心衰体液潴留课件

1、心衰体液潴留治疗新进展南京医科大学第一附属医院心内科李新立教授去除体液潴留是心衰治疗第一步急性心力衰竭伴体液潴留可选择的治疗策略利尿剂血管扩张剂正性肌力药超滤ESCAPE研究: 利尿剂剂量和死亡率关系住院期间利尿剂最大用量 (mg)预测的观察到的0.00.40.50100200300400500600700死亡率Hasselblad V, et al. J Card Fail. 2005G. Michael Felker, Christopher M. OConnor, Eugene Braunwald and for the Heart Failure Clinical R

2、esearch Network Investigators 利尿剂在心衰中的效果的观察研究 人群n比较终点危险比95 CI左心室功能研究19左心室功能异常，有或无心衰6797口服利尿剂 vs 安慰剂死亡率1.371.08-1.73洋地黄研究小组21慢性心衰2782口服利尿剂 vs 安慰剂死亡率1.311.11-1.55Butler et al22急性失代偿性心衰382静脉袢利尿剂剂量肾功能变化 （0.3mg/dL 变化）呋塞米每增加20-mg为1.041.004-1.076充血性心衰和肺动脉导管有效性研究23住院晚期心衰患者395静脉袢利尿剂剂量死亡率每次增倍剂量为1.151.025-1.28

3、Eshaghian et al24住院晚期心衰患者1354口服利尿剂剂量死亡率每1/4 位数剂量为3.42.4-4.7Neuberg et al25慢性心衰1153口服利尿剂剂量80mg 呋塞米死亡率中位数以上的剂量为：1.37P=0.004Philbin et al26急性失代偿心衰1150静脉利尿剂剂量住院死亡率每个剂量为1.111.16-1.17Mielniczuk et al27慢性心衰183口服利尿剂剂量心血管事件对于剂量80mg为1.530.58-4.03Felker, G. M. et al.: Circ. Heart Fail., 2(1), 56-62, 2009袢利尿剂对于

4、急性失代偿性心衰患者可能具有致命的作用. RCT of low vs. normal sodium diet in CHFRandomised comparison of normal (120 mmol/d) and low sodium (80 mmol/d) diet in 232 patients with chronic systolic HF followed for 6 months. Primary endpoint HF hospitalisation.Clinical Science (2008) 114, 221230Clinical Science (2008) 114

5、, 221230KaplanMeyer cumulative event curves for the secondary end point (readmissions+mortality) in the two groups during 180 days of follow-up血管加压素AVP /抗利尿激素ADHBlood vesselsMyocardiumPlateletsKidneyEndothelial CellsAVP_+V1a ReceptorsV2 Receptors Increasing Serum OsmolalityBaroreceptors Angiotensin

6、IIDecreasing Serum OsmolalityBaroreceptors Natriuretic Peptides个氨基酸的肽类激素 在下丘脑分泌从垂体后叶被分泌到血液中Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan.Nakamura T et al. Int J Card. 2006;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加压素水平 (pmol/L)*13.4*26.9年龄匹配对照组NYHA Class INY

7、HA Class IINYHA Class IIINYHA Class IV心衰患者AVP升高与严重程度相关P0.05 P0.001403020100左心室重构AVPV1aV1aV2血管收缩 后负荷 前负荷H2O 潴留低钠血症疾病进展AVP和慢性心衰的病理生理托伐普坦治疗心衰优势能有效降低充血性/容量超负荷状况其效果要高于强效利尿剂对伴有低钠血症的患者尤其合适，同时能纠正低钠状况不刺激神经内分泌系统不导致电解质紊乱不影响长期生存率 Guidelines for Treatment of Acute Heart failure （JCS 2011 ） 托伐普坦心衰领域主要临床试验ECLIPSE-

8、 单剂量血流动力学ACTIV 急性心衰, 60天 METEOR 慢性心衰, 52周EVEREST 急性心衰, 2+ 年QUEST- 急性/慢性心衰, 14 天对神经激素和肾 功能的影响单次服用托伐普坦后显著降低肺毛细血管楔压和右心房压ECLIPSEPCWPRAP托伐普坦显著降低PCWP和RAP, 但无量效关系降低幅度较血管扩张剂如Tezosentan，Levisomendan, nesiritide温和，所以没有低血压的副反应8.718.72017.85.401020%N = 80 239 16 53 30 110 41 163 (20%) (22%) (37%) (46%

9、) (51%) (68%)低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者60天死亡率有改善*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张总体 低钠血症 (Na+ 29 mg/dL) 充血*安慰剂托伐普坦Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963 and data on file . p=0.18P .05P .05ACTIVE IN CHFP .05死亡或心衰恶化时间Log-Rank 检验托伐普坦与对照组: p=0.0272研究时无事件发生的比例（%）1.0研究天数028568411214016819622425

10、2280308336364392420Adapted from Udelson et al JACC 2007托伐普坦安慰剂METEOR主要终点：入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分口服托伐普坦 30 mg QD安慰剂QD口服托伐普坦 30 mg QD安慰剂 QD随机化试验 B试验 A中心被分配入试验A 或 B7 日或 出院日住院期间每日访视直至第7日或出院日从2003年10月7日到2006年 2月3日期间4133 pts 入组n=2048n=2085短期临床状态试验设计长期结局试验 Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-

11、269.48 小时7 天安全性随访口服托伐普坦 30 mg QD (n=2072)安慰剂 QD (n=2061)随机化1065 死亡双重主要终点: 所有原因死亡率改善/非劣效性心血管死亡或心衰住院改善 Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.因心衰恶化住院联合结局试验设计所有病因死亡率TLVPLCPeto-Peto Wilcoxon Test: P=0.68TLV 30 mgPLACEBOProportion Alive0.01.0Months In Study03691215182

12、1242072181214461112 859 589 404 239 972061178114401109 840 580 400 233 95HR 0.98; 95%CI (.87-1.11)Meets criteria for non-inferiority心血管死亡率或心衰住院率Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.55TLVPLCProportion Without Event0.01.003691215182124207215621146 834 607 396 271 149 58206115321137

13、819 597 385 255 143 55HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)TLV 30 mgPLACEBOMonths In Study长期总体结局Konstam et al. JAMA 2007长期低钠亚组：有改善倾向Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population)Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)TLVPLCp0.05Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979Month

14、s in Study03691215182124 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2PlaceboTolvaptanSubjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population)Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165)TLVPLC03691215182124 2034 1784 1424 1095 844 580 398 235 95 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 921.00.6

15、Months in StudyProportion Remaining in Study托伐普坦对于心源性水肿的有效性和安全性研究 对于慢性心衰使用利尿剂后仍然有细胞外容量超负荷患者，加用托伐普坦15 mg/天， 连续天，研究其有效性和安全性主要入选标准接受下面其中一种利尿剂治疗仍然有细胞外容量超负荷症状 体重变化Circ J 73 (Suppl.1): 127,2009Day+1+2-4-3-2-1012随访治疗期01234567Change from Baseline (kg)所有观察病例安慰剂 (n=57) 托伐普坦 (n=53)MeanS.D. 尿量

16、和摄入量变化 尿量 摄水量安慰剂 (n=57)托伐普坦 (n=53)Day1234567Change from Baseline (mL)0-500 500 1,000 1,500 2,000 1234567DayMeanS.D. (Observed Cases)Circ J 73 (Suppl.1): 127,2009 托伐普坦的有效性*Circ J 73 (Suppl.1): 127,2009MeanS.D. 肝肿大 静静脉怒张 (n=17) (n=18) (n=27) (n=19) (t test)安慰剂托伐普坦治疗末 (LOCF)*有症状的病人数 水肿 (Fishers exact t

17、est) 体重 P=0.07P=0.03(t test)P=0.03(n=36) (n=38) (t test)(n=57) (n=53) P0.0001*-4-3-2-1012Change from Baseline (kg)-6-5-4-3-2-10Change from Baseline (cm)-4-3-2-10Change from Baseline (cm)01020304050607080Improvement Rates (%)*Circ J 73 (Suppl.1): 127,2009血清电解质TimeBaseline4-8h24h2-3day 7day+2day +7day

18、3456Serum K (mEq/L)時間治疗期随访130135140145150Serum Na (mEq/L)NaKMeanS.D. 所有观察病例安慰剂 (n=57) 托伐普坦 (n=53) 托伐普坦心衰领域主要临床试验ECLIPSE- 单剂量血流动力学ACTIV 急性心衰, 60天 METEOR 慢性心衰, 52周EVEREST 急性心衰, 2+ 年QUEST- 急性/慢性心衰, 14 天对神经激素和肾 功能的影响利尿剂治疗肾脏灌注降低血流减少神经激素激活心衰中“医源性”心肾综合症患病率和死亡率增加肾功能受损利尿剂抵抗(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后小时差别n=6, Me

19、an + SEM, * p0.05, * p0.01 vs. control, # p0.01 vs. Furosemide 1 mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.313100.31300.313100.3130AVP 血浆肾素活性肾上腺素 醛固酮(pg/ml)(ng/ml)*苏麦卡对血浆神经激素的作用(托伐普坦与呋塞米)托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)% Change vs Placebo* p0.05 vs Pl

20、acebo; *p0.001 vs PlaceboCostello-Boerrigter et al, AJP 2005托伐普坦和呋塞米对GFR, ERPF and RBF的影响降低急性失代偿性心衰危险人群肾损伤的风险Yuya Matsue Journal of Cardiology 61 (2013) 169174急性心衰的评价以及循证治疗J Am Coll Cardiol 2009；53：557-73改変对左室心衰的治疗ACE-I 或ARB阻滞剂醛固酮拮抗剂ICD*CRT+/- ICD*地高辛*外科治疗（瓣形成、左室形成）*瘀血限盐利尿剂CHDF*血管加压素抑制剂*心肌缺血抗血小板药*他汀类*血运重建*2次预防*房颤心率控制 地高辛 阻滞剂华法令节律控制*高血压ACE-I 或ARB阻滞剂利尿剂等患者教育 淤血：体重、水肿 高血压：血压测量 心功能、二尖瓣闭锁不全：心脏超声 室壁运动异常、心室瘤：心脏超声 缺血：心脏超声 、核医学检查、导管检查等 心室失同步：心电图（广幅QRS）循证治疗治疗对象：评价方法循環器病診断治療関.急性心不全治療(2011年改訂版）http:/www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2