床表现局部表现全身症状第3页/共43页4恶性肿瘤的传统治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗） 中医治疗第4页/共43页4恶性肿瘤的传统治疗方法第4页/共43页5 化疗适应证 造血系

2、统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者第5页/共43页5 化疗适应证第5页/共43页6化学药物治疗方式：根治性化疗概念:是指单纯或主要通过细胞毒药物治愈肿瘤的治疗，用于化疗敏感性肿瘤或血液肿瘤。临床应用：急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎、绒癌等辅助化疗概念：是指在采取有效的局部治疗后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。临床应用：骨肉瘤、乳腺癌、结直肠癌等。第6页/共43页6化学药物治疗方式：根治性化

3、疗第6页/共43页7新辅助化疗概念：是指对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前使用化疗。临床应用：软组织肉瘤、肛管癌、膀胱癌、骨肉瘤、局部晚期乳腺癌、食管癌等。姑息性化疗概念：是指对已失去手术和放疗时机的晚期肿瘤，或肿瘤不能切除，或对放疗不敏感，为缓解症状和延长生存期所进行的化疗。第7页/共43页7新辅助化疗第7页/共43页8化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性第8页/共43页8化疗的两大障碍第8页/共43页9一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系1.细胞周期：是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。 G1（DNA合成前）期S（DNA合成）期G2（DNA合成后）期

4、M（有丝分裂）期 细胞周期的变化依赖不同的正性和负性调节力间的平衡第9页/共43页9第9页/共43页10DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycleThe cell cycle第10页/共43页10DNA synthesisSynthesis of co11正性调节：刺激细胞进入细胞周期的生长因子，周期素、周期素依

5、赖性激酶癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱： 生长因子功能异常 周期素/cdk功能异常 癌基因引起DNA合成异常 肿瘤抑制基因突变导致负性调节力降低第11页/共43页11正性调节：刺激细胞进入细胞周期的生长因子，周期素、周期素12The Cell CycleG0Check point 1Check point 2一些抗癌药物作用于有丝分裂阶段，如长春碱、紫杉醇正性调节力生长因子周期素/cdksD,E,A,B负性调节力Rb基因作用p53基因作用大多数抗癌药主要作用在DNA合成阶段，如烷化剂、抗代谢药，许多细胞毒抗生素DEAB第12页/共43页12The Cell CycleG0Check p

6、oint 13肿瘤细胞生殖特性1.细胞凋亡（apoptosis）在癌症的病理生理过程中起重要作用，许多细胞毒性抗癌药物作用于细胞的S期，引起DNA损伤而发动细胞凋亡。2.细胞增殖失控与端粒酶3.细胞分化4.侵袭和转移5.肿瘤抑制基因的失活6.原癌基因的激活第13页/共43页13肿瘤细胞生殖特性1.细胞凋亡（apoptosis）在癌症14增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。对药敏，分4期。非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞，对药物不敏感，肿瘤复发的根源。生长比率（GF）： 增殖cell群在肿瘤全细胞中的比率： GF较大，接近1，增长迅速，药敏感，疗效好。较小，

7、增长慢，药不敏感，疗效差。第14页/共43页14增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有15二、抗恶性肿瘤药物分类及有关特性 一、分类1. 根据药物化学结构和来源分类烷化剂 抗代谢药天然产物及其衍生物影响激素功能的抗肿瘤药物其他抗肿瘤药物第15页/共43页15二、抗恶性肿瘤药物分类及有关特性 一、分类第15页/共416 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类干扰核酸生物合成的药物影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物 第16页/共43页16 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类第16页/共43页增殖细胞群：处于增殖周期

8、中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物G2（DNA合成后）期Check point 2DNA synthesisDNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷细胞周期：是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝急粒、急单（急非淋）； 中医治疗Synthesis of components for DNA synthesis概念：是指在采取有效的局部治疗后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。细胞周期的变化依赖不同的正性和负性调节力间的平衡DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱

9、：I；癌基因引起DNA合成异常此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.17嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA, mRNA, rRNA蛋白质酶微管抑制微管的功能：长春碱类、紫杉醇类抗嘧啶药：氟尿嘧啶影响蛋白质合成的药物：如门冬酰胺酶直接破坏DNA药物：1.与DNA交叉联结：如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼2.损伤DNA，阻碍修复：博来霉素核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷抑制微管的功能：长春碱类、紫杉醇类抗嘧啶药：氟尿嘧啶影响蛋白质合成的药物：如门冬酰胺酶直接破坏DNA药物：1.与DNA交叉联结：如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴

10、肼2.损伤DNA，阻碍修复：博来霉素核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁抗叶酸药：二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤阻断拓朴异构酶功能：喜树碱类、依托泊苷、柔红霉素等甾体激素类：雌激素等蛋白酪氨酸激酶抑制剂第17页/共43页增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。18 3.药物按对细胞周期作用不同，分二类周期非特异性药：主要杀灭增殖各期cell周期特异性药：仅杀灭某一期增殖cell第18页/共43页18 3.药物按对细胞周期作用不同，分二类第18页/共43页19周期非特异性药物直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的

11、药物烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。第19页/共43页19周期非特异性药物直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功20周期特异性药物仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物作用于S期的抗代谢药物作用于M期细胞的药物此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。第20页/共43页20周期特异性

12、药物仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞21二、抗癌药的耐药性癌细胞膜转运能力，药进入药物活化障碍药物靶酶含量药物靶酶/受体部位改变代谢途径改变多重耐药性措施：联合用药，采用最大剂量和缩短用药间隔，以保证杀灭99以上癌细胞。第21页/共43页21二、抗癌药的耐药性癌细胞膜转运能力，药进入第21页/22三、抗肿瘤药主要不良反应骨髓抑制 影响伤口愈合脱发 胃肠反应：因有威胁（inbuilt deterrent)抑制免疫功能：诱发感染诱变性、致畸性、致癌性 第22页/共43页22三、抗肿瘤药主要不良反应骨髓抑制 第22页/共43页23器官特异的毒性： 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱

13、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇第23页/共43页23器官特异的毒性： 心脏毒性：柔红霉素、多柔24第二节 常用抗恶性肿瘤药物一、影响DNA结构与功能的药物1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。 第24页/共43页24第二节 常用抗恶性肿瘤药物一、影响DNA结构

14、25 分类及代表药（1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制。不良反应（丙烯醛 化学性膀胱炎）。（2）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；不良反应：久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（3）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustin

15、e)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。第25页/共43页25 分类及代表药（1） 氮芥类 第25页/共43页262. 破坏DNA的抗生素类 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；治疗（鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌）；不良反应（肺间质纤维化）。 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。第26页/共43页262. 破坏DNA的抗生素类 博来霉素 (bleo273. 破坏DN

16、A的铂类配合物 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂 (carboplatin)4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。 依托泊苷（鬼臼毒乙叉苷）和替尼泊苷（鬼臼毒噻吩苷）：II；S和G2期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。第27页/共43页273. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂 (cisp28喜树（珙桐科乔木）第28页/共43页28喜树（珙桐科乔木）第28页/共43页29西藏鬼

17、臼（小檗科）第29页/共43页29西藏鬼臼（小檗科）第29页/共43页30二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。不良反应：骨髓抑制、胃肠道上皮毒性。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤 4.

18、 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。P551第30页/共43页30二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）P551第30页/31第31页/共43页31第31页/共43页32三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。 放线菌素D (dactinomycin)：G1期； G1S；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比

19、星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。第32页/共43页32三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性：33四、干扰蛋白质合成与功能的药物 1. 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 (M期) 长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。第33页/共43页33四、干扰蛋白质合成与功能的药物 1. 微管蛋白活性

20、抑制34Best Wishes for Your Success in Final Examination 长 春 花第34页/共43页34Best Wishes for Your Succes 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；细胞周期的变化依赖不同的正性和负性调节力间的平衡抑制免疫功能：诱发感染G1（DNA合成前）期 三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：抑DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷周期非特异性药：主要杀灭增殖各期cell三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞，对药物不敏感，肿瘤复发的根源。睾丸

21、癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。35被剥皮的红豆杉在流泪南方周末 观察版2001-10-18第35页/共43页 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；362. 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）；心肌损害。 3. 影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；过敏反应、精神症状。第36页/共43页362. 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 (ha37五、调节体内激素平衡的药物 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素

22、：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌 第37页/共43页37五、调节体内激素平衡的药物 补充或拮抗调节平衡38第三节 应用与联合应用抗恶性肿瘤药的基本原则1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯使用周期特异和非特异性药物；（2）同步化作用：序贯使用周期特异性药物。 2. 从生化机制考虑 MTX + 6-MP 3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4. 从抗瘤谱考虑5. 给药方法：大剂量间歇给药、综合治疗第38页/共43页38第三节 应用与联合应用抗恶性肿瘤药的基本原则1. 39 化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播