肝损幻灯课件

1、病例介绍药物肝脏代谢机制亲水性他汀，肝脏代谢负担小影响I相药酶 CYP450 活性的因素 CYP450抑制剂，导致药物代谢缓慢 肝脏疾病者CYP3A4 mRNA表达水平下降可定肝脏安全性突出 内 容I相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II 相反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行代谢可定肝脏负担小：亲水性他汀，原形起效，只有10%的肝脏代谢影响P450活性的因素： 药物、食物

2、、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素1相药酶细胞色素P450(CYP450)可以被诱导或抑制肝脏细胞色素P450-3A4 洛伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀细胞色素P450-3A4 抑制剂药物代谢缓慢药物浓度易超出安全范围毒性增加抑制主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，提高他汀的血药浓度Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.维拉帕米、伊曲康唑和红霉素：CYP 450 3A4抑制剂*活性成分辛伐他汀酸的血药浓度-时间曲线下面积*血药浓度-时间曲线下面积阿托伐他汀与氯吡格雷合用，影响血小板

3、聚集目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.氯吡格雷：经CYP450 3A4代谢病例报告：阿托伐他汀与氯吡格雷合用导致肌病和肾功能受损氯吡格雷：经CYP450 3A4 代谢35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 - 3.5- 3.0- 2.5- 2.0- 1.5- 1.0- 0.5-0血清肌酐(mg/dlL)肌酸激酶(U/L)SCr峰值=2.92mg/

4、dLCK峰值=32424U/L肌酸激酶血清肌酐1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 给药后时间(周)之前：阿托伐他汀80mg/d+环孢霉素氯吡格雷75mg/d因肌无力入院立即停用3药Burton et al. Ann Pharmacother.2007; 41: 133-137.辉瑞制药公司忠告：阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性.uk/home/groups/pl-p/documents/./con2033539.pdf英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称：阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性，应避免与这些药物合用，当需

5、要合用时应考虑减量FDA在阿托伐他汀说明书中明确指出：与CYP450 3A4抑制剂合用增加骨骼肌不良效应LIPITOR. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: 6/2009 阿托伐他汀主要经过CYP450 3A4代谢，与CYP450 3A4强抑制剂合用，发生药物相互作用，增加骨骼肌不良效应肝损害对药物代谢的影响在各种肝病1相酶的表达量和活性下降不同肝病或病情严重程度对2相酶的影响 不一研究发现： HBV感染者CYP3A4 mRNA表达水平 CYP3A4活性表达量减少 CYP3A4对睾酮的代谢活性下降n CYP3A4蛋白表达量正常组 11 5.671.52 HBV

6、感染组10 3.041.63 P 值 0.003HBV感染对人肝细胞色素P450 3A4 酶蛋白表达的影响注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册同等降脂幅度下，可定对ALT的影响最小Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.研究设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性，评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性。在对照研究中，瑞舒伐他汀10-40mg的不良事件发生率与其他他汀相似。*连续检测2次升高正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低 (%)发现ALT

7、 正常上限 3 倍的患者比例 *(%)氟伐他汀 (20, 40, 80mg)洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg)可定急性肝损伤发生率低于其他他汀研究设计：对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的医疗保健数据库进行分析Garca Rodrguez LA, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf.

8、 2010;19(12):1218-24.1.130.33(n=166900人年数) (n=29900人年数) SATURN研究：可定对ALT的影响优于阿托伐他汀参数 RSV 40mg（n=691）ATV 80mg（n=691)主要心血管不良事件（MACE）7.5%7.1%ALT 3xULN0.7%2.0%CK 5xULN0.3%0.7%蛋白尿3.8%1.7%肌酐ULN3.3%3.0%HbA1c变化(%)0.050.09 所有接受随机治疗患者的结果。ULN=最大正常上限, RSV=瑞舒伐他汀, ATV=阿托伐他汀. 组间比较P=0.04Nicholls SJ et al. New Eng J.

9、 Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874瑞舒伐他汀在中国的简明处方资料 详细信息请参考可定说明书适应症 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的 1. 原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症） 2. 混合型血脂异常症（IIb型） 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症，作为饮食控制和其他降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用 用法用量 口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。 (剂量应个体化,其它用法用量请详见说明书) 不良反应 本品所见的不良反应通常是轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛等 (其它不良反应请详见说明书) 禁忌 对本品任何成分过敏者 活动性肝病患者,包括原因不明的血清转氨酶升高和