超敏反应临床免疫学

1、 超 敏 反 应 郑州大学基础医学院微免教研室 李付广 第17章 超敏反应：指机体对某些抗原进行初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，出现以生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答，也称变态反应/过敏反应。变应原：能引起超敏反应的Ag概 念分 类I型 /速发型 型 /细胞毒型或细胞溶解型 型 /免疫复合物型或血管炎型 型 /迟发型 特点 发生快、消退快； 常有生理功能紊乱，一般无严重 组织细胞损伤； 有个体差异和遗传背景； 由IgE抗体介导；无补体参与第一节 型 超 敏 反 应第一节 I 型 超 敏 反 应一、参与主要成分 变应原1. 特点: 能选择性激活CD4Th2细胞与B细胞，诱导产生

2、特异性IgE抗体应答。 2. 种类: 1)吸入性变应原：植物花粉、屋尘(为含霉菌或其孢子、虫螨或其排泄物等的混合物）、人和动物皮屑或其羽毛等; 2)食物变应原：牛奶、鸡蛋、鱼、虾等; 3)某些药物或化学物质：动物源性的激素、酶、抗体制剂（如抗毒素）；青霉素、磺胺等药物；农药、染料、化妆品等化学物质 4)其它：昆虫毒液及其某些酶类物质，如蜂毒中的磷脂酶A、蜂毒肽，虫螨中的半胱氨酸蛋白酶;枯草杆菌产生的枯草溶素等1.来源 主要由鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层的浆细胞产生 IgE 为亲细胞性Ab，其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcRI结合，使机体处于致敏状态2.生物学特点肥大细胞/嗜碱

3、性粒细胞IgEFabFc致敏状态遗传因素：与某些HLA等位基因型别关联免疫细胞及其产生CK的调节： Th2IL-4、IL-13诱导IgE产生； Th1 IFN- DC、MIL-123. 合成的调节抑制Th2活性抑制IgE产生细胞免疫体液免疫IgEIL-41）来源：骨髓髄样前体细胞2）分布： 肥大细胞主要分布于皮下结缔组织和呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜下近血管处； 嗜碱性粒细胞分布于外周血。 主要效应细胞1、肥大细胞和嗜碱性粒细胞 3）生物学特征表面均表达高亲和力FcRI；胞质内含嗜碱性颗粒；FcRI交联，可介导脱颗粒反应，释放活性 介质2、嗜酸性粒细胞2）分布： 呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘

4、膜上皮下的结缔组织。3）生物学特征:作用的双重性1）来源：骨髓髄样前体细胞 细胞因子IL-3,IL-5,MCP-3 颗粒蛋白和酶类物质嗜酸性粒细胞阳离子蛋白主要碱性蛋白嗜酸性粒细胞过氧化物酶嗜酸性粒细胞胶原酶 生物活性介质白三烯 (LTs)血小板活化因子(PAF)前列腺素E (PGE) 致敏阶段二、 发生过程和机制 效应阶段 激发阶段变应原初次刺激特应性个体产生特异性IgE与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面FcRI结合与致敏肥大细胞和嗜碱粒细胞 表面IgE特异性结合再次接触FcRI交联启动并转导信号，胞内酶活化，Ca2内流细胞活化，脱颗粒和分泌活性介质组胺激肽原酶缓激肽平 滑 肌 收 缩，毛 细 血

5、管 扩 张、通 透 性 增 加，腺 体 分 泌 增 加LTsPAFPGD2原发介质继发介质 全身性(过敏性休克) 呼吸道(过敏性鼻炎、哮喘) 消化道(过敏性胃肠炎) 皮肤荨麻疹根据效应发生快慢和持续时间，分为：持续时间数小时晚期相反应612小时作用介质组胺、PG即刻/早期反应发生时间数秒钟内发生数天或更长LTs、PAF、嗜酸性粒细胞产生的酶类和脂类三、临床常见疾病 全身过敏性反应 1.药物过敏性休克; 以青霉素(半Ag)过敏性休克最常见。2.血清过敏性休克 呼吸道过敏症: 过敏性鼻炎、过敏性哮喘 消化道过敏反应: 过敏性胃肠炎(四)皮肤过敏反应: 荨麻疹、湿疹、血管神经性水肿荨麻疹青霉噻唑醛酸

6、或青霉烯酸结合于初次进入组织蛋白刺激机体产生特异性IgEFc段吸附肥大/嗜碱性粒细胞表面FcRI致敏肥大/嗜碱性粒细胞(致敏靶细胞)FcRI交联再次进入青霉噻唑醛酸或青霉烯酸与组织蛋白结合与致敏靶细胞表面IgE结合青霉噻唑醛酸或青霉烯酸蛋白致敏靶细胞脱颗粒,分泌组胺等活性介质全身毛细血管扩张,通透性大量血浆外渗有效血循环量 BP过敏性休克致敏激发与效应青霉素过敏性休克的发生机制血清过敏性休克与青霉素过敏性休克的发生机制有何不同？ 皮试 变应原检测 脱敏治疗 异种免疫血清脱敏疗法:适应情况：抗毒素皮试阳性的必用者方法：小剂量、短间隔多次注射抗毒素机制： 使体内致敏靶细胞分期分批脱敏 最终全部解除

7、致敏状态四、防治原则（三） 减敏治疗 特异性变应原减敏疗法应用：已查明难避免接触的变应原方法：小剂量、间隔较长、反复多次 皮下注射相应变应原机制：改变抗原进入途径，诱导机体产生 大量特异性IgG类封闭抗体 （四） 药物防治 1.抑制生物活性介质合成和释放的药物 如：阿司匹林；色甘酸二钠；肾上腺素等 2.生物活性介质拮抗剂 如：苯海拉明；扑尔敏；阿司匹林等 3.改善效应器官反应性的药物 如：肾上腺素、葡萄糖酸钙等 免疫新疗法 1.佐剂和疫苗治疗：如应用IL-12或数个胞嘧啶磷酸化鸟嘌呤（CpG）序列充当佐剂，与变应原共同免疫机体，可改变IR的类型（Th2型 Th1型应答），抑制IgE产生 2.重

8、组变应原治疗：a、改变B表位，IgE产生；诱导变应原特异性T细胞失能，阻止IgE产生b、用编码变应原的基因与DNA载体重组制成DNA产生疫苗进行接种，可成功诱导Th1型应答 3.重组可溶性IL-4（sIL-4）与IL-4结合，阻断其生物学效应，降低Th2细胞的活性，减少IgE抗体的产生 4.其他方法：如构建人源化抗IgE单抗，断阻IgE与FcR I结合；构建IgEFc段，封闭肥大/嗜碱性粒细胞表面FcR；应用CKs(如IFN-抑制Th2分泌IL-4IgE合成)或CK拮抗剂(如IL-4拮抗剂)等下调IgE产生病例一 患者，男，19岁，因左肩下方红肿疼痛4天就诊。体检见左肩三角肌处有一疖肿，局部发

9、红，触痛明显。诊断为左肩下疖肿。患者无青霉素过敏史。给予青霉素160万单位肌注，每日两次。在护士给患者做青霉素皮试结果阴性后，肌注青霉素160万单位。之后不到30秒钟，病人出现头昏、“心里难受”，随即病人处于昏迷状态，面色苍白，手脚冰凉，脉搏消失，血压测不到 。 试问：患者的发病是属于哪型超敏反应？其发生机制如何？ 应采取哪些急救措施？如何解释此患者的皮试结果?关于青霉素注射的疑问患者说第一次打青霉素，可以不做皮试，直接注射吗？青霉素皮试阳性怎么办？打青霉素要到正规医院去注射，原因？以前做过皮试是阴性，现在可以不做皮试了吧？（停药三天以上要重做皮试）IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合

10、，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。第二节 型超敏反应（细胞毒型或细胞溶解型超敏反应）一、发 生 机 制靶细胞及其表面抗原 1.靶细胞正常组织细胞改变的自身组织细胞抗原表位结合的自身组织细胞；2. 抗原同种异型抗原（ABO血型/Rh/HLA抗原）共同抗原 改变的自身抗原与自身组织结合的药物半抗原等。抗体： IgG、IgM 等 机制 IgG/IgM+膜抗原IC激活补体溶细胞/炎性损伤吞噬细胞调理吞噬ADCCNK杀伤靶细胞刺激/抑制靶细胞功能二、临床常见疾病1输血反应 ABO血型不合 人体有天然抗A/B，故首次输血即可发生 抗A/B为IgM，故发生

11、迅速，后果严重IC激活补体 RBC溶解A抗A抗BB激活补体 RBC溶解流产、新生儿溶血预防：产后72h给母体注射Rh抗体，及时清 除进入母体内的Rh+ RBC。 形成ICRh-母体2新生儿溶血症 胎儿Rh+（第一胎）抗Rh+ 抗体（IgG型）通过胎盘进入胎儿Rh+ （第2胎）母胎ABO血型不合所致新生儿溶血较Rh不合所致更为常见,通常发生于母体血型为O型,胎儿血型为A型或B型的情况下,但所致溶血较Rh不合轻微,且无需治疗可自行好转,无有效预防措施.试问如何解释？A/B抗原除RBC外，还分布血清、其它体液和某些细胞表面，而Rh血型抗原分布于RBC。3自身免疫性溶血性贫血4药物过敏性血细胞减少症

12、青霉素、磺胺等药物抗原表位与血细胞膜蛋白或血浆蛋白结合获得免疫原性RBC甲基多巴、病毒感染等 RBC抗原结构改变抗RBC抗体 药物过敏性血细胞减少症的发生机制5肺出血-肾炎综合征 产生针对基底膜抗原的自身抗体(IgG) 肺泡基底膜和肾小球基底膜存在共同抗原6. 甲亢（Graves病） 机制：患者体内针对抗TSH 受体的抗体（作用类似TSH）与TSH受体结合刺激甲状腺细胞合成分泌甲状腺素甲亢 第三节 型超敏反应（免疫复合物型或血管炎型超敏反应） 中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜，通过激活补体并在血小板、嗜碱性/中性粒细胞参与下，引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要

13、特征的炎症反应和组织损伤。 一、发生机制1.Ag * 内源性Ag：变性IgG；核Ag；肿瘤Ag * 外源性Ag：微生物;寄生虫;药物;异种血 清等2.抗体： IgG和IgM为主；少数为 IgA 参与Ag/Ab 可溶性IC的形成 可溶性Ag + IgG/IgMIC 1）大分子量吞噬清除 2）中分子量不易清除，易沉积 3）小分子量滤过排出 IC的沉积 1.血管内高压及形成涡流 循环IC易沉积于血压较高/流速缓慢/迂回的毛细血管处2.血管活性胺类血管通透性有助IC沉积/嵌入 * 补体活性片段(C3a、C5a、C3b)作用于肥大细胞/嗜碱性细胞/血小板组胺等 * IC直接与血小板表面FcR结合组胺等

14、IC引起的组织损伤1.补体激活产生C3a、C5a组织损伤2.中性粒细胞吞噬IC释放蛋白酶组织损伤3.血小板被IC活化 * 微血栓形成缺血、坏死 * 血管活性物质 血管扩张、通透性增加、充血、水肿；局部免疫复合物病 1.Arthus反应三、临床常见疾病 用马血清皮下多次免疫家兔数周后，再次注射马血清时，可在注射局部出现红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应. 2.类Arthus反应全身性免疫复合物病 1.血清病:初次大量注射抗毒素（马血清）后12周发生。 血清过敏性休克与血清病的区别类型 病程 抗体 补体 后果血清过敏性 休 克型 再次 半小时内 IgE 严重,可死人注射次数血清病 型 初次 IgG、I

15、gM 轻,1周自愈 注射后714天2.链球菌感染后肾小球肾炎 常发生于A族溶血性链球菌感染后23周。 机制：型和型（80）超敏反应。3.类风湿性关节炎(RA)IgG抗变性IgG抗体（类风湿因子，RF)RAIgG变性4. 系统性红斑狼疮（SLE)核蛋白+抗核抗体 IC患者，女，35岁。病人于5年前，无何诱因开始两手指关节疼痛，晨起时感觉疼痛的指关节僵硬，时过不久，两腕关节也开始疼痛，时轻时重。近1年来病情逐渐加重，指关节与腕关节均变形。在病程中病人感觉周身不适，有时发热，食欲不振。考虑诊断为什么病，做何辅助诊断检查？病例1病人为年轻女性，病情的主要特点为手指关节与腕关节长期疼痛、有晨僵、肿胀、畸

16、形。辅助检查：类风湿因子、血沉、X线检查X线主要是骨质疏松，以至关节腔狭窄。风湿性关节炎：主要是大关节疼痛，且有对称性、多发性、游走性疼痛的特点，恢复期关节可不遗留任何畸形。诊断依据病例2患者，女，30岁。病人于2年前无任何原因开始发热（体温37.5-38.5之间），伴疲倦，体重下降，膝关节疼痛。上述症状时而缓解，时而出现。2个月前两颊部出现红斑，病人自认为是阳光照射所致，近来面部红斑越来越明显，而来我院求诊。第四节 IV型超敏反应 效应T细胞与相应抗原作用，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。 由于免疫细胞激活、增殖、分化及炎症细胞的聚集需较长时间,炎症反应发生较迟,

17、持续时间较长,故称为迟发型超敏反应（DTH ）。 （迟发型超敏反应）主要由T细胞介导；无抗体和补体参与发生慢慢性炎症损伤：以单个核细胞浸润和组织细胞坏死为主要特征特点一、发生机制 Ag及效应T细胞和记忆T细胞的形成抗原：胞内寄生菌、某些病毒、寄生虫和化学物质。过程：与细胞IR过程相同 炎症反应和组织损伤* CD4+Th1: 释放趋化因子、IFN-、IL-2、IL-3和GM-CSF等以单核细胞及淋巴细胞浸润为主的免疫损伤* CD8+ CTL: 释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞 通过Fas/FasL途径靶细胞凋亡（一） 传染性迟发型超敏反应 如：结核菌素试验（二） 接触性迟发型超敏反应 如：接触性皮炎（三） 移植排斥反应（为主要原因，另有II型）（四）某些自身免疫病 胰岛素依赖型糖尿病（IIDM) 多发性硬化症（MS