丙肝治疗全面版课件

1、1丙肝治疗第1页/共56页1丙肝治疗第1页/共56页学习目标为什么要做个体化治疗？早期预测的重要性RGT原则的概念了解基因1/4型延长疗程的临床研究了解基因2/3型延长疗程的临床研究了解RGT 的线路图第2页/共56页学习目标为什么要做个体化治疗？第2页/共56页病例1第3页/共56页病例1第3页/共56页病例1患者男性48岁，半年前体检发现丙肝，基因1型，未做肝活检，于1个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗，治疗前检查ALT 为120IU/L，HCV RNA定量为3106拷贝/毫升，现检查肝功能降至78IU/L，HCV RNA定量为5105拷贝/毫升第4页/共56页病例1患者男性48岁，半

2、年前体检发现丙肝，基因1型，未做肝活问题1现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？派罗欣治疗无效，建议停药产生了干扰素抗体，建议停药一段时间，然后再行治疗只是没有达到快速病毒学应答，不能说明无效，继续派罗欣治疗，并在治疗3个月时复查 换用其他干扰素第5页/共56页问题1现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？第5页/共56页慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义 Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081基线治疗过程HCV RNA阴性HCV RNA水平检测限疗程结束随访随访结束突破：治疗期间

3、HCV RNA 由阴转阳复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性SVR：随访结束时HCV RNA为阴性EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性第6页/共56页慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义 Strader D, e治疗应答的定义病毒学反应定义RVR* 治疗4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10非EVR治疗12周时，HCV RNA 下降2 log10 值*

4、 RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答 第7页/共56页治疗应答的定义病毒学反应定义RVR* 治疗4周时，HCV R丙肝治疗的病毒学应答模式 HCV RNA (IU/mL)ETRSVR72448Weeks012HCV RNA 低于检测限 (2 log10pEVR = 部分早期病毒学应答24第8页/共56页丙肝治疗的病毒学应答模式 HCV RNA (IU/mL)ET个体化治疗的重要意义：固定疗程并非适合所有患者低于检测限log HCV RNATime 复发SVR01234567转阴时间转阴时间治疗过程中病毒清除速率越快，HCV RNA阴性状态下的药物暴露时间也就越长，最终的

5、SVR率就越高治疗时间4周12周48周72周Antonio Craxi EASL 2007第9页/共56页个体化治疗的重要意义：固定疗程并非适合所有患者低于检测限l治疗过程中疗效监测的重要意义 SVR是我们追求治疗目标早期应答模式可以预测SVR固定疗程是导致复发的可能原因之一根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SVR率Response Guided Therapy应答指导的治疗（RGT）策略第10页/共56页治疗过程中疗效监测的重要意义 SVR是我们追求治疗目标Res基因1型丙肝的RGT治疗策略第11页/共56页基因1型丙肝的RGT治疗策略第11页/共56页病例2患者女性，32岁，91年因剖腹

6、产过程中大出血时输血感染丙肝，治疗前病毒载量为3107拷贝/毫升，基因分型为1型，接受派罗欣4周治疗后病毒载量未2106，当接受派罗欣治疗3个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征求医生的意见。患者男性，27岁，有吸毒史，半年前因感觉疲劳到医院进行检查确诊丙肝。由于医院的条件有限，医院无法做丙肝病毒定量以及基因分型。接受派罗欣治疗4周后，PCR检测持续阴性。第12页/共56页病例2患者女性，32岁，91年因剖腹产过程中大出血时输血感染问题2：接下来以上两个患者该如何治疗？继续治疗至24周即可停药继续治疗至36周继续治疗至48周再停药现在就可以停药第13页/共56页问题2：接下来以上两个患者该如何

7、治疗？第13页/共56页基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略12周HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是48周获得SVR最基本的预测因子 Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. (90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCV RNA()cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100第14页/共56页基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略12周HCV RNA台湾研究中国患者的优化疗程在基线、第4周、第12周、治

8、疗结束和随访24周各个时间点检测HCV RNA水平，25 IU/mL为阴性。利巴韦林（ 75 kg的患者 1200 mg/天)治疗时间（周）0482412派罗欣180 g+利巴韦林随访随访派罗欣180 g+利巴韦林12n=308，基因1型、初治、台湾患者 4随机分组Liu CH, et al. Clin Infect Dis. ; 47(10): 1260-9.72多中心，开放、随机分组、2组平行的临床试验2006/6 /3，5家台湾研究中心参与，93.5% (288/308)为基因1b型患者第15页/共56页台湾研究中国患者的优化疗程在基线、第4周、第12周、治疗所有基因1型中国患者都应该至

9、少维持治疗48周3944020406080100RVR未获得RVRLiu CH, et al. Clin Infect Dis. ; 47(10): 1260-9.24周治疗组48周治疗组98207616未获得RVR，但获得cVER第16页/共56页所有基因1型中国患者都应该至少维持治疗48周3944020病例3患者男性，3年前确诊丙肝，3个月前开始进行派罗欣治疗，治疗前病毒载量为5107拷贝/毫升，一周前复查病毒载量为3104拷贝/毫升，基因分型显示为1型。第17页/共56页病例3患者男性，3年前确诊丙肝，3个月前开始进行派罗欣治疗，问题3：接下来该患者最佳的治疗方案是？继续治疗至24周后根

10、据病毒是否转阴决定是否停药继续治疗至48周后无论病毒是否转阴均要停药延长治疗时间至72周直接停药第18页/共56页问题3：接下来该患者最佳的治疗方案是？第18页/共56页了解基因1/4型延长疗程的临床研究Randomisation基因1型丙肝的RGT治疗策略（小结）强化治疗过程中的病毒学反应Hepatology.继续治疗至48周后无论病毒是否转阴均要停药Ferenci P, et al.48周获得SVR最基本的预测因子基于该患者的病情，考虑复发可能，下一步应该首选何种治疗方案？基因1型丙肝的RGT治疗策略基因1型pEVR/延迟应答患者的RGT策略12周HCV RNA未转阴的pEVR/延迟应答患

11、者，SVR率将明显下降 (128/569)22%pEVR无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCV RNA()cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. 第19页/共56页了解基因1/4型延长疗程的临床研究基因1型pEVR/延迟应答Ferenci et al.G1/4RBV 1000/1200 m

12、g基因1型pEVR/延迟应答延长治疗的研究48 weeks72 weeks48 weeks72 weeks48 weeks72 weeksRVRRVRNR 12WeekBerg et al.G1 onlyRBV 800 mgSnchez-Tapias et al.All genotypesRBV 800 mgRandomisation 48 724 01. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P,

13、 et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390第20页/共56页Ferenci 基因1型pEVR/延对于pEVR患者延长疗程至72 可以明显提高基因1型患者的SVRpartial EVR = no RVR and 2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12* Includes small number (800 000 IU/mL)SVR率(%)010203040506070809488RVR, HVLRVR, LVL90100RVR是24周获得SVR最基本的预测因子 141/150229/260第24页/共56页基因2

14、/3型患者Shiffman M, et al. 57t基因2/3型患者(215/625)34%4周时HCV RNA (+)RVR，LVL4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL) RVR，HVL4周时HCV RNA ()，且为高病毒载量 (800 000 IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周时HCV RNA (+)809488RVR, HVLRVR, LVL901004周时HCV RNA(+)，SVR率有明显的下降105/215141/150229/260(260/625) 42%(150/625)24%Shiffman M, et

15、al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.第25页/共56页基因2/3型患者(215/625)4周时HCV RNA (+延长疗程NCORE 2/3研究:未获得RVR的基因2/3型患者RVR：继续治疗，排除出本组研究基因2/3型初治患者（n=1500）派罗欣 180g/周+利巴韦林治疗时间（周）未获得RVR：继续治疗，排除出本组研究停止用药随访24周派罗欣+利巴韦林继续治疗若未获得RVR，在第8周时纳入本组研究未获得RVR患者随机分组研究目的： 在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣+利巴韦林联合治疗时间，评价其对SVR率的影响。 评价更高剂量利巴韦林对RVR和

16、SVR率的影响048122448第26页/共56页延长疗程NCORE 2/3研究:未获得RVR的基因2/3未实现RVR的基因2/3患者可以从强化治疗中获益672667136576244n= 21 34 30 37 19 29 23 27 NV15942 (Hadziyannis): ITT SVRRelapse24W, 800 mg24W, 1000/1200 mg48W, 800 mg48W, 1000/1200 mgRVR = HCV RNA 50 IU/mL at week 4 Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8 0204060801

17、00Patients (%)派罗欣联合利巴韦林第27页/共56页未实现RVR的基因2/3患者可以从强化治疗中获益672667基因2/3型丙肝的RGT治疗策略（小结）基因2/3型RVR未获得RVR24周足疗程延长疗程至48周第28页/共56页基因2/3型丙肝的RGT治疗策略（小结）基因2/3型RVR未无应答或复发患者的再治疗第29页/共56页无应答或复发患者的再治疗第29页/共56页病例4患者，男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能112IU/L，HCV RNA 310*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗3

18、个月、6个月时复查HCV RNA，均未见转阴，后改用聚乙二醇干扰素-2b又治疗半年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，但患者及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗。第30页/共56页病例4患者，男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：问题4：对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗48周聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗72周聚乙二醇干扰素-2a180ug联合高剂量利巴韦林治疗48周聚乙二醇干扰素-2b联合高剂量利巴韦林治疗48周第31页/共56页问题4：对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？第31页派罗欣180 g/周随访研究时

19、间（周）0482412366072随访270 g+ 利巴韦林10001200 mg/天派罗欣180 g/周+利巴韦林10001200mg/天随访360 g+ 利巴韦林10001200mg/天派罗欣180 g/周西班牙研究：高剂量诱导治疗Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522n=72随机分组对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者第32页/共56页派罗欣180 g/周随访研究时间（周）0482412366西班牙研究：增加派罗欣剂量可提高SVR对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者，增加派罗欣剂量可以提高SVR率 *EVR：在第12周时， HCV

20、RNA 50 IU/mL*SVR：疗程结束后24周，HCV RNA 800,000 IU/mL, 体重 85 kg(N = 188)*PegIFN alfa-2a 180 g/wk+ RBV 1200 mg/day(n = 46)PegIFN alfa-2a 180 g/wk+ RBV 1600 mg/day(n = 47)PegIFN alfa-2a 270 g/wk+ RBV 1600 mg/day(n = 47)周 48PegIFN alfa-2a 270 g/wk+ RBV 1200 mg/day(n = 47)随访 周 72对于难治性丙肝的强化治疗Fried M, et al. AA

21、SLD 2006. Abstract 335.第44页/共56页*1 patient randomized to pegIF强化治疗过程中的病毒学反应HCV RNA Negative, %PegIFN 180 g/wk + RBV 1200 mg/dayPegIFN 270 g/wk + RBV 1600 mg/day4 周(RVR)21312 周(cEVR)485124周576848周465572周(SVR)2847All treated; HCV RNA negative: 2log2logG1/4G2/348周疗程24周疗程48周疗程48周疗程72周疗程48疗程停止治疗停止治疗RVRcE

22、VRpEVR非EVR对于难治型慢性丙肝的治疗，通过加大诱导剂量或者延长疗程均呈现相对满意SVR率第48页/共56页结论：目前的RGT治疗原则已经非常完善第4周-+第12周谢 谢!第49页/共56页谢 谢!第49页/共56页未实现RVR的基因2/3患者可以从强化治疗中获益患者女性，32岁，91年因剖腹产过程中大出血时输血感染丙肝，治疗前病毒载量为3107拷贝/毫升，基因分型为1型，接受派罗欣4周治疗后病毒载量未2106，当接受派罗欣治疗3个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征求医生的意见。4周时HCV RNA (+)Hepatology 2004; 39: 1147；肥胖，体重大于85kg基因1

23、型丙肝的RGT治疗策略2003年5月停药随访期间，ALT升高至554，复查HCV RNA 4.基因1型丙肝的RGT治疗策略强化治疗过程中的病毒学反应了解基因2/3型延长疗程的临床研究Shiffman M, et al.治疗后无应答或复发患者的再治疗12周HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是PegIFN alfa-2a 270 g/wkFried MW, et al.继续治疗至24周即可停药Clin Infect Dis.慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义 Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 200

24、2; 99: 3081基线治疗过程HCV RNA阴性HCV RNA水平检测限疗程结束随访随访结束突破：治疗期间HCV RNA 由阴转阳复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性SVR：随访结束时HCV RNA为阴性EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性第50页/共56页未实现RVR的基因2/3患者可以从强化治疗中获益慢性丙肝治疗治疗应答的定义病毒学反应定义RVR* 治疗4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCV RN

25、A 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10非EVR治疗12周时，HCV RNA 下降2 log10 值* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答 第51页/共56页治疗应答的定义病毒学反应定义RVR* 治疗4周时，HCV R丙肝治疗的病毒学应答模式 HCV RNA (IU/mL)ETRSVR72448Weeks012HCV RNA 低于检测限 (2 log10pEVR = 部分早期病毒学应答24第52页/共56页丙肝治疗的病毒学应答模式 HCV RNA (IU/mL)ET基因1型丙肝的RGT治疗策略第53页/共56页基因1型丙肝的RGT治疗策略第53页/共56页Ferenci et al.G1/4RBV 1000/1200 mg基因1型pEVR/延迟应答延长治疗的研究48 weeks72 weeks48 weeks72 weeks48 weeks72 weeksRVRRVRNR 12WeekBerg et al.G1 onlyRBV 800 mgSnchez-Tapias et al.All genotypesRBV 800 mgRandomisation 48 724 01. Berg T, et al. Gastroenterolo