探讨高血压心肌纤维化其诊断治疗进展

1、商讨高血压心肌纤维化及其诊疗与治疗进展纲要：?心肌纤维化是增添心血管疾病发病率和死亡率的重要危险要素之一。关于高血压惹起的心肌纤维化病因病理研究，当前已波及分子水平。其由多种病因惹起，如炎症、缺氧、血流动力学变化等，并主要与肾素-血管紧张素-醛固酮系统、细胞因子、细胞凋亡、ECM降解失衡等相关。心肌纤维化的诊疗手段主要有生化、超声、MRI及心肌活检。ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂、受体阻滞剂、他汀类药物以及中医中药被证明可阻滞或逆转纤维化。本文从分子水平，论述了高血压心肌纤维化的病因病理、诊疗以及相应的药物治疗进展。重点词：?高血压?心肌纤维化治疗分子体制中可检测到p53的突变6。研究报导p5

2、3在乳腺癌中有较高的突变率7，本研究亦得出相像结果，表示p53基因突变是乳腺癌发生发展过程中的重要分子事件。此外，本结果显示p53的表达与乳腺癌组织学分级有关而与TNM分期没关，提示该基因突变与肿瘤的转移可能并无直接关系。?GST-是机体内参加解毒的一类酶系，能够与亲脂性细胞毒药物联合增添其水溶性，促进药物的代谢，GST-表达加强与肿瘤耐药有关8。本研究显示GST-在乳腺癌中的表达率为42.1%，且与组织学分级和TNM分期有关，而在部分正常乳腺组织中呈低表达，该结果与HuangJ等人报导一致9，提示GST-阳性的乳腺癌较GST-阴性者拥有更高的侵袭性。?Topo是机体内重要的核酶，表达于细胞S

3、-G2/M期，参加DNA的复制、转录和翻译等过程，可作为细胞的增殖指数，它的高表达表示肿瘤拥有较高的增殖活性；同时，Topo亦可作为抗癌药物作用的靶点指数，其含量和活性降低可致使肿瘤细胞的耐药10。本研究中乳腺癌Topo的表达率高达76.3%，但与组织学分级和TNM分期没关，此结果与国内沈金辉等人报导相像11，提示Topo和肿瘤的发生发展可能并没有直接关系，其作用主要影响肿瘤多药耐药（MDR）环节。同时，本结果显示Topo的表达与c-erbB-2和p53呈负有关关系，其意义尚不明确，有待进一步研究。?心肌纤维化（myocardialfibrosis，MF）为胶原浓度显着高升或胶原容积分数（co

4、llagenvolumefraction）显着高于正常值，致使细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的生成/降解失衡而产生。心肌纤维化可降低心室适应性、限制心肌的电活动、影响胞力的产生传递和对氧和营养物质的汲取，是增添心血管疾病发病率和死亡率的重要危险要素之一1。?1高血压心肌纤维化的病因病理?细胞总数的正常心肌由心肌细胞（实质）和非心肌细胞（间质）构成。此中，心肌细胞只占心脏1/32，心间质包含细胞外基质（ECM）、淋巴细胞、纤维细胞、巨噬细胞等构成。研究发现，高血压可致使血管光滑肌细胞以及增生、重构的细胞外基质可在一些较小的血管管腔内从头摆列3。实验研究发现，自觉性高

5、血压大鼠（spontaneouslyhypertensiverats，SHR）存在细胞外基质重构4，及心室或心房纤维化5；别的临床研究也证明高血压患者的阻力血管发生了胶原堆积6。?1.1RAAS?RAAS构成部分，如血管紧张素变换酶和血管紧张素II被以为是致使心血管系统的结构改变，如心肌细胞和血管光滑肌细胞的肥大和细胞外基质的增添（纤维化）的基本要素7。AgII可引诱多种细胞因子分泌，如转变生长因子1（transforminggrowthfactor，TGF1）、3，肿瘤坏死因子-（TNF-）等，引诱肌原纤维调理因子-1（myofibrillogenesisregulator-1，MR-1）表

6、达8，并增添核因子-B水平，促进纤维化的形成。有研究者发现血管紧张素（制心肌胶原的堆积，而对血压以及心室肥大并没有任何影响。进而表示，血管紧张素（1-7）能够抑1-7）可独立于血压以及心室肥大以外，有选择性地改良DOCA-盐敏感高血压大鼠心肌纤维化情况9。此外，最近几年来发现醛固酮除了保持血液中正常的钠、钾浓度及细胞外液容量外，还有促进胶原、纤维粘连蛋白、层粘连蛋白表达，并致使纤维化发生的作用。醛固酮的病理浓度可令某些致纤维化的基因异样表达，基因波及到细胞外基质的调理基因，信号转导，血管紧张度的调理以及炎症相关基因10。Norihito等研究发现，缓激肽B1受体可能经过克制MAP激酶和转变生长

7、因子1，增添eNOS活性来减少心肌重构现象11。?1.2细胞因子?在成纤维细胞的增生、分化及胶原蛋白的生成过程中，可波及多种细胞因子，特别是转变生长因子（TGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）等12，TGF被认与可刺激细胞生长、凋亡与分化；增添胶原与基质蛋白的生成；克制促胶原降解的金属蛋白酶的生成以及促进成纤维细胞活性保持13等有关。而CTGF是另一种重要的细胞因子，可促进血管生成、凋亡、趋化及细胞外基质的生成等。TGF被以为可促进成纤维细胞、血管光滑肌细胞以及内皮细胞合成CTGF，因此CTGF可能为TGF的下游介质14。内皮素-1经过

8、激活NFB活性，增添黏附及炎性因子的分泌，增添细胞外基质蛋白堆积及胶原I基因的表达，增添纤连蛋白的表达、增添TGF及血小板源性生长因子（PDGF）的表达15，最后致使纤维化。?1.3细胞凋亡愈来愈多学者认识到，高血压心肌纤维化与细胞凋亡有关16。研究发现高血压患者左心室纤维化与细胞的缺失（凋亡）有关17。心肌细胞凋亡可惹起心肌缩短单位的损失和修复性纤维化发生并进行性加重。单个心肌细胞的死亡可能刺激不连续的愈合过程，并致使细胞空隙的扩大18。研究者经过实验已经证明SHR大鼠死亡心肌中，心肌细胞变性局灶处I型胶原1蛋白共位（colocalization）表达，进而说明心肌细胞的缺失与I型胶原增添有

9、关19。?1.4胰岛素抵挡?胰岛素抵挡（insulinresistance，IR）是胰岛素辅助机体靶细胞（包含肝细胞、肌细胞、脂肪细胞和血管内皮细胞）摄入和利用葡萄糖的能力低下，即生理剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。近来研究发现，胰岛素抵挡和高胰岛素血症在原发性高血压中十分常有，是很多代谢性疾病的一个重要特色，并可促进慢性炎症的纤维化过程，并可使心血管对血管紧张素和醛固酮的有害作用更敏感，进而加快了纤维化的发展。?2心肌纤维化的诊疗?2.1胶原合成/降解的生化检测?可用于心肌纤维化诊疗的标志因子不多，有血清型前胶原氨端肽原（aminoterminalpropeptidesofty

10、peI，PINP）以及III型前胶原肽（IIIprocollagen，PIIINP）、黏连蛋白（laminin，LN），MMPs/TIMPs，等。此中，PINP及PIIINP水平检测是最近几年来展开许多的研究对象，两者在心肌纤维化患者血清中含量与心功能分级以及心肌纤维化面积呈正相关，能够反应胶原增生代谢情况，可作为心肌纤维化的标志物21-23。但在血清检测的PINP、PIIINP等不具居心脏的特异性，缺乏大规模的临床试验，临床应用有限制。?2.?2影像学诊疗?2.2.1?超声影像?应用超声技术，可评论高血压左室肥厚、纤维化程度，研究证明组织胶原浓度与衰减、散射呈高度有关：心肌纤维摆列、血供及胶

11、原含量影响着超声反射信号的加强。此中，声学密度（acousticdensitometry，AD）参数变化，可评论心肌纤维化形态学变化。最近几年来发展起来的超声背向散射（integratedbackscatter，IBS）技术经过测定IBS参数曲线，可进行多种心肌病理状态的评论。胶原含量和心肌纤维化程度高者心肌IBS增高，其原由可能为心肌组织病理构造的改变造故意肌组织内散射元增加，散射元摆列杂乱，感兴趣区散射元密度增添24，进而惹起IB%增高，心肌间质胶原堆积是决定病变心肌组织背向散射的主要要素25。此外，超声心动描记术可用于记录左心室质量指数，相对心室壁厚度以及几何形状等等。超声学检查是一种非

12、侵入性的检查，但可能遇到设施条件的限制。?放射学显像?心血管的核磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）技术，可供给解剖以及功能方面的情况，如心室容量的精准定位，心功能，心室重量等26。心肌纤维化时，心肌缩短功能可受影响，应用加强延缓扫描（delayedcontrastenhancement，DCE）等，可判安心肌收缩纤维的功能27、心室构造、心室肥厚度等28、29。MRI的应用相同遇到设施的限制。?2.3心肌活检?心内膜心肌活检可显示心肌胶原体积分数，可反响内膜、心肌间质纤维化的严重程度。该项诊疗技术最为直观，可供给靠谱的病理诊疗依照。但该项技术为一项侵入性的检

13、查，临床难于大规模推行。?3高血压心肌纤维化的治疗进展?3.1血管紧张素变换酶克制剂（ACEI）ACEI制剂在临床与实验研究中已被证明拥有抗纤维化的作用。ACEI可显然降低左室质量指数30，室壁厚度及几何形状31，并过调理细胞因子、血管活性物质的分泌改良纤维化。有研究者研究发现ACEI制剂喹那普利可显然降低高血压患者ET-1水平（P0.01）32。Kathleen等应用卡托普利（100mg/kg）办理母代及子代自觉性高血压（SHR）大鼠，并与未做办理的SHR与wistar大鼠做比较，图像剖析显示，卡托普利办理的SHR血管空隙、血管四周纤维化程度显然改良33。研究者发现，应用血管肽酶克制剂oma

14、patrilat（40mg/kg/day）灌胃2周后，可克制DOCA-盐敏感大鼠的细胞肥大、炎症、纤维化等，进而表示可经过降低血压，克制DOCA-盐敏感大鼠的血管重构34。?3.2血管紧张素受体结抗剂（ARB）?阻断肾素血管紧张素系统，除了前文所述的血管紧张素变换酶克制剂（ACEI）外，还有血管紧张素受体克制剂35。最近几年来，愈来愈多的多中心试验研究表示，血管紧张素受体抑制剂可降低高血压的治病率与死亡率，保护心、肾功能，并与其降低血压、改良血管重构等有关。研究发现ARB可影响纤溶蛋白系统，防备动脉硬化与血栓形成，降低人冠状动脉内皮细胞分泌内皮素、纤溶酶原激活克制剂-1以及基质金属蛋白酶-1水

15、同等37，克制纤维化程度。?3.3醛固酮拮抗剂?醛固酮在致纤维化中的作用在临床和实验研究中均已被证明38，并主要经过盐皮质激素（mineralocorticoidreceptor，MR）来实现，临床研究表示醛固酮受体拮抗剂，如螺内酯等，能直接减PINP、PIIINP、LN等含量，并可减少或除去上述作用。?3.4卡维地洛（受体阻滞剂?carvedilol）兼有1和非选择性受体阻滞作用，并同时拥有活性氧分子reactiveoxygenspieces，ROS）除去和ROS克制作用，与克制氧应激作用有关，进而改良缺氧状态所致的纤维化39。研究发现，卡维地洛可能经过减少胶原合成和心肌纤维化的标志物羟脯氨

16、酸的分泌、降低血管紧张素II水平、克制促纤维化细胞因子，如TGF、血小板源性生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）等表达40、41，进而克制纤维化进度。?3.5他汀类?他汀类药物能够显然改良血脂水平，并经过多种门路和体制来克制心脏胶原增生和逆转心肌纤维化42，包含直接克制心脏型和型胶原合成及其mRNA的表达，并能作用于AgII作用于胶原增生的信号转导通路来降低TGF、CTGF、PDGF等细胞因子含量，调理基质金属蛋白酶（MMPs）及其克制因子（TIMPs）活性，降低ERK1/2水平，阻断MAPK信号转导门路，进而克制有关基因转录，阻挡心脏胶原增生和逆转心

17、肌纤维化43。别的还能够经过抗氧化44、抗细胞凋亡来实现45。?3.6中医中药?最近几年来，愈来愈多的中医药工作者开始关注心肌纤维化的研究进展，临床和实验研究对单味中药及复方研究均表示，中药在抗纤维化方面有较好的疗效，而且存在多靶点、多通路作用特色。中药可直接调理心肌胶原、作用于RAAS系统，抗氧化、调理细胞因子及纤维化信号通路，并能克制心肌细胞凋亡，进而产生抗纤维化作用。如符德玉46等研究发现，活血潜阳胶囊可降低SHR左室重量、左室重/右室重及左室重/体重。胡世云47等研究了天麻钩藤饮抗纤维化的作用体制，发现该方可降低胶原的含量，并可同时降低I、III型胶原的含量，进而干涉心肌纤维化。张冬梅

18、48等研究发现川芎嗪能在转录水平上阻断Ang引诱的人1（）胶原基因启动子活性增添，进而克制型胶原的合成，阻滞和延缓心肌纤维化的发生发展。邓杰49等研究发现，长久应用丹参治疗，能显着上浮SHR心肌细胞Bcl-2基因蛋白表达，克制心肌细胞凋亡，预防纤维化。?4小结与展望?高血压病可致使心肌纤维化，其病因病理主要有高血压病理状态下的RAAS杂乱，多种细胞因子的异样表达，致使促纤维化信号通路的激活，心肌胶原的产生/降解失衡等，是多因素致使的疾病。心肌纤维化的诊疗手段主要有生化、超声、MRI及心肌活检。ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂、受体阻滞剂、他汀类药物以及中医中药被证明可阻滞或逆转纤维化。但当前在高

19、血压心肌纤维化的研究也存在一些问题，主要有实验模型的成立缺乏有效性与一致标准；临床诊断手段各有优弊端，好多尚处于探究阶段；在中医研究领域，缺乏对高血压心肌纤维化的中医基础病理的理论支持及中医整体证候剖析与分型，而常常只着重微观研究；心肌纤维化的中医模型缺乏，缺乏模型其与中医证候的有关性研究等。综上所述，抗心肌纤维化的药物研究临床应用广泛，值得进一步商讨及研究。?参照文件?1CesareC,MicheleC,AlbertoZ.HypertensivemyocardialfibrosisJ.NephrolDialTransplant,2006,21(11):20-23.?2WeberKT.Card

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