脑瘤放射治疗【放射治疗科】-课件

1、 脑瘤的治疗 脑瘤的治疗内容提要脑原发肿瘤 （胶质瘤） 高分级脑瘤 低分级脑瘤脑转移瘤内容提要脑原发肿瘤脑胶质瘤 胶质瘤是常见的颅内恶性肿瘤，约占50%左右 2000年修订的WHO分类标准 星形细胞瘤 少突胶质细胞瘤 混合性少突星形细胞瘤 低分级和高分级的组织病理学特点 细胞核异型性 核分裂相 微血管增生 坏死脑胶质瘤 胶质瘤是常见的颅内恶性肿瘤，约占50%左右Fibrillary astrocytoma is characterized by increased cellularitywith a monomorphic population of cells infiltrating th

2、e neuropilFibrillary astrocytoma is char Anaplastic astrocytoma is characterized by nuclear atypia and mitoses Anaplastic Glioblastoma multiforme is characterized by necrosis with cells arranged around the edge of the necrotic tissue Glioblasto The irregular enhancing margin with central necrosis ch

3、aracterized by GBM. The irregular enhancing marg高分级脑胶质瘤高分级脑胶质瘤 高度恶性 占有所肿瘤的 2 %. 高发年龄: 5070岁 治疗原则 : S + RT CT. MST： 912 months.多形胶母（GBM ）基本概况 高度恶性 多形胶母（GBM ）基本概况 切除范围受解剖位置限制，单纯手术: MST 36 months ， 完整切除生存较好Simpson IJROBP 1993 手 术 切除范围受解剖位置限制，单纯手术: MST 36 m 标准治疗： 60 Gy/2 Gy/fx 范围：GTV + 23 cm margin. 技术

4、3 D conformal, 多野 6 randomized trials (RT vs no RT) : improved survival RR : 0.81. MST 36 912 months. 导致放射抗拒的原因： Hypoxia, Proliferation, Intrinsic RR, Genetic instabilityWalker NEJM 1980放射治疗 标准治疗： 60 Gy/2 Gy/fx 范围：GTV常规放射治疗的作用 术后放射治疗是标准治疗方案 RT: 60 Gy/2 Gy/fx ， GTV + 23 cm. Results: 6 RCT (PORT vs no

5、 RT) : MST 36 m 912m. RR : 0.81. 失败模式 局部复发， 90%以上失败部位距原发病灶边缘外2cm范围以内常规放射治疗的作用 剂量效应关系Walker 等 Total dose 50Gy 60Gy MST 28w 42w英国医学研究委员会(MRC) 随机试验 60Gy/30次 VS 45Gy/20次 1yr Sur 39%VS 29%，(p=0.04) MST 提高3个月(p=0.007) 剂量效应关系Walker 等 剂量效应关系RTOG 7401/ECOG 1374 WBRT 60Gy WBRT 60Gy+局部小野10Gy WBRT 60Gy+ 单药化疗 WB

6、RT 60Gy+ 联合化疗结果 OS NS 60Gy VS 70Gy MST 9.3m VS 8.2m 剂量效应关系RTOG 7401/ECOG 1374 Souhami et al Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys, 2004，60： 853860 SRS followed by EBRT (60 Gy) plus BCNU (80 mg/m2 d13 every 8 weeks for six cycles ) VS EBRT with BCNU alone. 剂量效应关系立体定向放射外科 RTOG 93-05 Souhami et al Int.

7、 J.只有术后残留病灶包括在立体定向放射治疗的靶区范围内。立体定向放射治疗剂量与残存肿瘤大小相关 最大直径 7.0自发水解NNONNCNH2NHCH3ONNCNH2NH2替莫唑胺MTICAIC甲基化重盐离子 + N NCH3替莫唑胺（TMZ）第二代烷化剂生理 pH 条件下，TMZ自TMZ治疗的依据口服给药，方便易用100%的生物利用度迅速完全吸收 T-max: 1.1 to 2.5小时确证的良好的毒性表现重复给药无蓄积不受酶诱导性抗惊厥药(EIACDs)影响 能够通过血脑屏障平均CSF: 稳定是占血浆浓度的40%; AUC 20%*消除MGMT耐药与放疗的协同效应(限于临床前的支持数据)体外、

8、体内及临床抗胶质瘤活性TMZ适用于肿瘤的治疗*Ostermann S, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.TMZ治疗的依据口服给药，方便易用TMZ适用于肿瘤的治疗*O替莫唑胺100%口服生物利用度Newlands ES, et al. Br J Cancer. 1992;65:287.12108642004812162024时间（小时）静脉输注（1小时）口服胶囊替莫唑胺血浆浓度（g/mL）200 mg/m2/天，口服给药(n = 5)替莫唑胺100%口服生物利用度Newlands ES, 替莫唑胺重复应用无蓄积作用200 mg/m2/天，口服给

9、药 (n = 6)替莫唑胺血浆浓度（g/mL）时间（小时）1210864200146810122357911第1天第5天Newlands ES, et al. Br J Cancer. 1992;65:287.替莫唑胺重复应用无蓄积作用200 mg/m2/天，口服给药替莫唑胺迅速进入中枢神经系统; 重复应用无蓄积作用Agarwala SS, et al. Ann Oncol. 1998;9(suppl 4):659. Abstract 138.脑脊液, 第1天脑脊液, 第5天血浆, 第1天血浆, 第5天01234560123456时间（小时）替莫唑胺（g/mL）150 mg/m2/天替莫唑胺迅

10、速进入中枢神经系统; 重复应用无蓄积作用Agar替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用 总体 位置/碱基加合物, %细胞毒性O6-鸟嘌呤 5高N7-鸟嘌呤*70低N3-腺嘌呤* 9低其他位置16低*碱基切除修复途径有效修复N7和N3位置的甲基化，从而降低细胞毒作用。 Denny BJ, et al. Biochemistry. 1994;33:9045.替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用 总体 *碱基切NNNNNH2OdRO6-甲基鸟嘌呤CH3O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT)MGMTDNA 修复酶移除O6甲基鸟嘌呤上的甲基可诱导RT基因毒性药物糖皮质激素与烷化剂治疗的耐药

11、性有关MGMTNH2NHCH2CHCOCOOHHS鸟嘌呤NNNNH2 O dRNH不可逆性失活降解NH2NHCHCHCOCOOHS2CH3NNNNNH2OdRO6-甲基鸟嘌呤CH3O6-甲基鸟嘌呤-作用机制T/CG* 甲基化重氮离子来自TMZ的甲基(+ N NCH3)*T/CO6MGMSH2AGATMLH1MSH2PMS2DNA 修复酶 未发现O6MG 的互补碱基对O6MGDNA链断裂细胞毒作用作用机制T/CG* 甲基化重氮离子来自TMZ的甲基(+ N 替莫唑胺耐药机制O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)DNA 错配修复蛋白突变干扰对 O6-甲基鸟嘌呤的识别导致细胞对 O6-鸟嘌呤

12、甲基化耐受 核苷剪切修复途径 DNA 中常见的 N7-甲基鸟嘌呤和 N3-甲基腺嘌呤加合物一般在阻断 DNA 合成前被去除核苷剪切修复途径缺陷增加细胞对替莫唑胺的敏感性替莫唑胺耐药机制O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMGMT基因不表达基因启动子甲基化导致MGMT基因“静默”启动子区表达正常肿瘤甲基化关闭MGMT基因不表达基因启动子甲基化导致MGMT基因“静默”启 05101520253035400102030405060708090100ON危险患者数 :1051141057732126416592856956391972无甲基化甲基化月总体生存率无甲基化N = 114 (55%)甲

13、基化, N= 92 (45%) MGMT启动子甲基化是该项试验中GBM患者的良好预后因素总体N=206MGMT无甲基化甲基化中位OS, 月:12.218.22年生存率:7.8% 34.1%HR 95% CI: 0.45 0.32-0.61Logrank 检验: p 0.0001 死亡危险降低55% 05101520253035400102030405060MGMT的预测价值 2年生存率无甲基化, RT 2 %无甲基化, RT/TMZ13.8 %甲基化, RT 22.7 %甲基化, RT/TMZ46.0 %Note: Over 50% of patients on RT only arm rec

14、eived TMZ at recurrence总体生存率MGMT的预测价值 替莫唑胺单药治疗复发性恶性胶质瘤 替莫唑胺单药治疗复发性恶性胶质瘤替莫唑胺治疗间变性星形细胞瘤(AA)研究方案组织学证实的AA放疗亚硝基脲类化疗失败KPS 70未进行过立体定向或间质放疗以往未接受化疗者 200 mg/m2 qd 5 d以往化疗者 150 mg/m2 qd 5 d6个月的PFSAA = 间变性星形细胞瘤; KPS = Karnofsky体征状态; PFS = 无进展生存率. Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.替莫唑胺治疗间变性星形细胞瘤(A

15、A)研究方案组织学证实的A替莫唑胺治疗首次复发的AA肿瘤组织学肿瘤类型 患者, n (%)AA或AOA 111 (69)间变性少突胶质细胞瘤 6 (4)少突胶质细胞瘤 6 (4)混合性星型胶质瘤/其他胶质瘤 1 (8)无组织学数据 7 (4)GBM 19 (12) AA =间变性星形细胞瘤; AOA = 间变性少胶突星形细胞瘤; GBM = 多形性胶质母细胞瘤 Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.替莫唑胺治疗首次复发的AA肿瘤组织学肿瘤类型 TMZ治疗首次复发的AA缓解率中位 TMZ使用周期: 5. Yung WKA, et al.

16、 J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.患者, %完全缓解部分缓解疾病稳定总体缓解ITT (N = 162)AA (n = 97)8%6%27%28%27%32%62%66%TMZ治疗首次复发的AA缓解率中位 TMZ使用周期: 5.TMZ治疗首次复发AA生存率*意向治疗人群，包括AA和AOA.Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.0.00.20.40.60.81.003691215182124生存率时间（月）总体生存率无进展生存率 (PFS)6个月的PFS = 46%中位值 = 13.6个月TMZ治疗首次复发

17、AA生存率*意向治疗人群，包括AA和A替莫唑胺治疗首次复发AA小结TMZ在这类患者中的临床疗效得到证实对TMZ治疗有反应的患者获得持久的无进展生存期并且生存时间延长TMZ具有良好的安全性，骨髓抑制发生率很低并且无蓄积性总体缓解和PFS维持与健康相关生活质量获益相关Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771.替莫唑胺治疗首次复发AA小结TMZ在这类患者中的临床疗效得TMZ治疗复发GBM研究方案研究方案 (N = 225)组织学证实GBM放疗 亚硝基脲化疗失败KPS 70无立体定向或间质放疗KPS = Karnofsky体能状态; PFS =

18、无进展生存期.Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.替莫唑胺(n = 112)200 mg/m2 qd 5 dor150 mg/m2 qd 5 d6个月的PFS甲基苄肼(n = 113)150 mg/m2 qd 28 dor125 mg/m2 qd 28 d随机化TMZ治疗复发GBM研究方案研究方案 (N = 225)组 TMZ治疗复发GBM无进展生存率*P = .008危险比 = 1.47P = .00063 TMZ PCBPFS 6 mo % 218*中位PFS, 周 12.48.32 (月) (2.89) (1.88)PCB = 甲基

19、苄肼.Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.无进展生存率0.00.20.40.60.81.0TMZPCB时间（月）024681012 TMZ治疗复发GBM无进展生存率*P = .008 TMZ治疗复发GBMOSPCB = 甲基苄肼. Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.*P = .019P = .330TMZPCBOS 6mo(%)6044*中位生存期(月)7.345.660.00.20.40.60.81.00369121518TMZPCB生存率时间（月）TMZ治疗复发GBMOSPCB

20、 = 甲基苄肼. *P = TMZ治疗复发GBM总体缓解率(ITT)*部分缓解 + 疾病稳定.ITT = 意向治疗; PCB = 甲基苄肼.Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.01020304050部分缓解率疾病稳定总体缓解率*TMZ (n = 112)PCB (n = 113)缓解率, %P = .0495.4%5.3%40.2%27.4%TMZ治疗复发GBM总体缓解率(ITT)*部分缓解 + TMZ治疗首次复发的GBM 神经学终点时间（月）036912稳定的神经学状态的概率0.00.20.40.60.81.0TMZPCB至神经学状态恶

21、化的时间时间（月）036912PFS的概率0.00.20.40.60.81.0TMZPCB至临床恶化的时间 (KPS 60)Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.TMZ治疗首次复发的GBM 神经学终点时间（月）0369TMZ治疗组的6个月的PFS明显高于PCB组(21% vs 8%，P = .0081)TMZ治疗组的总体生存率高于PCB组 (60% vs 44%，P =.019)1TMZ的总体安全性优于PCB采用TMZ治疗的GBM患者2 HRQOL所有方面均优于甲基苄肼治疗组获得明显更长的无疾病进展生存期，这与HRQOL的维持相关神经学和临

22、床恶化的时间明显延长1. Yung WKA, et al. Br J Cancer. 2000;83:588-593.2. Osoba D, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1481-1491.TMZ治疗复发GBM结论TMZ治疗组的6个月的PFS明显高于PCB组(21% vs 复发性恶性胶质瘤的TMZ联合治疗 复发性恶性胶质瘤的TMZ联合治疗TMZ联合治疗的依据多种化疗药物联合治疗广泛应用不同作用机制的药物联合以获得叠加或协同效应TMZ临床前数据支持联合应用与顺铂、卡莫司汀(BCNU)、依立替康(CPT-11)和放疗具有协同作用TMZ的药代动力学/毒性方面的特性有利于

23、联合治疗的策略无重叠的毒性、无蓄积性骨髓抑制、低严重不良事件发生率及口服的方便性TMZ联合治疗的依据多种化疗药物联合治疗广泛应用TMZ + BCNU治疗复发性*Prados MD, et al. Neuro-Oncology. 2000;171.*来自NABCT研究; 3或4级毒性，主要为骨髓抑制 Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771. 6个月的PFS 中位 PFS OS 中位OS CR/PR (n = 41) 21% 11 68% 34 周 11% 单用TMZ (n = 112) 21% 6% 12.4 60% 31.8 周 5.4

24、% TMZ +BCNU 加用BCNU无明显的获益12个月的PFSTMZ + BCNU治疗复发性*Prados MD, et 细胞稳定-细胞毒性联合治疗方案一系列序贯II期临床试验中采用了相同的入选标准相同的终点(6个月的PFS)相同的替莫唑胺剂量由NABTC开展或作为MDACC的机构试验测试了干扰素、顺式维甲酸、沙利度胺和marimastat细胞稳定-细胞毒性联合治疗方案一系列序贯II期临床试验中采用*PR + 混合缓解率. 可评估的GBM患者细胞稳定药物 + 烷化剂治疗复发性或进展性GBM1. Yung WKA, et al. Neuro-Oncology. 1999. Abstract 2

25、17. 2. Jaeckle KH, et al. Neuro-Oncology. 2003;21:23-5-2311. 3. Groves MD, et al. Neuro-Oncology. 2000;2:266. Abstract 86. 4. Yung WKA, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2762-2771. 5. Fine HA, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2299-2304. 联合方案 患者, n 客观 缓解率 (PR), % 总体缓解率 (PR + SD), % 6个月的PFS, % IFNa-2b + TMZ1 3

26、3 9 67 22 沙利度胺 + TMZ 31 12.5 19 顺式维甲酸 + TMZ2 40 8 58 32 Marimastat + TMZ3 42 14 71* 41 单用TMZ4 112 5 46 21 BCNU + 沙利度胺5 40 24 *PR + 混合缓解率. 细胞稳定药物 + 烷化剂治疗复发性 TMZ + Sarasar (SCH66336)I期MDACC研究TMZ 150 mg/m2, 使用7d后停用7dSCH 75-200 mg bid,使用7d后停用7dN=15: 4PR, 3NC, 7PD, 1 NE毒性: 白细胞减少症，淋巴细胞减少症，血小板减少症6个月的PFS: 3

27、2% TMZ + Sarasar (SCH66336)I期MDA替莫唑胺-Sarazar I期研究: 患者#3治疗前2004年12月22日2个周期后:2005年3月9日替莫唑胺-Sarazar I期研究: 患者#3治疗前2个周TMZ治疗间变性少突胶质细胞瘤TMZ治疗间变性少突胶质细胞瘤复发性AO研究方案48例AO或AOA患者；PCV治疗失败TMZ 150 mg/m2/天 5天作为二线治疗方案如果无毒性则剂量增加至200 mg/m2/天治疗间隔: 28天持续治疗，除非存在以下情况：不可接受的毒性疾病进展最大治疗时间为2年Chinot OL, et al. J Clin Oncol. 2001;1

28、9:24492455.复发性AO研究方案48例AO或AOA患者；PCV治疗失败CAO替莫唑胺治疗的缓解率01020304050CR*8PR13SD19PD8n =患者, % 051015202530CRPRSDCR + PR月客观缓解率中位生存时间N = 48*4例患者中有2例为症状性脑膜胶质瘤病Chinot OL, et al. J Clin Oncol. 2001;19:24492455.ORR: 21/48 (44%, 包括15% CR)至缓解的中位时间: 2个月 (1 - 11)AO替莫唑胺治疗的缓解率01020304050CR*8PTMZ作为复发性间变性少突胶质细胞瘤的2线治疗方案作

29、者 NPCV 缓解率CR + PR中位PFS6个月 PFS12个月PFSVan den Bent2738%26%4个月44%27%EORTC 269722858%25%3.6个月32%11%Soffietti3453%26%6 mos48%30%Chinot4883%44%6.7 mos77%46%EORTC 26971*38N/A53%10.1 mosN/A39%*作为复发间变性少突胶质瘤的一线治疗药物TMZ作为复发性间变性少突胶质细胞瘤的2线治疗方案作者 NPTMZ治疗复发的恶性胶质瘤欧美批准用于AA和GBM联合顺式维甲酸、沙利度胺和IFN-似乎更有效在少突胶质细胞瘤中的活性得到证实毒性反

30、应方面优于BCNU和CCNUTMZ治疗复发的恶性胶质瘤欧美批准用于AA和GBMTMZ适用于新诊断的GBM吗?TMZ适用于新诊断的GBM吗? 64 pts with GBM. TMZ conc : 75 mg/m2 x 7 d x 6 w. TMZ adj. : 200 mg/m2 x 5 dqm x 6. RT focal, 60 Gy / 2 Gy TMZ：同步放疗+辅助 PhaseII 64 pts with GBM. TMZ：同步放疗 Temozolomide and RT in BGM毒性Temozolomide and RT in BGM Temozolomide and RT in

31、 BSurvival : N = 64 patientsStupp 2002 All 2413.89.22yrOS %31504751320Survival : N = 64 patientsStupConcomitant and adjuvant Temozolomide and Radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme : A randomized phase III study RT60 Gy RT60 Gy and concomitant and adjuvant TMZStudy outline : RandoS

32、x 573 例入组EORTC BTG (26981), RTG (22981) NCICConcomitant and adjuvant Temoz结 果95 % CI 0.52 to 0.75; P0.001).2yr OS 26.5%VsS 10.4% MST 14.6m vs 12.1 结 果95 % CI 0.52 to 0.75; PFS95%CI： 0.45 to 0.64; P0.001中位： 6.9m vs 5.0 m2yrPFS: 10.7m vs 1.5 PFS95%CI： 0.45 to 0.64; P0.长期结果中位随访时间45.9月S+ RTS+RT+TMZP中位生存

33、(月）12.1（CI 11.213.0)14.6 (CI 13.216.8)p.00012年生存 %11.227.3p18岁可获取组织样本放射治疗(每次2Gy，总计60Gy)同步TMZ放疗(75mg/m2每天一次42天)分析MGMT的甲基化随机化*A组：TMZ(200mg/m2)1-5天，每28天重复，最大12个周期B组：TMZ(100mg/m2)1-21天，每28天重复，最大12个周期*根据以下因素分层： 年龄(50 vs 50岁) KPS(60-80 vs 90-100) 肿瘤切除程度(活检和次全切除 vs 全切除) MGMT甲基化状态RTOG-0525治疗方案估计总计入选600例患者新诊

34、断的G德国III期临床研究2组随机对照临床研究新诊断的胶质母细胞瘤两组都先用 TMZ 75 mg/m2 同步放化疗辅助化疗阶段: A组：TMZ 150-200 mg/m2 连用5天, 28天重复B组：TMZ 150mg/m2 连用7天/停7天，28天重复德国III期临床研究2组随机对照临床研究低分级脑胶质瘤低分级脑胶质瘤EORTC RTG Pivotal TrialsBrain tumors, low-grade glioma (a)Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in

35、 the adult : EORTC 22845 and MRC BR 04. Karim et al, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 52:316-24, 2002.Study goal : 术后放疗在低分级胶质瘤中的作用 Inclusion criteria低分级的胶质瘤 (星形细胞瘤,少枝胶质瘤，混和细胞瘤 P.S. 2, 65岁.EORTC RTG Pivotal TrialsBrain EORTC RTG Pivotal TrialsBrain tumors, low-grade glioma (b)Study designStudy desi

36、gnSurgeryRandomizeControl, no RTRT 54 Gy/1.8 Gy/fx 根据研究单位，组织学， 手术切除程度分层 唯一的比较是否需要术后放疗的 随机分组研究EORTC RTG Pivotal TrialsBrain Results : 311 patients randomized, 290 eligible)NOTE : 62 % 进展的患者接受了挽救性 RT结论: 术后早期放疗提高了无进展生存, 但对OS无影响， 放疗对低分级胶质瘤有效，但时间上不重要。Overall survivalTime to progression Results : 311 pati

37、ents ra为什么低分级胶质瘤研究和治疗很困难? 发病率低 : 1 x 105 /年, 只占所有原发脑瘤的 10-15 % 病理学类型多 : 10多种亚型. 分子表达谱复杂 即使同一组织学类型预后也存在很大差异 预后主要与原发肿瘤和患者相关 治疗的影响：很少 level 1 EBM 研究.为什么低分级胶质瘤研究和治疗很困难? 发病率低 : 40, KPS 40, KPS 70 tumor enhancementIII :Age 40, KPS 40, KPS 70 no tumor enhancementIV : Age 70Baumann et al, IJROBP 1999, 45:92

38、3-9 401 LGG from London (Ontario), Norway and UCSF LGG：患者相关和肿瘤相关因素RPA Groups I 患者相关因素对预后的影响： 多因素分析Factor Study p. valueAge 70 3 0.001Seizures (Y) 3 0.007Neurologic deficit (N) 2 0.03MMSE 27 1 0.0002(1) Brown, (NCCTG) 2004 (2) Pignatti, (EORTC), 2002 (3) Baumann, (CA, N, USA) 1999 患者相关因素对预后的影响： 多因素分析

39、Factor 肿瘤相关因素对生存影响多因素分析Factor Study p. valueHistology (0. vs A.)1, 2 0.006Tumor size/volume1, 3 0.003 0.005Crossing midline 1 0.005Contrast enhancement3, 4 0.05(1) Pignatti, (EORTC), (2) Leighton, (CAN) 1997, (3) Kreth (G) 1996, (4) Plathow (G) 2003肿瘤相关因素对生存影响多因素分析Factor 肿瘤相关因素：组织学CommonFibrillarylo

40、w cell density+Astrocytomawhite matterProtoplasmicLess commonAstrocytomacystic features+grey matterGemistocysticHigher densityadiposecells+OligodendrogliomaClear cytoplasm+MicrocalcificationsOligoastrocytomaDiffuse orBiphasic+ (+)Name Features Survival肿瘤相关因素：组织学CommonName Fea 特殊类型：Oligodendroglioma

41、少枝胶质瘤具有独特的性质如有特征性的分子型标志 ： 1p/19q 丢失 1p/19q 丢失是预后好的标志 ，提示对化疗和放疗敏感 Cairncross, JNCI 1998, 1990:1473-9 特殊类型：Oligodendroglioma 少枝胶TUMOR-RELATED FACTORS 肿瘤是否过中线TUMOR-RELATED FACTORS TUMOR-RELATED FACTORS对比强化Here : absent !TUMOR-RELATED FACTORS影像学显示的肿瘤范围-低分级脑瘤少枝胶质瘤 Grade 2影像学显示的肿瘤范围-低分级脑瘤少枝胶质瘤 Grade 2T1WI

42、 T1WI + Gd T2WI T2WI 延时 T1WI T1WI + Gd T2WI T2WI 延时 治疗相关因素 Who needs treatment ? based on patients and tumors related factors Age 40 没有症状 癫痫获得控制 Age 40ObservationTreatment Sx, RT, CxTAdapted from Hildebrand, Wessels,Vecht, Cairncross Indolent LGG Progressive LGGProgressionTotal removal if feasible ?

43、治疗相关因素 Who needs treatment治疗相关因素 手术 IF WHEN HOWTo biopsy or not biopsyThe watch & waitThe extent of resectionIndolent LGGNo EBM I治疗相关因素 手术 The watch and wait policy: no immediate treatment after biopsy in patients with very favourable factors.Many institutions have adopted this policy on the basis o

44、f retrospective data.Example: at University of Rotterdam, 13 patients were treated immediately after diagnosis and 17 after clinical or radiological progression: 5-year survival was identical (63%) (vVeelen, J Neurol Neurosurg Psy 1998) The watch and wait policy外科手术的作用 需要手术的情况：有占位效应和神经损害体征外科手术切除程度：有

45、争议， 很多研究认为完整切除能够提高生存，也有相反的意见可能存在偏差: 小肿瘤容易完整切除. 原则：不能因为手术而增加更多的损伤，或加重损伤。如果在术中MRI指导下完整切除肿瘤，可能会有生存上的好处。 (Claus, Cancer 2005, 103:1227)外科手术的作用TREATMENT RELATED FACTORS Radiation therapy IF WHEN HOWTiming of RTDose of RTVolumeEBM ITREATMENT RELATED FACTORS 放射治疗的作用 有共识但无I类 EBM ： 完整切除不需要术后放疗有共识但无I类 EBM ：有症

46、状的，不能手术的，复发的肿瘤或者患者拒绝手术需要术后放疗，对于不全切除患者，是否需要放疗存在争议, 一些回顾性研究表明能够提高生存，也有带来坏处的报告， 5年生存率有非常大的范围， (40-80%)放射治疗的作用 有共识但无I类 EBM ： 完整切除不需要术治疗相关因素-放疗时间 311 pts with surgery Median follow-up 7.8 years. 217 progressed, 156 died. Pathology : LGG 74 %, HGG (AA) 21 %. 治疗意向性分析（ITT）和敏感性分析（去除不合格的患者和非LGG的患者）RObservatio

47、n RT 54 Gy 治疗相关因素-放疗时间 311 pts 2004 update of EORTC 22845 v.d. Bent , Karim, Delattre, Mirimanoff et al.Lancet: accepted for publicatin, 2005治疗相关因素-放疗时间2004 update of EORTC 22845 v.d2004 update of EORTC 22845 v.d. Bent, Karim, Delattre,Mirimanoff et al. Lancet, accepted for publication, 2005 65 % 对照

48、组接受了挽救性放疗. 16 % 对照组和 37 %的放疗组接受了化疗 敏感性分析 (p = 0.003). 1 年认知，神经和一般状态两组没有差别 RT 组疗后1年 癫痫控制好于对照组 (25 % vs 41 %, p 0.03).CONCLUSION : deferred RT is an option治疗相关因素-放疗时间2004 update of EORTC 22845 v.d治疗相关因素照射体积（靶区） 绝大数复发发生在照射野内. 肿瘤细胞可以超出T2WT MRI 显示的大体肿瘤能够外侵数厘米 (Kelly 1987). 合理的选择 : T2 高信号区+ 2 cm. MR & PET

49、图像融合对靶区确定有帮助.治疗相关因素照射体积（靶区） 绝大数复发发生在照射野内 放射治疗技术 In: Radiation Oncolgy, 8th edition, 2003, James Cox, K.K. Ang低分级胶质瘤： CTV：T1WI or T2WI + 1cm 剂量：50Gy， 1.8-2.0Gy/f 放射治疗技术 In: Radiation Oncol低分级胶质瘤(ESTRO)建议的靶区边界GTV = 核磁T2相高信号区(CT低密度)CTV = GTV + 1.5 cmPTV = CTV + 0.5 cm低分级胶质瘤(ESTRO)建议的靶区边界低分级胶质瘤(ESTRO)推荐

50、剂量一个计划完成总剂量：45 Gy 50.4 54 Gy 59.6 Gy 25 28 30 33 #低分级胶质瘤(ESTRO)推荐剂量放射治疗相关因素- 剂量Trial Dose 5yr Toxicity (Gy) survival NCCTG50 72 % III级神经毒性 Shaw vs vs 高剂量组高2倍JCO 200264 64 % ( 10 % 5 yr)EORTC 22844 45 58 % 治疗中断高剂量Karimvs vs 组高两倍 IJROBP 1996 59.4 59 %CONCLUSION : less is better than more放射治疗相关因素- 剂量Tr

51、ial 治疗相关因素：影像新技术 Pirzkall, UCSF IJROBP 2002 Nuutinen, FIN, IJROBP 2000 与 T2-MRI匹配 对计划的潜在影响MRS imaging (1)减少CTV体积和改变CTV形状MET PET (2) 30 %患者残存肿瘤显示比MRI有改善治疗相关因素：影像新技术 Pirzkall, U放射治疗小结 RT 在LGG有效-改善TTP-提高局部控制-降低癫痫发作. RT不是根治性手段. 术后放疗可以后延.如果需要放疗: 采用-适形技术，和图像融合技术.-剂量 45-50 Gy 2 Gy/fx放射治疗小结 RT 在LGG有效治疗相关因素

52、Chemotherapy Study N CR + PR PFSComments1 y 2y Brada (UK) 30 10 % * 94 %76 %- SD or PD- no prior RT/CxT- improvement in QOL Pace (I) 43 46 %39 % - PD- previous RT (70 %) or PCV (37 %)- decrease seizures Quinn (USA) 46 61 %76 % - new or PD previous RT (15 %) or Cxt (22 %)CONCLUSION : to be further in

53、vestigated* PR + MR = 57 %Focus : Temozolomide治疗相关因素 Chemotherapy Study 脑瘤放射治疗【放射治疗科】-课件脑转移瘤的治疗和预后因素脑转移瘤的治疗和预后因素 背 景脑转移瘤的发生率 20-40% 2/3 会出现脑转移的症状 最易脑转移的原发肿瘤 肺癌 NSCLC 20% SCLC 首诊 10%， 尸检 65% 乳腺 30% 皮肤黑色素瘤 10% 尸检49-73% 背 景脑转移瘤的发生率 脑转移瘤的诊断和治疗概述影像学证实的脑占位病变 激素减症治疗 ？ 剂量？ 如果有癫痫，抗惊厥治疗组织学证实的颅外恶性肿瘤无脑或其它部位活检是

54、脑转移瘤的诊断和治疗概述影像学证实的脑占位病变 激素减症诊断脑转移治疗是否合适KPS60 或KPS60？颅外病灶无/或得到控制？ 是不是好的支持治疗，对难于控制症状患者考虑放射治疗淋巴瘤，小细胞肺癌，生殖细胞肿瘤，乳腺癌 不是是考虑全身治疗诊断脑转移治疗是否合适是不是好的支持治疗，对难于控淋巴瘤，小单发多发可手术切除？是 不是 手术切除全脑放射30-40Gy/10-20f立体定向放射治疗全脑放射全脑放疗 30Gy/10f, 20Gy/5f, 12Gy/2f Ib 类 II类 Ib类 循证医学证据类别单发多发可手术切除？是 不是 手术切除全脑放射立体定向放射 治疗手段 激素治疗手术切除放射治疗

55、全脑照射 立体定向放射治疗综合治疗 S +WBRT SRS+WBRT好的支持治疗 治疗手段 激素治疗 激素治疗RTOG-89-05： 63% 有占位效应， 45% 伴有大范围脑水肿， 25% 有中线移位 常用于多发脑转移的姑息减症治疗 激素的剂量 8-16mg/d 小样本研究 4mg/d, 8mg/d, 16mg/d NS 激素治疗RTOG-89-05激素治疗的反应对下一步治疗选择的影响 通常认为对激素治疗没有效果者对放射治疗也没有效， 目前认为，对激素治疗是否有效不影响下一步治疗 的选择 激素治疗能否给全脑照射带来附加好处 1971年-2003年 21篇随机文献 ，10篇 yes 大多数文献

56、没有可比性和数据不充分，难以评价激素治疗的反应对下一步治疗选择的影响单发转移瘤S vs RS/SRT单发转移瘤S vs RS/SRT手术治疗位于非功能区肿瘤表浅，手术容易实现有颅高压神经定位体征颅外原发病灶控制一般情况好手术治疗位于非功能区RS/SRT孤立脑转移病例，50%不能手术全身病灶未控，部位深在，位于功能区5cm，无症状RS/SRT孤立脑转移病例，50%不能手术S/RS/SRT WBRTS/RS/SRT WBRT 作者 病例数 脑复发% P 中位生存期（月） P S S+WB S S+WB S S+WB Dosoretz 21 12 52 50 NS 10 12 NS 1980 Sma

57、lley 51 34 85 21 NA 12 21 0.02 1987 DeAngelis 19 79 65 45 0.03 14 21 NS 1989 Hagen 21 12 52 50 NS 10 8 NS 1990 Armstrong 32 32 38 47 NS 14 10 NS 1994 Skibber 12 22 72 32 NA 6 18 0.002 1996 术后WBRT的非随机研究 （单发） WBRT的随机研究 作者 治 疗 病例数 局控 P 生存 P 脑转移 P年代 颅内 转移灶 中位（月） 致死率 Patchell S+WB 49 82% 90% 0.001 12 14% 0.003 1998 S 46 30% 79% 10.7 0.39 44%Patchell S+WB 48 10 1990 WB 3.75Noordjik S+WB 63 10 1994 WB 6Mintz S+WB 43 5.6 1996 WB 41 6.3 0.24 Kondizolka S+WB 27 111999 WB 7.5 （单发） WBRT的随机研究 1-3个脑转移瘤的治疗-RTOG9508Andrews DA, et al. Lancet , 2004, 363:1665-16721-3个脑转移瘤的治疗-RTOG9