风湿性疾病总论七年制课件

1、风湿性疾病总论七年制风湿性疾病总论七年制定义 风湿性疾病是指以内科治疗为主的，泛指影响骨、关节、及其周围软组织，如肌肉、滑膜、筋膜、神经等的一组疾病。 (Rheumatic diseases)定义 (Rheumatic diseases)流行病学调查 （以16岁以上人群为例）类风湿关节炎为0.32%0.36%强直性脊柱炎约为0.25%系统性红斑狼疮约为0.07%原发性干燥综合征约为03%骨性关节炎在50岁以上者可达50%痛风性关节炎也日益增多流行病学调查 风湿性疾病的分类弥漫性结缔组织病(diffused connective tissue diseases)Rheumatoid arthri

2、tis (RA) Juvenile rheumatoid arthritis (JRA)Systemic lupus erythematosis SLESystemic sclecosis SScSjogren syndrome SSInflammatory myopathiesPolymyositis PMDermatomyositis DMMixed connective tissue disease（MCTD）Overlap connective tissue dissease Undifferentiated connective tissue dissease UCTDNecroti

3、sing vasculitis 风湿性疾病的分类弥漫性结缔组织病(diffused conn风湿性疾病的分类与脊柱相关的关节病 强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis) 赖特综合综合征（Reiters syndrom）、 银屑病关节炎(psoriatic arthritis) 炎性肠病关节炎(enterpathic arthritis) 未分化脊柱关节病骨关节炎(osteoarthritis)退行性病变感染所致风湿性综合症（arthritis related to infection）-风湿热，反应性关节炎与代谢、内分泌相关 痛风（gout）、假性痛风(pseudogout

4、)与肿瘤、神经血管疾病相关:-滑膜瘤、神经性关节病骨与软骨病变：骨质疏松其它 纤维肌痛症、脂膜炎、结节红斑等风湿性疾病的分类与脊柱相关的关节病 风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件免疫抑制剂(MTX、LEF、CTX、AZP）infliximab:嵌合性（人/鼠）单克隆抗体易感基因的认识目前尚未统一现已用于严重自身免疫病：SLE、SSc、RA、多发性硬化等治疗。3抗磷脂抗体(APL)抗非组蛋白抗

5、体蛋白质中的一段共同序列QK/RRAA 交叉免疫反应抑制中性粒细胞、单核细胞聚集；HLA-DR4/DR1抗原中的QK/RRAA（2）AS：附着点炎；病因不同Sjogren syndrome SS3抗磷脂抗体(APL)尚存在许多问题亟待解决:关节软骨的糖蛋白、型胶原蛋白、弥漫性结缔组织病的共同特点与脊柱相关的关节病抗疟药：改变细胞溶酶体的PH，减弱巨噬细胞的抗原递呈功能和IL-1的分泌，减少淋巴细胞活化。RA、SLE等发病与病毒感染Inflammatory myopathies强直性脊柱炎免疫抑制剂(MTX、LEF、CTX、AZP）强直性脊柱炎风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿

6、性疾病总论七年制课件弥漫性结缔组织病的共同特点属非器官特异自身免疫病与感染的关联：分子模拟交叉反应与遗传的关联：HLA及HLA以外的多个基因异质性疾病病程大多呈慢性、反复发作、进行性的病程，导致残疾和死亡侵犯多系统、多器官的疾病对糖皮质激素的治疗有一定反应弥漫性结缔组织病的共同特点属非器官特异自身免疫病病因病因不明, 普遍认为感染可能是重要的发病因素。 RA、SLE等发病与病毒感染 风湿热与溶血性链球菌 赖特综合征与肠道、泌尿道感染 白塞病可能与结核感染有关病因病因不明, 普遍认为感染可能是重要的发病因素。遗传因素很多风湿性疾病特别是结缔组织病都发生于一定的遣传背景人群中，遗传与患者的易感性与

7、疾病表达密切相关遗传因素很多风湿性疾病特别是结缔组织病都发生于一定的遣传背景异质性(Heterogenous)病因不同 遗传素质不同 发病机理过程不全相同 病程、临床表现轻重、类型不同 对治疗反应等不尽相同异质性(Heterogenous)病因不同 发病机制的研究现状RA对HLA类分子的研究： HLA-DR（DQDP）,DR片段体内的自身抗原 “共享表位”假说（ HLA-DR 1抗原结合槽）对超抗原 的研究： 超抗原 一类可直接和T细胞受体及HLA结合的 细菌和病毒的小分子蛋白质 对细胞表面分子及致炎因子的研究 ： T细胞亚群Th1/Th2 和T细胞受体（TCR） 致炎因子TNFa 对RA的发

8、病机理进一步提出了“分子摸拟假说”T细胞与HLA-抗原复合物结合时的“模糊识别假说”发病机制的研究现状RA“分子摸拟假说”： 细菌或病毒（如TB、大肠杆菌、EB病毒 蛋白质中的一段共同序列QK/RRAA 交叉免疫反应 关节软骨的糖蛋白、型胶原蛋白、 HLA-DR4/DR1抗原中的QK/RRAA“模糊识别假说” ： 同一种抗原可被多个HLA表型识别 - “宽松”的结合 同一HLA分子又可分别结合不同抗原 T细胞识别“分子摸拟假说”：病理风湿病的病理改变有炎症性反应及非炎症性病变，不同的疾病其病变出现在不同靶组织，由此构成其特异的临床症状。病理风湿病的病理改变有炎症性反应及非炎症性病变，不同的疾病

9、其（一）炎症性病变：（1）RA：滑膜炎；（2）AS：附着点炎；（3）SS：唾液腺炎、泪腺炎；（4）PM/DM：肌炎；（5）SLE：小血管炎；（6）血管炎病：不同大小的动静脉炎；（7）痛风：关节腔炎症； （一）炎症性病变：（1）RA：滑膜炎；（二）非炎症性病变： （1）OA：关节软骨变性；（2）SSc：皮下纤维组织增生（二）非炎症性病变： （1）OA：关节软骨变性；2000年 抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）Rheumatoid arthritis (RA)HLA检查：HLA-B27血清阴性关节炎、激素+ CTX+MTX+CsA等。尚存在许多问题亟待解决:Sjogren syndrome SS（4）

10、PM/DM：肌炎；对细胞表面分子及致炎因子的研究 ：（antineutrophil cytoplasmic antibody）糖皮质激素(glucocorticoid, GC)I 抗核抗体谱(ANAs)秋水仙碱对痛风、慢作用药对RA抑制免疫细胞间的信息传导；血管造影动静脉血管栓塞环胞菌素A(CYA)：通过抑制IL-2的合成和释放，抑制、改变T细胞的生长和反应 ；沙利度胺 （Thalidomide，反应停）狼疮抗凝物(LAC)弥漫性结缔组织病的共同特点肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂（1）OA：关节软骨变性；抑制中性粒细胞、单核细胞聚集；风湿病的诊断 -病史风湿病与关节痛关节痛的询问：始发的时间 O

11、A老年 RA中年 风湿热青年性别 SLE、RA女性 AS男性起病缓急 痛风急性 RA、AS缓慢痛的程度 痛风剧烈 RA、AS、SLE可耐受部位 RA腕、PIP、MCP OADIP 痛风第一跖趾关节单关节或多关节 单-感染性关节炎、痛风 多-RA痛的演变 是否畸形是否对称 RS 、银屑病关节炎不对称 RA对称对治疗的反应 秋水仙碱特效痛风关节痛的鉴别：见表9-1-32000年 抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）风湿病的诊断 风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件风湿病的诊断

12、 -体检全面的体格检查体温、脉博、血压、口、眼、耳、鼻、皮肤、粘膜、淋巴结、心肺、腹部、神经系统肌肉、关节检查肌力、肌萎缩、关节肿胀及压痛程度、活动度、脊柱、晨僵等 风湿病的诊断 -体检全风湿病的诊断-实验室检查（1）血液检查自身抗体抗核抗体谱（ANA）：ANA, 抗ds-DNA, 抗ENA谱类风湿因子（RF），APF,AKA,CCP-早期RA诊断中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）抗磷脂抗体（抗心磷脂抗体、狼疮样抗凝物质、梅毒血清假阳性）血细胞抗体 （Coombs试验、白细胞抗体、血小板抗体）免疫球蛋白及补体、HLA检查：HLA-B27血清阴性关节炎、 HLA-B5白塞病、 HLA-B13银屑病风

13、湿病的诊断-实验室检查（1）血液检查关节液检查鉴别炎症性、非炎症性、化脓性的关节炎关节液都要作白细胞和分类的计数:非炎性关节液:WBC2000106/L, N 20000106/L，N 5075%;化脓性关节液不仅外观呈脓性且 WBC 50000 106/L ,N 75%关节液检查鉴别炎症性、非炎症性、化脓性的关节炎与感染的关联：分子模拟交叉反应赖特综合综合征（Reiters syndrom）、关节痛的鉴别：见表9-1-3侵犯多系统、多器官的疾病病程大多呈慢性、反复发作、进行性的病程，导致残疾和死亡同一HLA分子又可分别结合不同抗原血管造影动静脉血管栓塞环磷酰胺(CTX)：交联DNA和蛋白使细

14、胞生长受阻。慢作用抗风湿药种类（SAARDsD-盐酸青霉胺（青霉胺）同一种抗原可被多个HLA表型识别 - “宽松”的结合激素+ CTX+MTX+CsA等。（4）PM/DM：肌炎；秋水仙碱对痛风、慢作用药对RA免疫抑制剂(MTX、LEF、CTX、AZP）免疫抑制剂(MTX、LEF、CTX、AZP）为环氧化酶(COX)抑制剂 COX-l （体质酶） COX-2 （诱导酶）：表达在单核、巨噬、滑膜和软骨等细胞对细胞表面分子及致炎因子的研究 ：-实验室检查（关节液检查）正常非炎性炎性化脓性肉眼清亮透明清亮黄色清亮或混浊黄色混浊黄白色粘性很高高低很低白细胞0.15*1093 *10935 *109503

15、00 *109中性粒细胞25%50%75%自发凝集无有有有糖浓度接近血糖接近血糖低于血糖明显低于血糖细菌涂片阴性阴性阴性可找到培养阴性阴性阴性可阳性与感染的关联：分子模拟交叉反应-实验室检查（关节液自身抗体I 抗核抗体谱(ANAs) 指抗细胞核的不同成分的抗体包括抗DNA、抗组蛋白、抗非组蛋白、 抗核仁抗体四大类。ANAs阳性的患者要考虑结缔组织病的可能性，但老年人或其他非结缔组织病的患者，血清中可能存在低滴度的ANAs。 . 抗ENA抗体谱 其中抗非组蛋白抗体，是指抗不含组蛋白，而可被盐水提取的可溶性抗原抗体，通常称抗ENA抗体自身抗体I 抗核抗体谱(ANAs) ANA免疫荧光法以鼠肝细胞核

16、或人喉癌细胞（Hep-2细胞）作抗原时该抗体（1抗）可与之结合，再加入荧光标记抗人IgG（2抗）后可产生黄绿色荧光ANA免疫荧光法以鼠肝细胞核或人喉癌细胞（Hep-2细胞）免疫荧光法ANA四种核型免疫荧光法ANA四种核型 ANAs 的分类抗DNA抗体 抗组蛋白抗体 抗非组蛋白抗体 抗ENA ANAs 的分类抗DNA抗体 抗ENA多肽抗ENA多肽自身抗体2. 类风湿因子（rheumatoid factor,RF） RF是针对变性IgG的一种自身抗体，主要存在于类风湿性关节炎患者的血清和关节液内。 RA的RF阳性率70%,但SLE、干燥综合症等可阳性,甚至慢性活动性肝炎、某些感染性疾病也可出现阳性

17、 RA血清学诊断的进展 1956年 RF（类风湿因子） 1964年 APF（抗核周因子） 1979年 AKA（抗角蛋白抗体） 1989年 抗RA33抗体 1994年 抗Sa抗体 2000年 抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）自身抗体2. 类风湿因子（rheumatoid factor自身抗体3抗磷脂抗体(APL) 狼疮抗凝物(LAC) 抗心磷脂抗体 (ACL) 抗1-糖蛋白抗体 血小板减少、自然流产、血栓形成加高滴度抗磷脂抗体阳性称为抗磷脂综合症。 SLE3040% ACL阳性，有网状青斑可达80阳性自身抗体3抗磷脂抗体(APL)自身抗体4. 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)（antineutrop

18、hil cytoplasmic antibody） 韦格纳肉芽肿 、显微镜下多动脉炎、变应性嗜酸性肉芽肿血管炎（Churg-Strauss）c-ANCA（胞浆型） PR3 见于wegener肉芽肿（肉芽肿性多血管炎）P-ANCA （核周型）MPO(髓过氧化酶) 见于 新月体肾炎、 Churg-Strauss syndrome 、显微镜下血管炎; 自身抗体4. 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)-病理检查PM/DM皮肤肌肉活检pSS唾液腺（小唇腺）、结膜活检RA滑膜活检 SLE皮肤狼疮带试验、肾活检痛风痛风石查结晶-病理检查PM/DM皮肤肌肉活检-放射线检查RA腕指关节片、足趾关节片AS骶髂关节平

19、片及CT片磁共振关节滑膜、软组织血管造影动静脉血管栓塞-放射线检查RA腕指关节片、足趾关节片治疗药物治疗物理治疗职业治疗外科治疗康复治疗治疗药物治疗风湿病常用的治疗药物 抗风湿药物的分类 非甾体类抗炎药物糖皮质激素免疫抑制剂 新型免疫抑制剂慢作用抗风湿药 生物制剂软骨保护剂骨质增强剂降尿酸药物风湿病常用的治疗药物 抗风湿药物的分类 治疗特异性治疗抗生素治疗感染性关节炎缓解病情治疗秋水仙碱对痛风、慢作用药对RA对症治疗NSAIDs 预防治疗长效青霉素对风湿热、别嘌醇对痛风治疗特异性治疗非甾体类抗炎药物为环氧化酶(COX)抑制剂 COX-l （体质酶） COX-2 （诱导酶）：表达在单核、巨噬、滑

20、膜和软骨等细胞磷脂酶A环氧化酶（COX）白三烯脂氧化酶PGI2PGD2PGE2PGF2aTXA2PGG2花生四烯酸磷脂非甾体类抗炎药物为环氧化酶(COX)抑制剂 COX-COX理论COX理论风湿性疾病总论七年制课件风湿性疾病总论七年制课件糖皮质激素(glucocorticoid, GC)抗炎作用： 抑制脂氧化酶、环氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的产生；抑制中性粒细胞、单核细胞聚集；极强地抑制致炎细胞因子，如TNF-，IL-1、-干扰素、PGE2等，而对抗炎细胞因子如IL-4、IL-10抑制作用弱；保护溶酶体膜；抑制成纤维细胞增生。免疫抑制： 抑制抗原的处理和递呈；抑制未成熟T、B淋巴细胞，活化

21、T效应细胞、自然杀伤细胞；抑制免疫细胞间的信息传导；抑制补体生成并降低其粘附性等。抗过敏：糖皮质激素(glucocorticoid, GC)抗炎作用：使用原则严格掌握适应症和禁忌症，权衡利弊。强调剂量个体化，以取得最大疗效同时，引起最小的副作用。增加剂量和给药次数，抗炎效果增加，副作用亦增加。当疾病活动或严重时给予大剂量，并分次服药病情轻或缓解给予小剂量，早晨顿服。使用原则严格掌握适应症和禁忌症，权衡利弊。皮质类固醇类药物药 物 等效剂量 mg 相当抗炎 作用 受体 亲和力 药理半衰期 h氢化可的松 20 1.0 100 812泼尼松 5 4.0 5 1236甲泼尼龙 4 5.0 1190 1

22、236地塞米松 0.75 25 710 3672皮质类固醇类药物 等效剂量 相当抗炎 受体 药理半衰期 免疫抑制剂细胞毒和细胞抑制性药物最初用做抗癌，随后又用于器官移植，后来广泛用于其它疾病及风湿病甲氨蝶吟（MTX）：通过抑制二氢叶酸还原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻。 硫唑嘌呤(AZP)：干扰腺嘌呤、鸟嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻。环磷酰胺(CTX)：交联DNA和蛋白使细胞生长受阻。 免疫抑制剂细胞毒和细胞抑制性药物最初用做抗癌，随后又用于器官新型免疫抑制剂环胞菌素A(CYA)：通过抑制IL-2的合成和释放，抑制、改变T细胞的生长和反应 ；霉酚酸

23、酯（骁悉）：其活性代谢物通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤核苷酸，使活化淋巴细胞合成和生长受阻。 、来氟米特（爱若华）：其活性代谢物通过抑制二氢乳清酸脱氢酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻 沙利度胺 （Thalidomide，反应停）普乐可复（FK506）雷帕霉素 新型免疫抑制剂环胞菌素A(CYA)：通过抑制IL-2的合成和慢作用抗风湿药种类（SAARDs免疫抑制剂(MTX、LEF、CTX、AZP）抗疟药：改变细胞溶酶体的PH，减弱巨噬细胞的抗原递呈功能和IL-1的分泌，减少淋巴细胞活化。 D-盐酸青霉胺（青霉胺）金制剂：抑制单核-巨噬细胞分泌IL-1柳氮磺胺吡啶：不太

24、清楚。本药在肠道分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素。植物药：雷公藤、白芍总甙慢作用抗风湿药种类（SAARDs免疫抑制剂(MTX、LEF、风湿性疾病总论七年制课件SAARDs的临床药理学特征起效慢，起效时间23个月，甚至36个月疗程长，起效后应继续服药数月甚至数年。停药后作用消失亦慢，数月才见“反跳”。除症状与体征逐渐改善，降低ESR、CRP、Ig、RF等，抑制自身免疫反应，可延缓或阻止病情进展。共同的副作用主要有过敏反应（如皮疹）、血细胞减少、胃肠道不适、肝肾毒性等。SAARDs的临床药理学特征起效慢，起效时间23个月，甚至联合治疗联合治疗： 是改善风湿病（RA）的关键性治疗。 1. 两种或两种以上慢作用药物（包括免疫抑制剂）联合使用。 2. 慢作用药物与非甾体抗炎药的联合使用联合治疗联合治疗：常用联合治疗方案RA：MTX+SASP；LEF+氯喹；LEF+SASP MTX+氯喹；MTX+金制剂；DPA+氯喹；MTX+氯喹+雷公藤；MTX+金制剂；MTX+SASP+氯喹等。SLE，PM/DM、血管炎：激素+CTX+氯喹（PCC)激素+MTX+氯喹（PMC）；激素+CTX+MTX；激素+AZP+MTX；激素+ CTX+MTX+CsA等。 激素+CTX（