齐鲁医学初始经验治疗儿童社区获得性呼吸道感染的基本抗菌药物

1、1希舒美初始经验治疗儿童社区获得性呼吸道感染的基本抗菌药物医学信息沟通专员陈良钦135704248452021/9/3012希舒美在儿童细菌性呼吸道感染治疗中的地位阿奇霉素（希舒美）与传统抗生素以及仿制品的差异2021/9/3023希舒美在儿童细菌性呼吸道感染治疗中的地位阿奇霉素（希舒美）与传统抗生素以及仿制品的差异2021/9/3034抗生素应用的主要依据病原学儿童呼吸道感染的常见病原细菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌非典型菌：肺炎支原体、沙眼衣原体、肺炎衣原体病毒：呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、流感病毒、副流感病毒其它：结核分枝杆菌等2021/9/304儿童上呼吸道感染常见病原

2、体疾病流行病学常见病原体急性中耳炎美国有80%以上的3岁儿童被诊断过急性中耳炎，每年有220万中耳炎病例1肺炎链球菌2 （35%-40%）不分型嗜血杆菌2 （30%-35%）卡他莫拉菌2（10%-15%）急性鼻窦炎对1307名儿童的调查发现，儿科门诊中，5%的儿童因鼻窦炎就诊3 。在上呼吸道感染的儿童中，有5-13%的儿童会发生鼻旁窦感染4肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌5急性咽炎、扁桃体炎链球菌性咽炎是威胁儿童健康的主要疾病6大约15%-30%的咽炎是由A组链球菌引起的61. Am Fam Physician 2007;76:1650-8, 1659-602. Noboru，J Infect

3、 Chemother (2008) 14:1801873 ARCH PEDIATR ADOLESC MED/VOL 152, MAR 19984 Pediatrics. 2001;108(3):798-8085 Rhinology 2007;45(suppl 20): 1-1396 Pediatrics 2006;117;1871-1878 2021/9/305儿童CAP的病原体年龄常见病原少见病原细菌病毒细菌病毒出生-20d大肠埃希菌、B族链球菌厌氧菌、 D族链球菌、流感嗜血杆菌单纯疱疹病毒、巨细胞病毒3周-3个月肺炎链球菌、大肠埃希菌、沙眼衣原体呼吸道合胞病毒、副流感病毒1，2，3、流感病

4、毒腺病毒百日咳杆菌、非发酵革兰阴性菌、B型和不定型流感嗜血杆菌、卡它莫拉菌、金黄色葡萄球菌巨细胞病毒、人类偏肺病毒4个月-5岁肺炎链球菌、b型流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体呼吸道合胞病毒、鼻病毒、副流感病毒1，2，3、流感病毒（警惕人禽流感病毒）、腺病毒卡它莫拉菌、结核分枝杆菌、奈瑟脑膜炎球菌、金黄色葡萄球菌水痘-带状疱疹病毒、人类偏肺病毒、冠状病毒5岁-青少年肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、结核分枝杆菌鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、RSV、水痘-带状疱疹病毒、冠状病毒中华儿科杂志,2007,45(2)：83-90，223-230.2021/9/306

5、CAP病原谱 2003.12-2004.11我国CAP患者病原体检测结果1N=126 N=63N=56N=40N=62刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。2006;29(l):3-8.阳性率(%)一项自2003年2004年我国7个城市12个研究中心，对665例CAP患者病原体监测结果。其中610例同时进行了细菌与非典型病原体检测20.7%10.3%9.2%6.6%10.2%0%5%10%15%20%25%肺炎支原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌肺炎衣原体混合感染2021/9/307希舒美非典型病原体首选2021/9/3089阿奇霉素对细菌同样有效革兰阳性需氧菌：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌（A组

6、B-溶血性链球菌）、其他链球菌属等革兰阴性需氧菌-流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不动杆菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、 志贺菌属 等厌氧菌-脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌等2021/9/309肺炎链球菌的体外耐药问题突出体外耐药现状（大环内酯类）美国: 35.8巴西: 36.7%；亚洲: 59.3%，中国: 75.6% Liping Pan, Modern medical journal. 2008 36（5） 2021/9/301078位轻中度CAP患者接受治疗，49位患者（83%）获得良好临床疗效，78.3%的患者微生物学疗效好。肺炎链球菌对阿奇霉素耐药率85.7%（12/1

7、4），基因 ermB 的检出率达50%（7/14）。而阿奇霉素治疗临床有效率达到78.6%（ 11/14 ），微生物学有效率达到了64.3%（9/14）；阿奇霉素具有良好的耐受性；6 位患者（7.7%）报告有不良反应事件，主要为胃肠道反应Inter Med 48: 527-535, 2009阿奇霉素治疗CAP患者的疗效 （包含耐大环内酯肺炎链球菌感染的患者）2021/9/3011阿奇霉素治疗耐药肺炎链球菌感染共有7例患者分离出的肺炎链球菌高度耐药病原菌高度耐药（MICs256g/mL且携带ermB基因），其中6位获得良好临床疗效2021/9/3012结论 大多数患者对阿奇霉素反应良好，显示阿奇

8、霉素对于治疗耐大环内酯肺炎链球菌引起的 CAP 临床是有效的。Inter Med 48: 527-535, 2009阿奇霉素治疗CAP患者的疗效 （包含耐大环内酯肺炎链球菌感染的患者）2021/9/301314希舒美独特的转运机制，确保感染组织中高浓度在感染部位释放出希舒美AAAA希舒美在吞噬细胞中浓集AAAAAAA吞噬细胞携带希舒美并向感染部位运送.Schentag JJ, Ballow CH.Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11SA = 希舒美感染的组织病原菌2021/9/3014细胞内外药物浓度比较给药1

9、小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较多型核中性粒细胞希舒美摄取率远高于其他抗生素Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:25571小时抗生素的摄取率C:E2021/9/3015(N=6) Values are means standard deviations希舒美每天500 mg /天，连续 3 天 志愿者Day 3Day 5Day 6Day 7Day 14浓度 (mg/L)1501301109070503010368122448

10、96120288 h after last dose72多形核白细胞单核细胞红血球血清A. Wildfeuer et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:75-79希舒美在血液中各细胞中的浓度2021/9/3016希舒美的释放因感染的存在而增加0204060801001.5小时后希舒美释放的百分比无感染金黄色葡萄球菌感染23%82%The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A) 2021/9/3017182520151051.51.050 12 24 48 72 96小时M

11、IC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5化脓性链球菌 0.1肺炎衣原体 0.12肺炎链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.01阿奇霉素浓度（mg/L）肺泡巨噬细胞支气管粘膜痰液血清希舒美在肺部各组织中高，持续时间长达96小时，且高于主要致病菌MIC值Schentag JJ, et al. Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90 22例行纤维支气管镜诊断的患者，单次口服希舒美 500mg后，在不同时间内检测希舒美在痰和肺部各成分中的浓度

12、 2021/9/3018希舒美在中耳液中浓度高，确保发挥高效抗菌活性Adapted from: Pukander J et al. J Antimicrob Chemother. 1996;37(suppl C):53-61.Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90 MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5肺炎衣原体 0.12化脓性链球菌 0.1肺炎链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.011086421.51.0500 4 24 48第一次给药后时间（小时）中耳渗液药物浓

13、度（mg/L）9.438.61希舒美10mg/kg，第1天，5mg/kg，第2-5天，急性中耳炎儿童（n=5）2021/9/3019希舒美在鼻窦液中浓度高，确保发挥高效抗菌活性希舒美500mg 第1天，250mg 第2-5天，用于急性鼻窦炎患者（n=5）Karma P, et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1991; 10(10): 856-9Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90 MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5肺炎衣原体 0.12化脓性链球菌 0.1

14、肺炎链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.012.521.51.050药物浓度（mg/ml首次给药后24小时末次给药后24小时1.302.332021/9/3020希舒美在扁桃体组织中浓度高，确保发挥高效抗菌活性Blandizzi C, et al Antimicrob Agents Chemother. 2002 May;46(5):1594-6 Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90 MIC mg/L金黄色葡萄球菌 1.56流感嗜血杆菌 0.78嗜肺军团菌 0.5肺炎衣原体 0.12化脓性链球菌 0.1肺炎

15、链球菌 0.05卡他莫拉菌 0.03肺炎支原体 0.012520151051.51.05012.1mg/kg4.6mg/kg希舒美在扁桃体中浓度（mg/kg）末次给药后时间（天）0 2 4 6 8 10希舒美10mg/kg,每天一次，连服三天2021/9/3021 MAC-MIC测定在耐药标准、方法和结果解释上存在不足，不能片面地理解；MAC耐药客观存在，但可能不像药敏表型测定所显示的那样高；肺泡衬液或细胞内浓度较用于评价体外是否敏感的血清浓度更重要。阿奇霉素PK/PD特点解释体外耐药但临床有效2021/9/302223希舒美对其它细菌？儿童呼吸道感染的主要病菌-流感嗜血杆菌

16、和卡他莫拉菌对阿奇霉素仍保持高度敏感！2021/9/3023流感嗜血杆菌成为儿童急性中耳炎的主要病原体 在美国，随着肺炎链球菌疫苗的注射使用，肺炎链球菌感染的流行开始下降，导致流感嗜血杆菌成为AOM的主要病原体11995-2003年美国AOM病原体及致病频率的改变 使用疫苗前 使用疫苗后 大剂量阿莫西林 Casey JR & Pichichero ME. Pediatr Infect Dis J 2004;23:824-82847433037425802040601995-19971998-20002001-2003百分比(%)肺炎链球菌流感嗜血杆菌2021/9/3024临床儿科杂志，2010

17、，（2）：131阿奇霉素对流感嗜血杆菌仍保持高度敏感2021/9/3025阿奇霉素对流感嗜血杆菌仍保持高度敏感中国抗生素杂志，2008，（11）：7012021/9/3026实用临床儿科杂志，208，23（4）：257阿奇霉素对卡他莫拉菌仍保持敏感2021/9/302728流感嗜血杆菌治疗中的困难与问题 不定型流感嗜血杆菌（NTHI）进入细胞内，成为胞内菌，导致持续感染与难治性感染不定型流感嗜血杆菌形成生物被膜，影响疗效2021/9/3028阿奇霉素解决流感嗜血杆菌治疗中的困难与问题 体外实验研究提示：青霉素和头孢菌素（呼吸系统感染常用药物）对胞内细菌，如A组链球菌，作用有限1阿奇霉素吞噬细胞

18、性渗透和进入其他细胞的能力较其他药物更强，因此阿奇霉素能够显著杀灭胞内链球菌2 日本的一项体外研究显示：阿奇霉素对细胞内非分型流感嗜血杆菌也有较强的抗菌活性，对人类表皮细胞内非分型流感嗜血杆菌的清除率达到100% 31. Kaplan EL, et al. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:13984062. Yamanaka N. Asia RTI Forum, Seoul, Korea, 29 March 2007. Oral presentation.2021/9/302930阿奇霉素解决流感嗜血杆菌治疗中的困难与问题 阿奇霉素可有效清除细胞内不

19、定型流感嗜血杆菌，控制持续感染与难治性感染阿奇霉素可抑制不定型流感嗜血杆菌形成生物被膜并清除生物被膜2021/9/3030 阿奇霉素（希舒美）治疗急性上呼吸道感染临床荟萃分析急性中耳炎Rodiguez19961Khurana19962Arguedas19973Mohs19935部分研究的研究者希舒美组： 10mg/kg qd po x 3天，或10mg/kg qd po x 1天，随后5mg/kg qd po x 4天 对照组：头孢克洛：40mg/kg tid po x 10天阿莫西林/克拉维酸：40mg/kg tid po x 10天克拉霉素：7.5mg/kg bid po x 10天; 罗

20、红霉素：150mg bid po x 10天阿莫西林：10mg/kg tid po x 10天，体重大于20kg，250mg, tid po x 10天头孢克洛阿莫西林/克拉维酸克拉霉素有效率=治愈率+缓解率阿莫西林Muller 19964罗红霉素n=114n=120n=50n=47n=77n=77n=233n=230n=52n=55一项荟萃分析中入选了入选了19个急性中耳炎的对照性研究， 入选3421例患者中，包括了年龄从1个月到16岁在内的儿童患者，比较希舒美和对照组的临床疗效Ioannidis JP , et al. Journal of Antimicrobial Chemothera

21、py 2001;48: 677-689阿奇霉素每天一次，短疗程治疗急性中耳炎的疗效与每天多次，10天疗程的对照组疗效相当2021/9/3031Muller 19931ODoherty19962Muller 19963Klapan19994对照组：克拉霉素：250mg bid po x 10天 头孢克洛：250mg tid po x 10天罗红霉素：150mg bid po x 10天 阿莫西林/克拉维酸： 625mg tid po x 10天;希舒美组：500mg qd po x 3天部分研究的研究者克拉霉素头孢克洛罗红霉素阿莫西林/克拉维酸有效率=治愈率+缓解率n=74n=71n=41n=3

22、5n=47n=47n=68n=73临床有效率（）Ioannidis JP , et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2001;48: 677-689一项荟萃分析还入选了11个急性细菌鼻窦炎的临床对照研究，在1742例患者中，包括了年龄1个月到16岁的儿童。比较希舒美和对照组的临床疗效阿奇霉素每天一次，短疗程治疗急性鼻窦炎的疗效与每天多次，10天疗程的对照组疗效相当 阿奇霉素（希舒美）治疗急性上呼吸道感染临床荟萃分析 急性鼻窦炎2021/9/3032头孢克洛罗红霉素青霉素V青霉素V青霉素VMuller19962ODoherty19961ODoh

23、erty-A（10mg/kg)19964ODoherty-B(20mg/kg)19964Schaad19963部分研究的研究者希舒美组：500mg或10mg/kg qd po x 3天，或20mg/kg qd po x 3天 对照组：青霉素V：125250mg，qid po x 10天头孢克洛：250mg tid po x 10天罗红霉素：150mg bid po x 10天 有效率=治愈率+缓解率n=245n=241n=91n=92n=123n=132n=103n=132n=160n=160临床有效率（）Ioannidis JP , et al. Journal of Antimicrobi

24、al Chemotherapy 2001;48: 677-689一项荟萃分析中入选了16个咽炎、扁桃体炎的对照研究， 2447例患者中，包括了年龄从1个月到16岁的儿童。比较希舒美和对照组的临床疗效 阿奇霉素（希舒美）治疗急性上呼吸道感染临床荟萃分析急性咽炎、扁桃体炎阿奇霉素每天一次，短疗程治疗急性咽炎、扁桃体炎的疗效与每天多次，10天疗程的对照组疗效相当2021/9/3033Zachariah19961Biebuyck19962Bradbury19933Laurent19964部分研究的研究者希舒美组：500mg qd po x 3天 对照组：阿莫西林/克拉维酸:375mg 或625mg t

25、id po x5-10天 克拉霉素：250mg bid po x 10天 罗红霉素150mg bid po x 10天 阿莫西林/克拉维酸阿莫西林/克拉维酸克拉霉素罗红霉素临床有效率（）有效率=治愈率+缓解率n=173n=173n=497n=257n=163n=179n=23n=25Contopoulos-Ioannidis DG, et al .Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2001;48: 691-703一项荟萃分析入选5个急性支气管炎对照研究中，共入选1372例包括儿童在内的社区获得性下呼吸道感染患者。比较希舒美和对照药物的临床疗效 阿奇霉素

26、（希舒美）治疗急性下呼吸道感染临床荟萃分析急性支气管炎阿奇霉素每天一次，短疗程治疗急性咽炎、扁桃体炎的疗效与每天多次，10天疗程的对照组疗效相当2021/9/3034Harris19981ODoherty19982Roord19963Schonwald19944部分研究的研究者希舒美组：10mg/kg qd po x 3天或500mg qd po x 3天对照组：红霉素：40mg/kg/天，tid po x 10天罗红霉素：150mg bid po x 10天，阿莫西林/克拉维酸：40mg/kg/天，tid , po x 10天克拉霉素：250mg bid po x 10天罗红霉素红霉素克拉霉

27、素阿莫西林/克拉维酸临床有效率（）n=89n=53n=44n=40n=88n=88n=125n=63Contopoulos-Ioannidis DG, et al .Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2001;48: 691-703一项荟萃分析入选18个入选的对照性研究中，共入选1664例包括儿童在内的社区获得性肺炎患者，年龄从半个月到16岁。比较希舒美和对照药物的临床疗效 阿奇霉素（希舒美）治疗急性下呼吸道感染临床荟萃分析CAP希舒美每天一次，短疗程治疗CAP的临床有效率显著高于每天多次，10天疗程的对照组 。治疗失败率减少了约1/32021/9/3

28、03536希舒美在儿童细菌性呼吸道感染治疗中的地位阿奇霉素（希舒美）与传统抗生素以及仿制品的差异2021/9/303637希舒美与传统大环内酯类的差异分子结构差异希舒美的化学结构与大环内酯类的红霉素相似，不同之处在于其大环内酯环9a位置上插入了一个甲基化的氮原子。通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO希舒美CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3红霉素2021/9/

29、303738希舒美增强了抗菌活性，如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌等，适合于经验性治疗社区获得性呼吸道感染在体内体外，希舒美能有效覆盖的病原体革兰阳性需氧菌革兰阴性需氧菌其他病原体金葡菌无乳链球菌 肺炎链球菌化脓性链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌淋病奈瑟菌 杜克雷嗜血杆菌 沙眼衣原体肺炎衣原体鸟分支杆菌 胞内分支杆菌 肺炎支原体Schentag JJ, Ballow CH Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S .希舒美与传统大环内酯类的差异增强了抗菌活性2021/9/303839在胃内PH范围内，希舒美比大

30、环内酯类传统品种红霉素的稳定性高300倍1这种高度稳定性反映在希舒美 500mg单剂口服后的生物利用度可达37%。而相比之下，红霉素的生物利用度大约为25%2与红霉素相比，希舒美胃肠道反应显著减少31 Fiesa EF, Steffen SH. Comparison of the acid stability of azithromycin and erythromycin. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):39-47.2 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azit

31、hromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.3 Swainston Harrison T, Keam SJ. Azithromycin extended release: a review of its use in the treatment of acute bacterial sinusitis and community-acquired pneumonia in the US. Drugs. 2007;67(5):773-92希舒美与传统大环内酯类的差异降低胃肠

32、道反应2021/9/303940希舒美与其他抗菌药物相比在多型核白细胞中，细胞内外比最高浓度 (g/mL)197.019.7 2.70.1泰利霉素0.161.6 0.210.0青霉素 G12.054 10.54.5莫西沙星4.828.8 4.86.0左氧氟沙星6.224.8 4.84.0环丙沙星517.051.7 4.30.1希舒美内/外比例 *细胞内细胞外药物*孵育1小时Mandell GL, Coleman E. AAC. 2001;45:1794-1798.上述实验药物与5106 PMN/ml 37共同孵育1小时后测定的结果。加入的实验药物浓度是依据各种药物说明的常规使用剂量后人类血清所

33、达的药物峰浓度值所决定的，具体如下：希舒美0.1 mg/ml, 环丙沙星4 mg /ml, 左氧氟沙星6 mg/ml,莫西沙星 4.5 mg /ml,青霉素G 10 mg/ml。研究背景：一项体外研究评估中性粒细胞对几种抗生素的转运以及这些药物在人中性粒细胞中的浓度。2021/9/304041 内酰胺类和希舒美的组织穿透性（组织/血清比例）感染组织 内酰胺类希舒美扁桃体、鼻窦组织0.240.16100肺0.31100中耳渗液0.15300皮肤35Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.Omnicef package insert