药剂学生物技术药物制剂考点归纳

1、文档编码 : CQ5E10I7G1W7 HJ3R2B8J6D10 ZC4H5P3R2Q7第十八章 生物技术药物制剂 第一节 概述一、基本概念和特点 生物技术又称生物工程,是利用生物有机体（动物、植物和微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等）进展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系；生物技术一般包括基因工程（含蛋白质 工程）、细胞工程、发酵工程和酶工程；其中以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵 工程和酶工程才被称为现代生物技术,以示与传统的生物技术相区分；生物技术药物是指接受现代生物技术,借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品；运用 DNA重 组技术和单克隆抗体

2、技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等类药物,也称为生物技术药物；生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质,即蛋白质或多肽类药物；临床使用剂量小,药理活 性高,副作用少,很少有过敏反应；但这类药物稳固性差,在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；分子量 大,常常以多聚体形式存在,很难透过胃肠道黏膜的上皮细胞层,故吸取很少,不能口服给药,一般只有 注射给药一种途径,这对于长期给药的病人而言,是很不便利的；另外很多此类药物的体内生物半衰期较 短,从血中排除较快,因此在体内的作用时间较短,没有充分发挥其作用；二、生物技术药物的争论概况 生物技术药物多数易受胃酸及消化酶的降解破

3、坏,其生物半衰期也普遍较短,需频繁注射给药,造成 患者心理与身体的痛楚；即使皮下或肌内注射,其生物利用度也较低；另外多数多肽与蛋白质类药物不易 被亲脂性膜所摄取,很难通过生物屏障；因此生物技术药物的新剂型进展特殊快速,如对药物进行化学修 饰,制成前体药物,应用吸取促进剂,添加酶抑制剂,增加药物透皮吸取及设计各种给药系统等；主要方向是争论开发便利合理的给药途径和新剂型：埋植剂缓释注射剂,特殊是纳米粒给药系统具 有特殊的药物爱惜作用和控释特性,非注射剂型,如呼吸道吸入直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等；争论和开发新剂型也是解决生物技术药物生物利用度、稳固性等诸多问题的重要途径；三、生物技术药物的结构

4、特点与理化性质 为了争论生物技术药物制剂或新的给药系统,必需明白其主要组成部分蛋白多肽类药物的结构与 性能；（一）蛋白多肽类药物的结构特点 氨基酸是组成蛋白质的基本单元；依据电荷不同分为正电性与负电性氨基酸；蛋白质结构中的化学键包括共价键与非共价键,前者包括肽键（一个氨基酸的氨基与另一氨基酸的羧基失水而成的酰胺键）和二硫键（二个半胱氨酸的-SH 脱氢而成的 -S-S- 键）,后者就包括氢键、疏水键、离子键、范德华力和配位键等；蛋白质的结构分为四级；一级结构（初级结构）是指多肽链中氨基酸的排列次序,其维系键是肽键,蛋白质的一级结构准备其 空间结构；二级结构为多肽链的折叠方式,包括（螺旋与（折叠结

5、构等；三级结构是指螺旋或折叠的肽链 的空间排列组合方式；每条多肽链都具备固有的三级结构,称为蛋白质的亚基,四级结构就是指二个以上 的亚基通过非共价键连接而形成的空间排列组合方式；蛋白质的二、三、四级结构统称为高级结构,主要 是由非共价键和二硫键来保护；（二）蛋白多肽类药物的理化性质 蛋白质大分子是一种两性电解质,在水中表现出亲水胶体的性质,仍具有旋光性和紫外吸取等；蛋白 多肽药物结构复杂,特殊是保证其生物活性的高级结构主要是由弱相互作用来保护的,因此明白蛋白质的稳固性特殊重要；蛋白质分子中共价键的破坏包括水解、氧化、消旋化以及二硫键的断裂与交换等；蛋白质分子中非共价键的破坏可导致蛋白质的变性；

6、影响蛋白质变性的因素包括温度、pH、化学试剂（如盐类、有机溶剂和表面活性剂等）,机械应力和超声波,甚至仍有空气氧化、表面吸附和光照等；蛋白多肽药物对界面特殊敏捷,假如在制备过程中使其暴露于气 引起蛋白多肽药物的变性等；/ 液或液 / 液界面或有较多气泡产生,都可能其次节 蛋白多肽药物的注射给药目前市售的蛋白多肽药物主要是通过注射给药,可以分成二大类；一类是一般的注射剂,包括溶液型 注射剂、混悬型注射剂和注射用无菌粉末；另一类是缓释、控释型注射给药系统,包括缓释、控释微球制 剂和缓释、控释植入剂；一、蛋白多肽药物的一般注射剂 在制备蛋白多肽药物的一般注射剂时,是选择溶液型注射剂仍是注射用无菌粉末

7、,主要取决于蛋白多 肽药物在溶液中的稳固性；某些蛋白多肽药物的溶液在加有适当稳固剂并低温储存时可放置数月或二年以 上；而其它一些蛋白质（特殊是经纯化的）在溶液中活性只能保持几个小时或几天；（一）处方设计蛋白多肽药物的注射剂,可用于im 或 iv 输注等,对其的要求也与一般注射剂基本相同；在设计蛋白多肽药物的溶液型注射剂时,一般要考虑加入缓冲剂和稳固剂,有时仍可加入防腐剂；（二）多肽和蛋白质类药物的稳固化1. 缓冲剂 pH 对蛋白多肽药物的稳固性和溶解度均有重要的影响；一般而言,大多数蛋白多肽药物在pH410 的范畴内是比较稳固的,在等电点对应的pH下是最稳固的, pH 的把握不但要留意到稳固性

8、问题,也要考虑到溶解度的要求；2. 盐类 无机盐类对蛋白质的稳固性和溶解度有比较复杂的影响；在低浓度下可能以盐溶为主,而高浓度下就可能发生盐析；3. 表面活性剂 蛋白多肽药物对表面活性剂是特殊敏捷的；少量的非离子型的表面活性剂（主要是聚山梨酯类）具有防止蛋白质集合的作用；4. 糖和多元醇 糖类与多元醇等可增加蛋白质药物在水中的稳固性,这可能与糖类促进蛋白质的优先水化有关；常用的糖类包括蔗糖、萄萄糖、海藻糖和麦芽糖；而常用的多元醇有甘油、甘露醇、山梨醇、PEG和肌醇等；5. 大分子化合物血清蛋白（ HAS）可以稳固蛋白多肽药物,可用于人体, HAS 可稳固干扰素类、白介素-2 、EP0、尿激酶、

9、单抗制剂、组织纤维酶原激活剂、肿瘤坏死因子、球蛋白制剂和乙肝疫苗等；6. 氨基酸 一些氨基酸如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨胺酰等,可以增加蛋白质药物在给定 pH下的溶解度,并可提高其稳固性,用量一般为 0.5%5%；7. 其它 在制备蛋白多肽药物的注射用无菌粉末（冷冻干燥制剂更常用）时,一般要考虑加入填充剂、缓冲剂和稳固剂等；由于单剂量的蛋白多肽药物剂量一般都很小,因此为了冻干成型需要加入填充剂；常用的填充剂包括糖类与多元醇,如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等,但以甘露醇最为常用；糖类和多元醇等仍具有冻干爱惜剂的作用；也可将一些稳固剂（如盐类和氨基酸类）直接用作填充剂；

10、防腐剂和等张调剂剂等可加入至稀释液中,在临用时用于溶解冻干制剂,或削减这些辅料与药物的接触时间；一些常用蛋白多肽药物的注射用无菌粉末（冷冻干燥制剂）的处方举例见表；表 蛋白多肽药物注射用无菌粉末的处方举例主药名称主药含量pH调剂剂填充剂 / 稳固剂GM-CSF 250 g/ 瓶氨丁三醇 1.2mg 甘露醇 40mg,蔗糖 10mg hGH 5mg/瓶Na2HPO 41.13mg 甘露醇 25mg,甘氨酸 5mg Na2HPO 4 9mg -2b 干扰素5mg/瓶NaH2PO42.25mg NaCl43mg,聚山梨酯 -80 1mg t-PA 20mg/瓶H3PO40.2g L- 精氨酸 0.7

11、g ,聚山梨酯 -80 1.6mg （三）制备工艺及影响因素蛋白多肽药物注射剂的制备工艺与一般注射剂基本相同,主要包括配液、过滤、灌封或灌装后冻干；要特殊留意使蛋白质变性的各种影响因素,如温度、等；（四）质量把握与稳固性评判pH、盐类、振动或机械搅拌、超声波分散和表面吸附蛋白多肽药物与一般药物一样需要进行一些常见质量指标的检测；但生物技术药物由于来源复杂,没 有统一的质量把握批标；原就上生物技术药物的质控应贯穿从原料至最终包装的整个过程,包括在线与最 终产品二部分,而且要依据每个产品的具体要求,使其质控充分反映产品的特性；利用蛋白多肽药物的结构特点,可进行一些较特殊的理化分析和检测；例如通过光

12、谱法、液相色谱法 及电泳法进行分析；除了用理化手段进行测定外,蛋白多肽药物常需用生物学方法进行生物活性的测定,如生物活性测定和免疫测定等；在进行蛋白多肽药物的稳固性评判时,一般不能用高温加速试验的方法来推测药物在室温下的有效期,由于蛋白多肽药物在高温存室温下的变化过程可能是不一样的；2022 年版中国药典规定,蛋白多肽类药物注射剂应进行装量、装量差异、渗透压摩尔浓度、可见异物、不溶性微粒、无菌等检查；二、蛋白多肽药物的缓释、控释型注射制剂（一）蛋白多肽药物的微球注射制剂 蛋白多肽类药物一般剂量很小,但需要长期给药,这就为缓释微球制剂的应用供应了机会；将蛋白多 肽类药物包封于微球载体中,通过皮下

13、或肌肉给药,使药物缓慢释放,转变其体内转运的过程,延长药物 在体内的作用时间（可达 13 个月）,大大削减给药次数,明显提高病人用药的顺应性；现在蛋白多肽药 物的微球注射制剂已经有了很成功的应用；目前用于制备缓释微球和骨架材料主要是PLGA和 PLA,其中又以 PLGA更常用； 二者均被 FDA批准的可用于人体的生物降解性材料；目前国内已有生产；制备蛋白多肽药物缓释微球的方法较多,包括相分别法、喷雾干燥法、熔融- 挤出法、复乳 - 液中干燥 法和低温喷雾提取等,但后二种方法比较常用,都可得到很高的包封率；对蛋白多肽药物缓释微球注射剂的质量评判包括：微球的外形,微球的平均粒径及粒径分布,微球中

14、蛋白多肽药物的生物活性的测定,包封率和载药量,体外释药动力学,稳固性,微球中蛋白多肽药物的状 态,高级结构是否发生变化,与载体之间的相互作用,体内药动和体内药效争论以及降解产物测定、鉴别 试验、酸度、装量检查、无菌检查、微生物限度检查等等；（二）疫苗微球注射制剂 疫苗微球注射剂是蛋白质药物微球制剂的一个特列；传统的疫苗接种一般需要多次才能完成,而且相 隔时间很长,因此辍种率极高；科学家们期望争论出含疫苗的缓释微球注射剂,一次注射后可在体内长时 间连续释放（最多可达数月）,以便在体内长时间地保护较高的抗体水平；或者一次注射不同微球的混合 物,使其在不同时间分别以脉冲模式释放,产生类似传统接种的成

15、效；（三）缓释、控释植入剂可注射给药的植入剂是植入制剂近年的争论成果；一般的制备过程是将药物与 PLGA混合熔融,然后经多孔装置挤出成为条状,切割成确定的长度,条状物一般直径在1mm左右,含有单剂量药物；将其灭菌处理后直接装入特制的一次性注射器内（针头较粗）,再封装在相应的塑料袋中；临床应用时取出直接作皮 下或肌肉注射,药物随骨架材料的降解而释放,可以有很好的长效作用；注射型植入剂无需要手术植入或取出,使用便利,制备简洁；但副作用往往比微球制剂大,如注射部 位简洁产生硬结,有时皮下注射的条状植人剂可能滑落出来等；已上市的典型品种是 Zenica 公司生产的 Zoladek ,每支注射剂含 3.

16、6mg 的高舍瑞林；其它用于注射的蛋白多肽药物的给药系统仍有运算机把握的输注泵（如市售的胰岛素输注泵,价格极 贵）,以及脂质体、纳米粒、乳剂、微乳、大分子共轭物等,多数正处在不同的争论阶段；第三节 蛋白多肽药物的非注射制剂蛋白多肽药物的非注射制剂可以大体上分为黏膜制剂和经皮制剂二大类；一、蛋白多肽药物的黏膜制剂 蛋白多肽药物的黏膜给药途径包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部 等；其中结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期给药不便利；口服给药争论最早最多,也最具有挑战性；鼻腔和肺部给药已展显出较好的应用前景；（一）鼻腔制剂 药物通过嗅上皮细胞从鼻腔进入脑脊液的通路已被发觉一

17、段时间,鼻腔给药途径特殊是对那些口服无 效、只能静脉注射的蛋白多肽类药物来说,是一种便利牢靠的全身用药方法；鼻腔中丰富的毛细血管和毛 细淋巴管、大量的微绒毛、相对较高的的黏膜通透性和相对较低的酶活性,使得鼻腔给药的吸取较好；另 外药物在鼻黏膜的吸取可以躲开首过效应；特殊重要的是很简洁使药物到达吸取部位,这一点比较肺部给 药更优越；因此一些蛋白多肽药物（如降钙素）的鼻腔给药可作为注射给药的替换治疗；由于蛋白多肽类药物的大分子和疏水性使它们直接鼻腔给药不易吸取,常用吸取促进剂和酶抑制剂,或者制成微球、纳米粒、脂质体、凝胶剂等以延长作用时间或增加吸取；已有相当数量的蛋白多肽药物的鼻腔给药系统（如降钙

18、素、催产素、去氧加压素、布舍瑞林、那法瑞林、以及Asopressin等）上市；（二）肺部制剂如第七章所述,人体肺部的吸附表面积有100200m 2,血流量达5000ml/min ,蛋白酶活性相对于胃肠道较低,不存在肝脏首过效应,且肺泡壁比毛细血管壁仍要薄,通透性更好；因此,肺部对那些在胃肠道 难以吸取的药物（如大分子药物）来说可能是一个很好的给药途径；但是肺部给药的最大问题在于将药物 全部输送到吸取部位是相当困难的,很多药物可在上呼吸道沉积使吸取机会削减；同时肺部也是一个比较 脆弱的器官,长期给药的可行性仍有待观看；蛋白多肽药物肺部给药系统应尽量少用或不用吸取促进剂,而主要通过吸入装置的改进来

19、增加药物到 达肺深部组织的比率,从而增加吸取；主要是以溶液和粉末的形式,即接受 MDI 或 DPI 装置,但也有制成 微球、纳米粒和脂质体等的报道；（三）口服制剂 蛋白多肽类药物口服生物利用度很低；通常情形下,蛋白多肽类药物分子量大,难以通过消化系统的 生物膜屏障,如肝脏的首过效应强；胃酸、消化道酶等对蛋白多肽类药物有破坏、降解或聚合作用,严肃 影响其稳固性,如胰岛素在胃肠道中简洁集合成六聚体甚至更高形式的聚合体,形成聚合体以后就不易通 过肠道扩散吸取；因此,提高口服生物利用度是蛋白多肽类药物口服给药的关键；提高蛋白多肽药物胃肠道吸取的方式已有较多的报道,包括药物结构修饰,吸取促进剂的应用,使

20、用 酶抑制剂, 以及制备蛋白多肽药物的脂质体、微球、纳米粒、微乳或肠溶制剂 等；一个理想的口服蛋白多肽类药物递送系统应包括：具有生物粘附作用的聚合物,促渗透作用,抑制酶类的作用,能把握药物释放 的位点,最好仍具有缓冲容量；（四）口腔制剂 口腔黏膜给药的特点是简洁给药至吸取部位,病人接受度或用药顺应性好；口腔粘膜有部分角质化,因此对刺激的耐受性较好；口腔吸取的药物可直接进入全身循环,从而防止药物的胃肠破坏或肝脏的首过 效应；但不足之处是假如不加吸取促进剂或酶抑制剂时,大分子药物的吸取较少；（五）直肠制剂蛋白多肽药物的直肠给药吸取也比较少,但直肠中环境比较温存,pH近中性,而酶活性很低；在直肠中吸

21、取的药物也可直接进入全身循环,防止药物在肝脏的首过效应；不足之处是长期用药时病人接受度或 用药顺应性差一些；选择适当的吸取促进剂,以栓剂形式给药可以明显提高蛋白多肽药物的直肠吸取；常 用的吸取促进剂包括水杨酸类、胆酸盐类、烯胺类、氨基酸钠盐等；如胰岛素在直肠的吸取小于 1%,但加 入烯胺类物质苯基苯胺乙酰乙酸乙酯后,吸取增加至 27.5%；用甲氧基水杨酸或水杨酸也可明显增加其吸取；二、蛋白多肽药物的经皮制剂 虽然在全部非侵入性给药方式中,皮肤是透过性最低的,但通过一些特殊的物理或化学的方法和手段,仍能显著地增加蛋白多肽药物的经皮吸取；这些方法包括超声波导入技术、离子导入技术、电穿孔技术、固体药

22、物的皮下注射和传递体输送等；超声波导入技术是目前争论得比较多的一种降低角质层阻力的方法；超声应用于皮肤后有两种物理结 果：加热和空化作用；加热、机械压力和细胞间隙的增加能提高脂质层的流淌性,空化作用能在角质层或 角质细胞形成孔道,从而提高皮肤对药物的渗透性；利用低频超声场的空化作用,可以干扰角质层结构；争论说明超声波的强度、单个超声脉冲的幅度和脉冲的总时间对胰岛素的透过量以及无毛小鼠血糖浓度的 变化具有较为明显的影响,因而可以通过把握这些参数来调剂胰岛素的透过量,达到控释的目的；如第十二章所述,离子导入是在电场作用下,离子型药物通过皮肤的过程；由于蛋白多肽药物的大分 子都是两性电解质,在确定的

23、电场作用下可以随之发生迁移并透过皮肤的角质层；影响蛋,白多肽药物透 皮性能的因素包括电场强度和保护时间、电场引起的膜的转变程度、药物溶液酸度和离子强度以及电场所致的水的渗透程度等；已有不少的蛋白多肽药物（如胰岛素、加压素、等）进行了离子导入的争论；LHRH类似物和促甲状腺素释放激素电穿孔技术是利用高压脉冲电场使皮肤产生暂时性的水性通道来增加药物对脂质双分子膜的透过；在 千分之一秒或更短的时间内高压脉冲电可在脂质膜上产生电击穿,使膜的通透性大增；该技术现在已用于进行药物透皮给药的争论,其中包括不少的蛋白多肽药物（如肝素、LHRH和环孢素等）；另外有少数蛋白多肽药物可用于局部给药,可促进伤口的愈合

24、与修复；如表皮生长因子已有外用凝胶 剂和喷雾剂上市；第十八章 生物技术药物制剂 一、 A 1、生物工程不包括 A、酶工程 B、糖工程 C、基因工程 D、细胞工程 E、发酵工程 2、生物技术 又称生物工程 不包括 A、基因工程B、细胞工程 C、酶工程 D、发酵工程 E、糖工程 3、关于生物技术药物特点的错误表述是 A、生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物 B、临床使用剂量小、药理活性高 C、在酸碱环境或体内酶存在下极易失活 D、易透过胃肠道黏膜吸取,多为口服给药 E、体内生物半衰期较短,从血中排除较快 4、关于蛋白质多肽类药物的理化性质错误的表达是 A、蛋白质大分子是一种两性电解质 B、蛋白

25、质大分子在水中表现出亲水胶体的性质 C、蛋白质大分子具有旋光性 D、蛋白质大分子具有紫外吸取 E、保证蛋白质大分子生物活性的高级结构主要是由强相互作用,如肽键来保护的 5、1982 年,第一个上市的基因工程药物是 A、乙肝疫苗 B、重组人胰岛素 C、白细胞介素 -2 D、EPO E、尿激酶 6、以下不属于生物技术药物特点的是 A、分子量大,不易吸取 B、结构复杂 C、易被消化道内酶及胃酸等降解 D、从血中排除慢 E、在酸碱环境不适宜的情形下简洁失活 7、现代生物技术是 A、以细胞工程为核心的基因工程 B、以发酵工程和酶工程为核心的基因工程 C、以细胞工程为核心发酵工程和酶工程 D、以基因工程为

26、核心的细胞工程 E、以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程 8、下面哪种物质可以作为蛋白多肽类药物制剂的填充剂 A、淀粉 B、糊精 C、甘露醇 D、微晶纤维素 E、磷酸钙 9、蛋白多肽药物的非注射制剂分为两大类,它们是 A、口服制剂与黏膜制剂B、黏膜制剂与经皮制剂 C、鼻腔制剂与经皮制剂 D、肺部制剂与口腔制剂 E、口服制剂与直肠制剂 10 、关于缓、控释型注射剂的特点错误的表达是 A、削减给药次数,增加病人的顺应性 B、疫苗微球注射剂可依据需要使药物在不同时间分别以脉冲模式释放 C、注射型植入剂无需手术植入或取出 D、在制备蛋白多肽药物微球时应选择日剂量大的药物 E

27、、高舍瑞林是已上市的植入剂品种 11 、被 FDA 批准,可用于制备缓释微球注射剂的生物降解骨架材料是 A、PLGA B、壳聚糖 C、淀粉 D、乙基纤维素 E、HPMC 12 、蛋白质药物冻干制剂的含水量是一个重要的参数,关于含水量的表达错误选项 A、水分过多会影响药物的稳固性 B、水分过多会引起制剂的塌陷 C、干燥过度可能使蛋白质的极性基团暴露 D、含水量一般把握在 8E、一般认为蛋白质分子被单层水分子包围时最稳固 13 、蛋白质药物的冷冻干燥注射剂中最常用的填充剂是 A、甘露醇 B、氨基酸 C、十二烷基硫酸钠 D、氯化钠 E、麦芽糖 14 、通过注射给药的蛋白质多肽类药物可以分成两大类,分

28、别是 A、溶液型注射剂和注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂和混悬型注射剂 C、缓释微球和缓释植入剂 D、注射用无菌粉末与缓释微球 E、一般注射剂与缓释、控释型注射给药系统 二、 B 1、A.多肽链中氨基酸的排列次序 B.准备蛋白质的空间结构 C.多肽链的折叠方式 D.螺旋或折叠的肽链的空间排列组合方式 E.两个以上的亚基通过非共价键连接而形成的空间排列组合方式 、四级结构 A、B、C、D、E、 、三级结构 A、B、C、D、E、 、二级结构 A、B、C、D、E、2、A.鼻腔制剂 B.肺部制剂 C.口服制剂 D.口腔制剂 E.经皮制剂 、MDI 装置 A、B、C、D、E、 、超声波导入技术 A、B、

29、C、D、E、3、蛋白多肽药物制剂 A.鼻腔制剂 B.肺部制剂 C.静脉注射脂质体 D.口腔制剂 E.经皮制剂 、无吸取过程 A、B、C、D、E、 、经嗅上皮细胞进入脑脊液 A、B、C、D、E、三、 X 1、与蛋白质的化学降解有关的因素有 A、温度 B、pH 值 C、离子强度 D、氧化剂 E、蛋白质的结构与性质 2、关于蛋白质的变性的描述正确的有 A、蛋白质分子中共价键的破坏 B、蛋白质分子的氨基酸排列次序并未发生转变 C、蛋白质分子的高级结构的破坏 . D、变性的缘由是外在条件引起蛋白质分子伸展成线状,分子内的疏水区暴露,不同分子间疏水区发生相互 作用造成的E、蛋白质的变性分为可逆与不行逆两种

30、 3、蛋白质多肽类药物的结构特点是 A、氨基酸是组成蛋白质的主要单元 B、蛋白质化学结构中包括共价键与非共价键,前者包括氢键、疏水键,后者包括肽键、二硫键 C、蛋白质的结构分为三级 D、蛋白质的一级结构是指多肽链中氨基酸的排列次序 E、蛋白质的二级结构是指多肽链的折叠方式,包括螺旋和折叠结构等 4、生物技术药物的特点有 A、临床使用剂量大 B、药理活性高 C、稳固性差 D、分子量大 E、血浆半衰期长 5、关于生物技术的表达,正确的有 A、生物技术又称生物工程 B、生物技术是利用生物有机体或其组成部分进展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系 C、生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程

31、D、在生物技术中所涉及的生物有机体包括动物、植物和微生物 E、现代生物技术与传统生物技术的区分是以细胞工程为核心 6、多肽和蛋白质类药物的稳固剂有A、血清蛋白 B、糖 C、纤维素 D、氨基酸 E、缓冲剂 7、影响微球注射剂释药的因素有 A、骨架材料的种类和比例 B、微球的制备工艺 C、微球的外形、大小 D、微球中蛋白多肽类药物的包封率 E、微球中蛋白多肽类药物与载体的相互作用 8、理想的口服蛋白多肽类药物递送系统应包括 A、具有生物黏附作用的聚合物 B、促渗透作用 C、抑制酶类的作用 D、能把握药物的释放特性 E、具有缓冲容量 9、蛋白多肽类药物可用于鼻腔给药的剂型是 A、散剂 B、凝胶剂 C

32、、微型胶囊剂 D、脂质体 E、微球剂 10 、蛋白多肽类药物的给药途径包括 A、口服 B、直肠 C、皮肤 D、鼻腔 E、肺 11 、蛋白质药物的质量把握方法有 A、光谱法 B、液相色谱法 C、电泳法 D、生物活性测定法 E、免疫法 12 、蛋白质药物的冻干型注射剂中常用的填充剂有 A、山梨醇 B、蔗糖 C、葡萄糖 D、右旋糖酐 E、聚山梨酯 13 、关于多肽蛋白质类药物的稳固化措施,正确的表达是A、大多数药物在 pH4 10 的范畴内是稳固的 B、在等电点对应的 pH 下是最不稳固,但溶解度最大 C、无机盐类不论浓度高低均可增大蛋白质的溶解度 D、多肽蛋白质类药物对表面活性剂不敏捷,可加入表面

33、活性剂防止蛋白质集合 E、糖类与多元醇可增加蛋白质药物在水中的稳固性 14 、设计蛋白多肽类药物的溶液型注射剂时一般要考虑加入 A、缓冲剂 B、着色剂 C、稳固剂 D、防腐剂 E、矫味剂 答案部分一、 A 1、【正确答案 】 B 【答案解析 】 此题主要考查生物技术的含义,生物技术又称生物工程,是利用生物有机体 动物、植物和微生物 或其组成部分 包括器官、组织、细胞或细胞器等进展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系；生物技术一般包括基因工程 含蛋白质工程 、细胞工程、发酵工程和酶工程,不包括糖工程；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100270485 】2、【正确答案 】

34、E 【答案解析 】 此题主要考查生物技术的含义；生物技术又称生物工程,是利用生物有机体 动物、植物和微生物 或其组成部分 包括器官、组织、细胞或细胞器等进展各种生物瓶产品或新工艺的一种技术体系；生物技术一般包括基因工程 含蛋白质工程 、细胞工程、发酵工程和酶工程,不包括糖工程；故此题答案应选E；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100148538 】3、【正确答案 】 D 【答案解析 】 此题考查生物技术药物的特点；生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质,即蛋白质或多肽类药物；临床使用剂量小,药理活性高,不良反应少,很少有过敏反应；但这类药物稳固性差,在酸碱环境或体内酶

35、存在下极易失活；分子量大,常常以多聚体形式存在,很难透过胃肠道黏膜的上皮细胞层,故吸取很少,不能口服给药,一般只有注射给药一种途径,这对于长期给药的患者而言,是很不便利的；另外很多此类药物的体内生物半衰期较短,从血中排除较快,因此在体内的作用时间较短,没有充分发挥其作用；故此题答案应选 D；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100148537 】4、【正确答案 】 E 【答案解析 】 蛋白质的二、三、四级结构统称为高级结构,主要是由非共价键和二硫键来保护；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061402 】5、【正确答案 】 B 【答案解析 】 19

36、82 年第一个基因工程药品重组人胰岛素问市,标志着生物技术制药产业的兴起；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061400 】6、【正确答案 】 D 【答案解析 】 生物技术药物多数易受胃酸及消化酶的降解破坏,其生物半衰期也普遍较短,需频繁注射给药,造成患者心理与身体的痛楚；即使皮下或肌内注射,其生物利用度也较低；另外多数多肽与蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取,很难通过生物屏障；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061399 】7、【正确答案 】 E 【答案解析 】 其中以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现

37、代生物技术,以示与传统的生物技术相区分；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061397 】8、【正确答案 】 C 【答案解析 】 此题主要考查蛋白多肽类药物制剂的附加剂；单剂量的蛋白多肽药物剂量一般需要加入填充剂；常用的填充剂包括糖类与多元醇,如甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等,但以甘露醇最为常用；淀粉、糊精、微晶纤维素和磷酸钙通常作为片剂的填充剂；故此题答案应选 C；【该题针对 “蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂”学问点进行考核】【答疑编号 100148539 】9、【正确答案 】 B 【答案解析 】 蛋白多肽药物的非注射制剂可以大体上分为黏膜

38、制剂和经皮制剂二大类；【该题针对 “生物技术药物制剂-单元测试 ,蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂”学问点进行考核】【答疑编号100061412 】10 、【正确答案 】 D 【答案解析 】 由于微球的注射剂量有限,在制备蛋白多肽药物缓释微球时,应选择日剂量小的药物；【该题针对 “蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂,生物技术药物制剂-单元测试 ”学问点进行考核】【答疑编号100061410 】11 、【正确答案 】 A 【答案解析 】 目前用于制备缓释微球和骨架材料主要是PLGA 和 PLA ,其中又以PLGA 更常用；二者均被 FDA 批准的可用于人体的生物降解性材料；目前国内已有生产；【该题

39、针对 “蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂”学问点进行考核】【答疑编号100061408 】12 、【正确答案 】 D 【答案解析 】 冻干制剂的含水量也是一个重要参数,水分过多会影响药物的稳固性或引起制剂的塌陷；而干燥过度可能使蛋白多肽药物的极性基团暴露 一般认为蛋白质分子被单层水分子包围时最稳固 ,冻干制剂在加水溶解时显现浑浊,因此应加以把握 一般在 3% 左右 ；【该题针对 “蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂”学问点进行考核】【答疑编号 100061407 】13 、【正确答案 】 A 【答案解析 】 在制备蛋白多肽药物的注射用无菌粉末冷冻干燥制剂更常用时,一般要考虑加入填充剂、缓冲剂和稳

40、固剂等；由于单剂量的蛋白多肽药物剂量一般都很小,因此为了冻干成型需要加入填充剂；常用的填充剂包括糖类与多元醇,如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等,但以甘露醇最为常用；【该题针对 “蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂”学问点进行考核】【答疑编号100061405 】14 、【正确答案 】 E 【答案解析 】 目前市售的蛋白多肽药物主要是通过注射给药,可以分成二大类；一类是一般的注射剂,包括溶液型注射剂、混悬型注射剂和注射用无菌粉末；另一类是缓释、控释型注射给药系统,包括缓释、控释微球制剂和缓释、控释植入剂；【该题针对 “蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂”学问点进行考核】【答疑

41、编号100061404 】二、 B 1、 、【正确答案 】 E 【答案解析 】【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061416 】 、【正确答案 】 D 【答案解析 】【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061417 】 、【正确答案 】 C 【答案解析 】【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061419 】2、 、【正确答案 】 B 【答案解析 】【该题针对 “蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂”学问点进行考核】【答疑编号100061428 】 、【正确答案 】 E 【答案解析 】【该题针对 “蛋白多肽类药物-注射剂与非注

42、射剂”学问点进行考核】【答疑编号100061429 】3、 、【正确答案 】 C 【答案解析 】【该题针对 “蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂,生物技术药物制剂-单元测试 ”学问点进行考核】【答疑编号100061422 】 、【正确答案 】 A 【答案解析 】【该题针对 “生物技术药物制剂-单元测试 ,蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂”学问点进行考核】【答疑编号100061424 】三、 X 1、【正确答案 】 ABCDE 【答案解析 】 蛋白质的化学降解与温度、的结构与性质有关；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061440 】2、【正确答案 】 BCDE pH 值

43、、离子强度和氧化剂的存在等亲热相关,当然也与蛋白质【答案解析 】 蛋白质分子中非共价键的破坏可导致蛋白质的变性；在某些物理或化学的条件下,蛋白质分子的高级结构受到破坏但一级结构未破坏,结果引起蛋白质生物活性的缺失和理化性能的转变,这就是蛋白质的变性；蛋白质的变性分为可逆与不行逆二种；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061438 】3、【正确答案 】 ADE 【答案解析 】 蛋白质结构中的化学键包括共价键与非共价键,前者包括肽键 一个氨基酸的氨基与另一氨基酸的羧基失水而成的酰胺键和二硫键 二个半胱氨酸的-SH 脱氢而成的 -S-S- 键,后者就包括氢键、 疏水键、离子

44、键、范德华力和配位键等；蛋白质的结构分为四级；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061436 】4、【正确答案 】 BCD 【答案解析 】 生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质,即蛋白质或多肽类药物；临床使用剂量小,药理活性高,副作用少,很少有过敏反应；但这类药物稳固性差,在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；分子量大,常常以多聚体形式存在,很难透过胃肠道黏膜的上皮细胞层,故吸取很少,不能口服给药,一 般只有注射给药一种途径,这对于长期给药的病人而言,是很不便利的；另外很多此类药物的体内生物半 衰期较短,从血中排除较快,因此在体内的作用时间较短,没有充分发挥其作用；

45、【该题针对 “基本要求 ,生物技术药物制剂【答疑编号 100061434 】5、【正确答案 】 ABCD 【答案解析 】 生物技术一般包括基因工程-单元测试 ”学问点进行考核】含蛋白质工程 、细胞工程、发酵工程和酶工程；其中以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术,以示与传统的生 物技术相区分；【该题针对 “基本要求 ”学问点进行考核】【答疑编号 100061431 】6、【正确答案 】 ABDE 【答案解析 】 此题主要考查蛋白多肽类药物的稳固化方法；多肽和蛋白质类药物的稳固剂有以下几类：缓冲剂、盐类、表面活性剂 非离子型表面活性剂,如聚山梨酯类 、大分子化合物 如血清蛋白 、糖和多元醇 蔗糖、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇等、氨基酸 如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨胺酰等等；故此题答案应选 ABDE ；【该题针对 “蛋白多肽类药物-注射剂与非注射剂”学问点进行考核】【答疑编号100148540 】7、【正确答案 】 ABCDE 【答案解析 】 由于