狼疮性肾炎患者的临床管理

1、狼疮性肾炎患者的临床管理第1页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五病例1F25，LN8年第一阶段1年：初发初治 Pred+CTX，很快缓解第二阶段4年：NS很快复发，Pred，MMF，爱若华 持续不缓解第三阶段3年：中医中药：肾功能不全第四阶段：尿毒症，无能力负担替代治疗第2页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五狼疮性肾炎管理的目标诱导获得缓解完全缓解部分缓解维持肾功能 减少狼疮（尤其是肾炎）的活动 控制蛋白尿 控制血压 第3页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五狼疮性肾炎管理的目标控制心血管危险因素，全面降低死亡率识别和治疗抗磷脂综合征性

2、肾病尽量减少治疗相关毒性 评估感染风险 保护骨骼 评估和争取最大依从性 第4页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五好药都是锋利的双刃剑第5页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五疗效和安全性的平衡选择NEO-PM1713/01-12-2007第6页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五不同阶段诊断诱导缓解: CR or PR维持缓解长期随诊复发后再诱导和维持缓解第7页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五适用于-诱导缓解期MP冲击治疗和足量糖皮质激素CTXCyA/FK506（部分患者）MMF？第8页，共56页，2022年，5月2

3、0日，2点58分，星期五LN 的治疗方案IV+VCTX经典方案多靶点治疗方案协和的经验CTXCyA第9页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五病例2M23 LN3年 LN-IVG（A)初发初治：经典方案持续不完全缓解：经典维持方案+ACEI复发加重：血浆置换，IVIG，甲强冲击，MMF，爱若华等第10页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五2003国际 狼疮性肾炎病理分型LNI，IILNIIIA);(A/C);(C)LN IV S or G(A);(A/C);(C)LN VV+IIIV+IVLNIV 第11页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五

4、全面降低ESRD和总体死亡率狼疮性肾炎的肾病活动复发相对很频繁，早期检测发现和治疗与良好预后相关早期死亡-经常与来势凶猛的狼疮活动或重症感染相关晚期死亡的主要原因-心血管风险第12页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五维持期治疗的目标尽管诱导治疗能达到狼疮性肾炎的缓解，但是约30%的病例会复发严重的复发是导致不良肾脏后果最主要因素维持期治疗的目标是巩固缓解和预防肾病再活动维持期应使用比诱导期治疗强度低且毒性作用小的免疫抑制剂第13页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五维持期治疗的目标最优的药物治疗方案和维持治疗的时间长度目前仍有争议经典方案:在NIH试验中，

5、在肾脏病缓解后，一年四次的环磷酰胺静脉冲击至少持续1年硫唑嘌呤是维持期治疗使用的主要免疫抑制剂且有令人满意的维持缓解第14页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五维持缓解糖皮质激素免疫抑制剂环磷酰胺静脉口服硫唑嘌呤霉酚酸酯环孢素A第15页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五2003国际 狼疮性肾炎病理分型LNI，IILNIIIA);(A/C);(C)LN IV S or G(A);(A/C);(C)LN VV+IIIV+IVLNIV 第16页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五LN 免疫抑制治疗未解决的问题LN的免疫抑制治疗应维持（坚持）多长

6、时间，何时可以停药维持治疗时期观察的指标维持期如何合理使用免疫抑制剂和激素病人的生育问题第17页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五与其他免疫抑制剂相比，CsA和FK506的突出优点在于选择性的作用于T淋巴细胞，并不影响骨髓中的粒系和红系细胞对部分传统免疫抑制治疗抵抗的依赖的甚至无效的肾病综合症患者，CsA和FK506仍然有效可以单用或联合小剂量皮质激素使用不影响生长发育环孢素A和FK506治疗肾小球疾的特点第18页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五环孢素的常见不良反应较轻环孢素引起骨髓抑制、感染等严重不良反应相对少CTX最常见的不良反应为白细胞减少和血小

7、板减少9%(5/56)2肌酐水平升高4%(2/56)2高血压34%(19/56)2多毛23%(13/56)2牙龈增生4%(7/188)4膀胱炎14%(26/188)4脱发2%(3/143)4血小板减少9%(17/182)6由于白细胞减少停药32%(57/176)6白细胞减少5000/mm31%(2/203)7感染不良反应发生率研究数量不良反应发生率研究数量环孢素 环磷酰胺Kidney International 2001; 59 (5): 19191927NEO-PM1713/01-12-2007第19页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五临床应用定位适用于V型狼疮肾炎或II

8、I+V,IV+V型的狼疮肾炎可用于继发性肾病综合症的诱导缓解期可用于维持缓解期治疗对有白细胞或血小板下降的患者尤其适合对于治疗前已有SCr升高者，或和肾活检有明显肾间质血管病变者应慎用。第20页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五CsA的使用专家共识（2006） CsA治疗肾病综合征时，成人起始剂量一般为 45mg/kg/d。儿童起始剂量为150mg/m2/d，最大剂量不超过200mg/m2/d。治疗前SCr已不正常者，若认为需要使用时，起始治疗剂量应为2.5mg/kg/d 或以下。 使用CsA时若Scr较基础值升高30，则应考虑减量(每次下调0.51mg/kg/d)。CsA

9、治疗肾病综合征时疗程为36个月，少数患者可小剂量（3mg/kg/d）CsA长期维持第21页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五对CsA治疗NS的建议 应联合使用剂量及血药浓度以调整用药剂量血浓度150160ng/ml（放免法）时，减少 CsA剂量更为安全成人5mg/kg/d，儿童200mg/m2/d时，即使血药浓度低，增加CsA剂量也会增加毒性。CsA血药浓度低并不能排除发生肾毒性的可能性。第22页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五环孢素肾毒性的组织学改变急性肾毒性功能性无结构改变肾小管毒性肾小管空泡改变肾小动脉毒性 肾小动脉平滑肌细胞凋亡、早期透明样变慢

10、性肾毒性肾间质纤维化肾小管纤维化和萎缩慢性肾小动脉病变透明样组织代替小动脉平滑肌CsA1个月的血管病变NEO-PM1713/01-12-2007第23页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五狼疮性肾炎患者需要监测什么？在SLE明确的患者中早期发现肾病活动检测狼疮性肾炎是否缓解 区分肾病活动性和慢性损伤 评估可能的免疫抑制治疗持续时间评估SLE的肾外表现 监测治疗相关的毒性 第24页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五狼疮性肾炎的监测方法 血常规和尿常规显微镜检：尿细胞学检查（尿沉渣）肾功能:血清肌酐, eGFR, 同位素法 GFR 蛋白尿: 随机尿蛋白-尿肌酐

11、比, 24小时尿蛋白定量 自身血清学: 抗-dsDNA 抗体, 抗-C1q 抗体, C3, C4 重复肾活检: 组织学分级, AI, CI, APSN的改变 新型尿液指标: MCP-1, TWEAK, 脂钙蛋白-2, 蛋白组学, 尿C3d 第25页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五重复肾活检的指征肾病改善但是蛋白尿持续存在；顽固性或反复性肾病综合征；血清肌酐水平与基础值相比上升大于50%评价组织学活动对治疗的反应和肾纤维化的进程许多研究证明对狼疮肾炎患者，虽然尿检正常，仍可有组织学活动病变的发展。第26页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五狼疮性肾炎管理的

12、目标诱导获得缓解完全缓解部分缓解维持肾功能 减少狼疮（尤其是肾炎）的活动 控制蛋白尿 控制血压 识别和治疗抗磷脂综合征性肾病第27页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五控制血压和尿蛋白RAS的适应症优化RAS阻断具体实施流程第28页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五特别适合使用ACEI的LN患者狼疮合并恶高的患者TMA重叠综合征合并硬皮病肾危象狼疮病情稳定但仍有较多蛋白尿的LN患者尤其V型狼疮患者第29页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五如何优化RAS阻断？ACEI剂量加倍限盐和ACEI利尿和ACEI联合联合用药ACEI和ARB第30页

13、，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五第31页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五14687a M优先的联合治疗ESH Task Force, J Hypertens 2009利尿剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体阻断剂钙离子拮抗剂第32页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五其他心血管危险因素高脂血症-他汀血糖控制-二甲双胍；阿卡波糖；胰岛素生活习惯戒烟运动饮食控制第33页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五SLE患者早发动脉粥样硬化的机制炎症反应和免疫损伤血脂异常，可因肾病综合征和应用糖皮质激素引起存在传统致动脉粥样硬

14、化危险因素，包括吸烟、肥胖、糖尿病、慢性肾衰、高同型半胱氨酸血症，肾炎导致高血压，肾病综合征导致高脂血症及关节炎造成运动减少其他致动脉粥样硬化、致血栓危险因素包括抗磷脂抗体和慢性系统性炎症等第34页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五SLE患者发生AMI的原因主要由于动脉粥样硬化免疫复合物在血管壁沉积，损伤管壁内皮致血管炎，内源性凝血途径激活致微栓子形成长期口服糖皮质激素，高脂血症及抗磷脂抗体介导的高凝状态冠脉瘤和冠脉痉挛第35页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五LN继发的抗磷脂抗体综合征应注意检测狼疮性肾炎患者有无：ACLLA2-PGIaPL的存在，对肾

15、活检标本注意查找有无APS肾病的病理证据非常重要强化阿司匹林与氯吡格雷的抗血小板治疗、抗凝治疗第36页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五保护骨骼狼疮性肾炎患者毫无疑问将接受或者已接受类固醇治疗，而类固醇会影响肠道的钙吸收和骨钙代谢。如果没有禁忌症，接受钙剂联合维生素D的方法补钙非常重要，这一点由于SLE患者维生素D缺乏很常见，也显得很重要。在高危人群或者已完成生育的患者中，应鼓励使用双膦酸盐预防类固醇性骨质疏松。关于骨质疏松中双膦酸盐的使用已成为钙联合维生素D的补充故建议至少每2-3年进行一次骨密度的规律评估第37页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五减少

16、感染免疫抑制治疗SLE患者本身的诸多免疫缺陷先天或后天免疫球蛋白缺陷、补体缺陷脾功能受损第38页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五临床举例F22LN VI（A/C)+V，血肌酐220mol/L,24小时蛋白尿2.3g足量激素+CTX-足量激素+MMF呼吸困难，发热第39页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五使用免疫抑制剂情况下的免疫监测问题好心办坏事人财两空 怎么办？没有规矩不成方圆他山之石可以攻玉第40页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五经验和规则的借鉴AIDS免疫功能监测感染的治疗器官移植感染的预防药物浓度的监测严重肺部感染的治疗第

17、41页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五第42页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五淋巴细胞绝对计数白细胞淋巴细胞绝对计数T细胞细胞绝对计数CD4 T淋巴细胞数200/mm3CD4 T淋巴细胞数100/mm3第43页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五第44页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五值得讨论的问题免疫功能监测分级常规：淋巴细胞绝对计数加强：T细胞亚群及T细胞绝对计数慢性肾脏病治疗过程中何时开始免疫功能监测？频率如何？诱导治疗期患者出现发热，呼吸困难等症状第45页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，

18、星期五免疫抑制治疗相关的严重合并症相当多的CKD患者是死于过度治疗所致的严重合并症过度的骨髓抑制：CTX、MMF、AZP严重的肺部感染：MP、MMF心衰加重：MP、CTX肝功能严重损伤：CTX、AZP第46页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五治疗相关的严重合并症严重的骨髓抑制严重感染肺部感染ARDS严重出血第47页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五免疫抑制剂使用过程中的感染问题常见的特殊感染TBCMVPCP奴卡菌曲霉菌特别需要注意的问题免疫抑制状态的监测淋巴细胞绝对计数 CD4/CD8经验性治疗和预防性治疗第48页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五基本原则贯彻CKD治疗始终的原则是达到最大的治疗利益和最小的药物副作用之间的平衡,确定个体化的治疗方案分阶段治疗根据CKD病理类型,尤其是肾脏病变活动性及慢性化程度，结合临床准确把握CKD患者的治疗和预后第49页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五使用免疫抑制剂过程中应尽量避免的错误轻易放弃免疫抑制治疗，而转为单纯替代治疗避免过度治疗慢性化情况下仍强化免疫抑制治疗避免片面追求完全缓解避免不分阶段的治疗和不恰当的使用强化治疗而忽略免疫功能监测和药物浓度监测第50页，共56页，2022年，5月20日，2点58分，星期五 小 结目前临床上狼疮性肾炎的管理已