从循证医学看待他汀强效安全的辩证统一培训课件

1、2010年 他汀调脂治疗风起涌时云2010年 他汀调脂治疗风起涌时云Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm强效降脂以牺牲安全性为代价多项循证证据挑战他汀治疗的传统观点2010年4月1月VOYAGER荟萃分析1瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性数据

2、2-4阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响5基于SEARCH研究6 ，FDA就辛伐他汀80mg增加肌病发出警告7Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM,et al. JAmCollCardiol. 2010;55(12):1266-1273.Koh KK, et al. J Am Coll Ca

3、rdi他汀治疗的传统观点他汀治疗的传统观点积极降低LDL-C可逆转动脉粥样硬化斑块1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . ASTER

4、OID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。动脉粥样病变体积百分比*的变化（）病变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REV

5、ERSAL5阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL)病变消退50瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 积极降低LDL-C可逆转动脉粥样硬化斑块1 Nissen SLDL-C水平和冠心病发生的风险密切相关Rosensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35.Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63.Pedersen TR, et al

6、. JAMA. 2005;294(19):2437-45.LDL-C mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率 (%) 二级预防 一级预防Rx 他汀治疗Pl 安慰剂Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀2

7、00(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlLDL-C水平和冠心病发生的风险密切相关Rosensen R荟萃分析：LDL-C降低幅度越大，心脑血管获益越大Delahoy PJ, et al. Clin Ther. 2009;31(2):236-44. N=155,613我们需要强化降脂，但荟萃分析：LDL-C降低幅度越大，心脑血管获益越大Dela西立伐他汀退市事件引发对他汀安全性的关注2001年，西立伐他汀因提高致死性横纹肌溶解发生风险而退市Furberg

8、CD, Pitt B. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001;2(5):205-207.西立伐他汀退市事件引发对他汀安全性的关注2001年，西立伐他随他汀剂量增加，对肝脏、肌肉的影响增大 0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低 (%)ALT 正常上限 3 倍 *(%)对肝脏的影响0.00.51.01.52.02.53.0 203040506070LDL-C 的降低 (%)CK 正常上限 10 倍的百分比 (%) 西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)普伐他汀(20, 40 mg)阿托伐他汀

9、 (10, 20, 40, 80 mg) 辛伐他汀(40, 80 mg)对肌肉的影响氟伐他汀 (20, 40, 80mg)洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀 (40, 80mg) 我们需要强化降脂，但提高剂量可增加不良反应Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.随他汀剂量增加，对肝脏、肌肉的影响增大 0.00.5强效降脂一定需要以牺牲安全性为代价吗？强效降脂一定需要以牺牲安全性为代价吗？循证而动 他汀治疗的新观点循证而动 他汀治疗的新观点VOYAGER介绍一项大型荟萃分析，共分析

10、了37项研究期4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系入组患者n=32258 高危患者n=21656 糖尿病（n=8859）致动脉粥样硬化性血脂异常（n=6061） 动脉粥样硬化疾病 （n=15 498）辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg治疗瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.VOYAG

11、ER介绍一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期4VOYAGER：患者基线特征参数患者 (n=32 258)年龄 (y)均数 (SD) 60.0 11.1男性 (%)56.7种族 (%) 白种人 黑人 东亚人高危患者 (%) 糖尿病 致动脉粥样硬化性血脂异常 动脉粥样硬化疾病67.127.518.848.0血脂水平(mg/dL) 均数 (SD) LDL-C HDL-C 非-HDL-C ApoB170.9 38.748.7 12.7205.2 41.8159.3 37.2TG (mg/dL)中位数 (IQR) 161.2 (120.4215.0)C-反应蛋白 (mg/L)中位数

12、 (IQR) 0.38 (0.150.93)定义为确诊的动脉粥样硬化疾病，糖尿病，致动脉粥样硬化性血脂异常(TG150mg/dL或HDL-C40mg/dL)ApoB=载脂蛋白 B; IQR=四分位数范围; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; SD=标准差Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.VOYAGER：患者基线特征参数患者 (n=32 258)年VOYAGER：随着他汀剂量增加，LDL-C水平的变化注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):6

13、9-76.*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #p0.05 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治疗剂量5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（%）-27(n

14、=365)-33 (n=2929)-39 (n=548)-45 (n=479)-50#(n=2072) -55(n=2983)-50 (n=3554)-44* (n=11690)-39 (n=670)-36 (n= 7837)-41#(n=3908)-46(n=1324)VOYAGER：随着他汀剂量增加，LDL-C水平的变化注：VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的疗效倾向于瑞舒伐他汀倾向于阿托伐他汀剂 量与RSV 5 mg 比较:与RSV 10 mg 比较与RSV 20 mg 比较:与RSV 40 mg 比较治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异

15、(95% CI)n05-510-10-15-20-25152025ATV 40 mg80ATV 40 mg399ATV 80 mg1651ATV 10 mg861*ATV 10 mg17 295*ATV 20 mg4583*ATV 20 mg4624*ATV 40 mg1316*ATV 40 mg2182*ATV 80 mg3358*ATV 20 mg77ATV 80 mg79ATV 80 mg406*p0.001 与阿托伐他汀相比；p0.05 与瑞舒伐他汀相比；p0.001 与瑞舒伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol.

16、 2010;105(1):69-76.VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATVVOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的疗效与RSV 5 mg 比较与RSV 10 mg 比较与RSV 20 mg 比较与RSV 40 mg 比较SIM 10 mg0SIM 40 mg0SIM 80 mg0SIM 80 mg319SIM 10 mg321*SIM 20 mg6001*SIM 40 mg314*SIM 20 mg1090*SIM 40 mg1084*SIM 80 mg323*SIM 80 mg943*SIM 40 mg315*SIM 20 mg48

17、9*治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95% CI)剂 量n05-510-10-15-20-25152025倾向于瑞舒伐他汀倾向于辛伐他汀*p0.001 与辛伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他汀(SIM)对基线LDL-C水平160mg/dL患者的分层分析:LDL-C达标(100 mg/dl)情况代表少于10例患者. NA=无可用数据基线 LDL-C 水平 (mg/dL): 130 130160瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀

18、 NANA NA剂量 (mg)02040608010051020401020408010204080LDL-C达标(100 mg/Dl)的患者（%） NA注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.对基线LDL-C水平160mg/dL患者的分层分析:LD基线 LDL-C水平 160mg/dL的高危患者：LDL-C 达标(100 mg/dl)情况瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀剂量(mg)02040608010051020401020408010204080LDL-C达标(100 mg/Dl)的患者（%）

19、注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.基线 LDL-C水平 160mg/dL的高危患者：LDL-对基线LDL-C水平160mg/dL患者的分层分析:LDL-C达标(70 mg/dl)情况 NA 0瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀 NANA NA 0 剂量 (mg)基线LDL-C 水平 (mg/dL): 130 13016002040608010051020401020408010204080LDL-C达标(70 mg/dL)患者 (%)代表少于10例患者. NA=无可用数据注：瑞舒伐他汀40mg尚

20、未在中国注册Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.对基线LDL-C水平160mg/dL患者的分层分析:LD基线 LDL-C水平 160mg/dL的高危患者：LDL-C达标(70 mg/dl)情况瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀 0剂量 (mg)02040608010051020401020408010204080LDL-C达标(70 mg/dL)的患者 (%)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.基线 LDL-C水平 160mg/d

21、L的高危患者：LDLVOYAGER的启示他汀剂量加倍可进一步降低5%6%的LDL-C在三种他汀类药物中，瑞舒伐他汀降低LDL-C的疗效显著优于同等剂量或加倍剂量的阿托伐他汀和辛伐他汀瑞舒伐他汀20mg/d与阿托伐他汀80mg/d和辛伐他汀80mg/d降低LDL-C疗效相似Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.VOYAGER的启示他汀剂量加倍可进一步降低5%6%的LD探讨瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al.

22、 Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.探讨瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性Glynn RJ, et 老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. *每100人每年发病率; *非致死性心梗,非致死性卒中, 血运重建, 不稳定性心绞痛, 心血管死亡HR 风险比; CI 可信区间被监测的不良事件年龄不良事件发生率*HR95%CI瑞舒伐他汀组安

23、慰剂组任何不良事件70 10.9310.45 1.050.93-1.1770 6.076.51 0.930.84-1.03肌无力僵硬或疼痛70 8.928.50 1.040.92-1.1970 8.147.85 1.040.94-1.13肾功能异常70 3.633.17 1.140.94-1.3970 2.512.28 1.100.94-1.29肝功能异常70 0.960.95 1.010.71-1.4570 1.220.99 1.240.98-1.57糖尿病70 1.301.03 1.250.90-1.7470 1.481.18 1.261.02-1.56老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增

24、加常见不良事件发生率G女性接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.被监测的不良事件女性男性瑞舒伐他汀N=3426安慰剂N=3375P值瑞舒伐他汀N=5475安慰剂N=5526P值任何不良事件503 (7.7) 481 (7.4) 0.61849 (7.6) 896 (7.9) 0.31肌无力僵硬或疼痛 552 (8.9) 509 (8.3) 0.24869 (8.1) 866 (7.9) 0.77肌病5 (0.07) 4 (0.06) 0.765 (0.04) 5 (0.04) 0.99横纹

25、肌溶解 00 1 (0.01) 00.32新诊断的癌症100 (1.4) 94 (1.4) 0.74198 (1.7) 220 (1.8) 0.32因癌症死亡12 (0.2) 17 (0.2) 0.3323 (0.2) 41 (0.3) 0.03胃肠道功能异常724 (12.0) 734 (12.5) 0.541,029 (9.8) 977 (9.0) 0.13肾功能异常166 (2.4) 135 (2.0) 0.09369 (3.2) 345 (2.9) 0.29出血99 (1.4) 106 (1.5) 0.54159 (1.3) 169 (1.4) 0.63肝功能异常57 (0.8) 63

26、 (0.9) 0.53159 (1.3) 123 (1.0) 0.02女性接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率Mo伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.被监测的不良事件eGFR 60 ml/min/1.73 m2eGFR 60 ml/min/1.73 m2瑞舒伐他汀安慰剂P值瑞舒伐他汀安慰剂P值任何不良事件315 (9.16) 320 (9.40) 0.731,035 (7.26) 1,056 (7.36) 0.75肌无力僵硬或疼痛 292

27、 (8.75) 303 (9.24) 0.521,129 (8.32) 1,072 (7.78) 0.15肌病2 (0.05) 4 (0.11) 0.398 (0.05) 5 (0.03) 0.4横纹肌溶解 1 (0.03)* 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 新诊断的癌症79 (2.10) 76 (2.05) 0.87219 (1.44) 238 (1.56) 0.41因癌症死亡387 (12.1) 403 (12.8) 0.481,365 (10.2) 1,308 (9.64) 0.14胃肠道功能异常146 (4.02) 141 (3.90) 0.79388 (2.59) 3

28、39 (2.25) 0.05肾功能异常76 (2.04) 61 (1.64) 0.21182 (1.20) 214 (1.41) 0.11出血33 (0.86) 35 (0.93) 0.76183 (1.20) 151 (0.98) 0.07肝功能异常315 (9.16) 320 (9.40) 0.731,035 (7.26) 1,056 (7.36) 0.75*试验完成后发生伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生瑞舒伐他汀 20mg/d的安全性在不同人群中得到验证瑞舒伐他汀 20mg/d不增加不良事件发生率老年人1女性2伴CKD人群3Glynn RJ, et al. A

29、nn Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.瑞舒伐他汀 20mg/d的瑞舒伐他汀 20mg/d老年人1女阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响 ：研究设计探究在高胆固醇血症的患者中，与安慰剂相比，阿托伐他汀不同剂量组是否提高血糖及降低胰岛素敏感性主要终点：治疗两个月后观测LDL-C、载脂蛋白B、空腹血浆胰岛素和糖化血红蛋白（HbA1c）水平等

30、N=43N=44N=40阿托伐他汀组 安慰剂组N=4410mg组20mg组40mg组80mg组N=42高胆固醇血症患者 （LDL-C100mg/dL）N= 213例Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响 阿托伐他汀降低LDL-C水平具有剂量相关性阿托伐他汀剂量（mg）与基线相比:*P0.05P10 x ULNRory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart As

31、sociation.SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d增加肌病SEARCH研究的启示辛伐他汀80mg/d vs.辛伐他汀20mg/d进一步降低LDL-C达14mg/dl无额外的心血管保护作用提高肌病风险17倍提高辛伐他汀剂量虽然可提高降低LDL-C的疗效，但无额外心血管获益且提高肌病风险Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.SEARCH研究的启示辛伐他汀80mg/d vs.辛伐他汀2基于SEARCH研究结果FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险发出警告/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm基于SEARCH研究结果FDA就辛伐他汀80mg增加肌病