热休克蛋白与肿瘤的关系研究进展

1、热休克蛋白与肿瘤关系研究进展导 师：郭青龙汇 报：黄玉杰 成 员：缪瀚驰 李伟 李国君 李慧 王晓萍 尹谦第1页contents热休克蛋白概述 HPS与肿瘤关系 肿瘤治疗中应用存在问题及展望2第2页Definition of HSPs 热休克蛋白（HSPs）heat shock proteins HSPs又称应激蛋白，是机体细胞在一些应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）诱导下，使HSP基因被激活，且高效表示一组在进化上高度保守蛋白质。3第3页Discovery of HSPs Ritossa 1962年 热休克反应Tusseres 1974年 SDS电泳

2、将其命名为 HSPRitossa25 32 膨突puff30 min4第4页5第5页Classification of HSPsMorimoto（1990年）依据热休克蛋白分子量大小将其分为五个家族：HSP90（8390kD）家族；HSP70（6678kD）家族；HSP60家族；小HSP家族（sHSP）；大分子HSPs（100110kD ） 。另外，有研究表明，另有一个8kD蛋白泛素也表现出热休克蛋白性质。6第6页Biological functions of HSPs热防御作用，能提升细胞热耐受能力；作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用；细胞保护，增强细胞对损害耐受程度维持其正常功效代谢；协

3、同免疫，参加抗原加工呈递、免疫细胞激活、免疫球蛋白转配等；调控细胞周期；在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用；调整细胞凋亡。7第7页contents热休克蛋白概述 HSP与肿瘤关系 肿瘤治疗中应用存在问题及展望8第8页Hallmarks of Cancer肿瘤是机体在各种致癌原因作用下，局部组织某一个细胞在基因水平上失去对其生长正常调控，造成其克隆性增生而形成异常病变。肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤即被称之为癌症（cancer）。死亡率极高，在我国癌症是仅次于心血管疾病第二位杀手。肿瘤细胞含有其各种独特生物学特征。9第9页10第10页HSP90 and Tumor蛋白结构图11第11页HSP90 a

4、nd Tumor12第12页receptor proteins of HSP90跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受体）；亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子B抑制物激酶（IKK）；成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）；嵌合信号蛋白；甾体激素受体；细胞周期调整因子（CDK4、CDK6）；13第13页14第14页15第15页16第16页HSP70 and Tumor高度保守N末端ATP酶结构域保守疏水肽结合结构域（PBD）多变螺旋“帽”结构域17第17页HSP70 and Tumor18第18页HS

5、P70 and TumorHSP70高表示有利于肿瘤细胞存活，促进增殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立于细胞周期连续高表示诱导型HSP70，并出现异常分布和定位。HSP70抑制肿瘤细胞凋亡。既抑制野生型p53蛋白正常功效又阻止突变型p53蛋白降解；抑制JNK去磷酸化来介导凋亡；致Caspase-9失活，影响细胞质内 Caspase 级联反应。19第19页HSP70 and TumorHSP70抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。增强特异性抗原CD4+T细胞繁殖；经过MHC类分子呈递路径，增强肽合成物在人类CD4+T细胞中免疫原性；诱导 DCs成熟；诱导 NK细胞迁移以及对肿瘤细胞溶细胞作用；

6、激活补体系统直接造成对肿瘤细胞溶细胞效应；20第20页Avoiding immune destruction21第21页22第22页Several conjecturesTIMESITEROLEHSP70是一定要表示于凋亡细胞表面还是细胞内部，或是都能够？HSP70必须与肿瘤相关抗原肽结合才能诱导免疫，单独HSP70无此作用在肿瘤发生发展不一样阶段，HSP70表示水平是有所差异？23第23页54321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调整肿瘤细胞凋亡提升肿瘤细胞转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60 and Tumor24第24页抑制凋亡促进凋亡

7、增强caspase活性诱发凋亡级联放大反应引发凋亡发生刺激结合 Bax复合体抑制细胞色素C释放诱导抗凋亡双重调整作用“the molecule Proteus”HSP60 and Tumor25第25页54321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调整肿瘤细胞凋亡提升肿瘤细胞转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60 and Tumor26第26页27第27页HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell (Treg) functionHS

8、P60 and Tumor28第28页54321促进肿瘤细胞存活、生长、增殖HSP60双重调整肿瘤细胞凋亡提升肿瘤细胞转移能力（整合素）诱发机体T细胞抗瘤免疫临床判断肿瘤分化度及预后标志HSP60 and Tumor29第29页Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs. HSP60 and Tumor30第30页HSP27结构特点：C 末端含有-晶体结构域，氨基酸残基磷酸化水平改变可调控 HSP27聚合 N 末端是与分子标识蛋融合以对其进行观察并定位结构基础以寡聚体形式存在，且含有不依赖ATP伴侣蛋白功效HSP27

9、and Tumor31第31页32第32页HSP27抑制调亡促进转移增加耐药 NF-B通路激活 P38MAPK介导MMP-2协调FAK依赖肌动蛋白结构 凋亡抑制作用细胞骨架介导作用P-糖蛋白（P-gp）相关作用 抑制casepase级联反应 降低活性氧水平作用于Fas信号通路HSP27 and Tumor33第33页34第34页HSP27 and Tumor35第35页HSP27抑制调亡促进转移增加耐药 NF-B通路激活 P38MAPK介导MMP-2协调FAK依赖肌动蛋白结构 凋亡抑制作用细胞骨架介导作用P-糖蛋白（P-gp）相关作用 抑制casepase级联反应 降低活性氧水平作用于Fas信

10、号通路HSP27 and Tumor36第36页37第37页contents热休克蛋白概述 HPS与肿瘤关系 肿瘤治疗中应用存在问题及展望38第38页1234热疗：经过抑制热疗过程中HSP生成来提升热疗效率放化疗：HSP保护肿瘤细胞防止抗癌放化疗原因诱发凋亡，影响放化疗效果免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中作用，研制HSP肽复合物疫苗基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表示HSP水平，进行抗肿瘤治疗HSP and oncotherapyTUMOR39第39页新HSP90抑制剂celastro可消除肿瘤干细胞拮抗HSP90与底物蛋白相互作用Shepherdin单克隆抗体mAb4C5有选择性抑制作

11、用干扰HSP90复合体相互作用17-AAG、celastmlHSP90封闭N端ATP结合位点格尔德雷素(GA)及其衍生物17-AAG、17-DMAG、IPI-504、NovobiocinHSP90 inhibitors40第40页1234热疗：经过抑制热疗过程中HSP生成来提升热疗效率放化疗：HSP保护肿瘤细胞防止抗癌放化疗原因诱发凋亡，影响放化疗效果免疫治疗：基于HSP在肿瘤免疫中作用，研制HSP肽复合物疫苗基因治疗：利用各种基因技术改变肿瘤细胞表示HSP水平，进行抗肿瘤治疗HSP and oncotherapyTUMOR41第41页热休克蛋白-抗原肽疫苗（自体组织免疫激活素）HSPgp96-肽复合物疫苗、HSP70-肽复合物疫苗天然多价抗原开启特异性免疫应答天然佐剂增强机体非特异性免疫HSPs and gene therapy42第42页contents热休克蛋白概述 HP