NSCLC的分子靶向治疗2 (111)课件

1、晚期非小细胞肺癌的分子靶向治疗兰大二院呼吸科 王晓平wang_非小细胞肺癌 肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%，而其中70%的患者确诊时已处晚期，全身化疗一直是这部分患者的主要治疗选择。NSCLC的分子靶向治疗 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体到 NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。

2、治疗晚期NSCLC的新药不断涌现2008 NCCN治疗晚期NSCLC的新药不断涌现2014 NCCNClick to add Title1Click to add Title2Click to add Title3Click to add Title4NCCN 2011年组织学类型取代体力状态腺、鳞癌均推荐检测EGFR突变EGFR突变优选选择EGFR-TKI化疗期间检出，则切换为EGFR-TKIClick to add Title1Click to add Title2Click to add Title3Click to add Title4NCCN 2014年确定组织类型前，优先考虑基因检

3、测尽可能先检测EGFR与ALK基因多重/新一代测序方法获得推荐EGFR M+/ALK阴性，应考虑ROS检测 有研究结果显示，80% 以上的中国晚期肺腺癌患者具有明确的肿瘤驱动基因，并且 97% 的驱动基因具有排他性，即大部分患者仅存在一种驱动基因。 肺腺癌的驱动基因 已被发现的肺腺癌的驱动基因有EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET 基因突变和 ALK，ROS1 和 RET 基因重排。 EGFR-TKIEGFR基因敏感突变型肺癌是21世纪肺癌临床研究的最重大发现，EGFR基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的1个分子靶点，以EGFR为靶点的治疗已经

4、应用于晚期NSCLC的各个阶段。靶向药物的个体化治疗 EGFR-TKI的分子流行病学靶向药物的个体化治疗2010年7月启动了一项亚洲晚期肺腺癌患者EGFR突变的分子流行病学研究（PIONEER），结果显示全组患者和中国大陆亚组患者的EGFR基因敏感突变率分别为51.4%和50.2%，表明亚裔患者EGFR基因敏感突变率明显高于文献报道的高加索人，意味着有50%的亚裔晚期肺腺癌患者能够接受EGFR-TKI治疗。八项随机研究奠定TKI在EGFR mu（+）一线治疗地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet On

5、cology 2010, Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs

6、15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月EGFR突变阳性TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.IPASS：ORR （ EGFR-TKI vs. 化疗） EGFR-TKI靶向药物的个体化治疗一线治疗对于 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者，推荐一线使用 EGFR-TKI；对于 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者，可考虑一线化疗联合

7、间插厄洛替尼 6 个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗。维持治疗对于一线化疗获得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期 NSCLC 患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗。 EGFR-TKI靶向药物的个体化治疗二线及后续治疗EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用于晚期 NSCLC 患者的二线或三线治疗，而对于 EGFR 基因敏感突变的患者则优先推荐 EGFR-TKI；EGFR 野生型的患者不建议优先推荐 EGFR-TKI 二线治疗。老年及功能状态评分低患者的治疗对于 EGFR 基因敏感突变的老年患者，推荐使用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄罗替尼）治疗；对于老年或不能耐受化疗、EGFR

8、突变状态未明的 NSCLC 患者，由于中国患者 EGFR 基因突变率较高，且没有其他有效的治疗方式，可试用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗，并密切观察疗效和毒性及不良反应。 EGFR-TKI靶向药物的个体化治疗EGFR-TKI 耐药后的治疗对于缓慢进展的患者，建议继续使用原来的 EGFR-TKI 治疗或 EGFR-TKI 联合化疗；对于快速进展的患者，推荐停用 EGFR-TKI，改用化疗；对于局部进展且原有病灶控制良好的患者，建议继续使用 EGFR-TKI 并联合局部治疗。EGFR-TKI获得性耐药机制T790M突变（占50-60%） 即酪氨酸激酶活化域的790位苏氨酸残基被蛋氨酸

9、取代,形成位阻效应，影响了TKI预期靶点的结合c-MET扩增 扩增激活ErbB3-pI3k信号途径，绕过被抑制的EGF -R磷酸化激酶通路，通过细胞膜上的c-MET受体磷酸化激酶启动下游信号传导通路其他机制 肿瘤微环境改变，如上皮细胞-间质转化(EMT)等 EGFR旁路信号通路的激活一线EGFR-TKI失败后的治疗策略EGFR 突变+NSCLC数月后失败1个月后无效原发性耐药继发性耐药化疗重新活检，明确耐药机制脑转移非脑转移TKI加量或化疗化疗有条件新药临床研究二线EGFR-TKI治疗失败后？对于这部分EGFR-TKI失败比例最高的患者群，其后续治疗也是目前最为活跃探索和研究的目标人群。NCC

10、N指南仅推荐要根据患者的一般情况选择不同的治疗策略。如果患者PS评分为0-2分，可给予试验性治疗；如果患者PS评 分为3-4分，则仅给予最佳支持治疗。EML4-ALK融合基因抑制剂靶向药物的个体化治疗克唑替尼是继EGFR-TKI之后、NSCLC分子靶向治疗发展历程中的一个重要的里程碑，用于治疗EML4-ALK表达的局部晚期或转移性NSCLC患者。PROFILE 1014研究的初步结果显示，克唑替尼组与含铂方案化疗一线治疗相比，中位PFS显著延长（10.9比7.0个月）。2012年，NCCN NSCLC临床指南推荐，晚期NSCLC患者开始治疗前应进行EML4-ALK检测，并建议阳性患者首先接受克

11、唑替尼治疗。靶向药物的个体化治疗约40%的ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼原发耐药。其耐药机制复杂多样，已成为阻碍ALK阳性NSCLC靶向治疗的最大障碍。新一代ALK抑制剂色瑞替尼的I期临床研究结果显示，其对克唑替尼耐药及存在中枢神经系统转移病灶的患者具有较好的疗效。2014年4月，FDA批准色瑞替尼用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者。ALK耐药的治疗靶向药物的个体化治疗Shaw AT, et al. N Engl J Med.2014Mar 27;370(13):1189-97.2014年4月，FDA批准 ceritinib 治疗克唑替尼不耐受或进展

12、的 ALK 阳性、转移性NSCLC患者入组患者(n=130)局部晚期或转移性瘤ALK阳性研究终点主要终点：MTD次要终点：安全性药代动力学抗肿瘤活性Ceritinib研究分剂量爬坡期和扩大期I期，单臂MTD：最大耐受剂量靶向药物的个体化治疗114例患者接受了Ceritinib 400mg/d 治疗，ORR 58%82例既往接受过克唑替尼治疗患者，ORR 56%34例既往未接受过克唑替尼治疗患者，ORR 62%色瑞替尼在晚期、ALK阳性，包括克唑替尼治疗进展的NSCLC高度有效，不论患者是否存在ALK耐药突变Shaw AT, et al. N Engl J Med.2014Mar 27;370(

13、13):1189-97.靶向药物的个体化治疗ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1 染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性。ROS1 常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。ROS1 染色体易位靶向药物的个体化治疗KRAS 基因突变伴有KRAS 基因突变的 NSCLC 患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是 KRAS 突变的危险因素。目前治疗 KRAS 基因突变的晚期非小细胞肺癌药物主要针对 KRAS

14、 的下游通路，如 MEK。在一项随机研究中，口服的 MEK 抑制剂司美替尼联合化疗用于经治的 KRAS 突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其 ORR(37%：0%)、PFS（5.3 个月：2.1 个月）、OS（9.4 个月：5.2 个月）均有了长足的进步。靶向药物的个体化治疗BRAF 基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一员。只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变。BRAF 基因突变更容易出现腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF 抑制剂有达拉菲尼和威罗菲尼，他们

15、对 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者有效。BRAF 基因突变 血管生成抑制剂靶向药物的个体化治疗对于PS评分 0-1 分的晚期非鳞 NSCLC 患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂 / 紫杉醇或顺铂 / 吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得 CFDA 批准）；对于晚期 NSCLC 患者可采用长春瑞滨 / 顺铂联合重组人血管内皮抑制素。 肺鳞状细胞癌是NSCLC的重要亚型，大约占 20-30% 的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR 基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体 -1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域

16、受体 2（DDR2）基因突变和 PI3KCA 基因的扩增和突变比较常见。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。 肺鳞状细胞癌的驱动基因 2012年，癌症基因组图谱研究组（TCGA）采用二代测序技术分析了178例肺鳞癌患者的基因突变谱，共发现11个突变频率较高的基因和17个基因拷贝数改变的基因。同年，Paik等采用多重PCR及Massarray技术检测了肺鳞癌已知的驱动基因突变，包括PI3 KCA突变、PTEN突变、FGFR1扩增及DDR2突变，其突变频率与TCGA报道的基因突变谱相似。基于中国人群的肺鳞癌基因突变谱的研究正在开展中。肺鳞状细胞癌的驱动基因1.00.80.60.40.

17、20.003691512时间 (月)阿法替尼厄洛替尼335(100)334(100)202(60)212(64)2.41.9总随机, n (%)进展/死亡患者, n (%)中位PFS (月)HR 0.8295% CI (0.68-1.00)P=0.0427335962816142641275445251685223347215150025611243341260000阿法替尼厄洛替尼处危险患者PFSG. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222oPFS (独立评估)肺鳞癌LUX-Lung 8研究G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstra

18、ct 1222oPFS (研究者评估)肺鳞癌LUX-Lung 8研究1.00.80.60.40.20.003691512时间 (月)阿法替尼厄洛替尼335(100)334(100)202(60)212(64)2.71.9总随机, n(%)进展/死亡, n(%)中位PFS (月)HR 0.7895% CI (0.65-0.93)P=0.0053335962816142641275445251685223347215150025611243341260000阿法替尼厄洛替尼处危险患者PFSG. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o患者对治疗反应肺鳞癌LUX-

19、Lung 8研究1006020-20-60-10080400-40-801006020-20-60-10080400-40-80阿法替尼厄洛替尼自基线最大变化 (%)自基线最大变化 (%)20%增加0-20%增加0-30%减少30%减少患者序列指数患者序列指数G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o肿瘤缓解情况 (独立评估)肺鳞癌LUX-Lung 8研究G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o患者自述结果肺鳞癌LUX-Lung 8研究P=0.01P=0.298P=1.0P=0.026改善的患者比例 (%)G. Goss , et al. 2014 ESMO Abstract 1222o研究结论肺鳞癌LUX-Lung 8研究LUX-Lung 8是目前最大的对比不同的EGFR-TKI在复治肺鳞癌患者头对头研究。 阿法替尼组患者较厄洛替尼组患者有更长的PFS及DCR。两种EGFR-TKI 不良反应相当，部分不良反应阿法替尼组较厄洛替尼组高。分子靶点的检测方法及质量控制检测技术检测样本质量控制检测的规范化检测技术EGFR基因突变的检测技术主要有直接测序法和扩增阻遏突变系统（ARMS）ALK临床常用检测方法为荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和反转录酶-聚合酶链锁反应（RT-PCR）FDA在批