是什么让我远离华法林

1、是什么华法使用已经病、心脏肺栓塞等用，可减法林有着凝疗效，让我们远离了华法林林作为目前临床最常用的口服抗凝剂其有半个世纪的历史。华法林在心脏瓣膜瓣膜修补术、心房颤动、深静脉血栓和心血管疾病的治疗中都有着广泛的应少血栓栓塞事件和降低病死率。但是华严格的治疗窗，剂量不足难以达预期抗而剂量过大则可引起出血等。在临床上使用时医师对其风险与效益之间难以权衡。并且国内目前关于华法林尚无一个实用指南，在其适应证、抗凝强度以及抗凝监测方面比较混乱。当然所有的药物使用都有利弊，我们所能做的是趋利避害将药物的效能发挥到最大，尽可能的降低病人所受的痛苦和承受的经济负担。一华法林的优越性2003年美国心脏协会/美国心

2、脏病学会华法林治疗指南概要中指出一些严格设计临床试验已经确定了口服抗凝药的临床效果，口服抗凝药对于静脉血栓栓塞的一级和二级预防是有效的，对于预防换瓣术后及房颤患者的全身血栓栓塞，有外周动脉疾病或者其它高危因素的患者预防AMI,脑卒中，再梗死及AMI死亡也同样有效。对于具有二尖瓣狭窄的高危患者预防全身血栓栓塞，以及考虑存在隐性血栓栓塞或者与卵圆孔相关的全身血栓栓塞可能时，虽然口服抗凝治疗的有效性尚未被随机试验所证实，但也是口服抗凝治疗的适应证。多数情况下，中等强度的抗凝是合适的（INR在2.03.0）。当血小板拮抗剂用于脑缺血的二级预防失败时，有时也可用口服抗凝药。这些试验及荟萃分析的结果表明，

3、在NVAF患者，不抗栓的患者年脑卒中发生率为4.5%，而口服抗凝治疗的患者为1.4%，脑卒中危险下降68%，抗凝治疗时只要INR维持于适当的范围（2.03.0），其大出血没有显著增加。抗血小板药物阿司匹林也能使NVAF患者的卒中危险减少约25%，但远小于华法林的益处。适当强度的抗凝（尤其是用华法林）能使NVAF卒中率减少约70%，死亡率减少26%，而阿司匹林减少卒中率26%，减少死亡率约10%。因此，在AF患者的卒中预防方面，华法林抗凝可减少2/3的卒中危险，对瓣膜病/非瓣膜病AF均有效；口服抗血小板药物也有效，但疗效显著低于华法林，这巳成为绝大多数学者的共识。药物经济学上的优势二华法林常见的

4、不良反应华法林是把“双刃剑”。在减少栓塞的同时增加了出血的风险，在使用过程中可能出现华法林过量或不足的后果，即出现出血或血栓栓塞。不良反应分级方法：分为小事件、严重事件和威胁生命或致命性事件4个等级。出血事件中，小事件指无需额外医疗消费或医疗处理，仅需观察，如鼻出血、牙龈出血、皮肤出血点、淤斑、痔疮出血及镜下血尿；严重出血事件是指需要治疗的出血事件，如消化道出血、肉眼血尿（持续2d以上）、咯血，如需输血，需血量在400ml以下；威胁生命或致命性出血定义为因出血而导致心跳呼吸停止，或需要外科干预，或出现不可逆的严重后果，如心肌梗死（心梗）、颅内出血、贫血（红细胞压积小于0.20）、收缩压低于90

5、mmHg或失血600ml以上。血栓栓塞事件中，小血栓栓塞事件如浅表性血栓性静脉炎；严重血栓栓塞事件是指需要住院治疗但未达到威胁生命或致命性事件诊断标准的事件，如短暂性脑缺血发作或可疑卒中、复发性深静脉血栓形成、肺栓塞不伴有呼吸和血流动力学障碍；威胁生命或致命性血栓栓塞事件包括巨大肺栓塞，心肌梗死需要急诊手术干预，脑卒中遗留神经系统后遗症以及系统性栓塞威胁生命甚至造成死亡。分析出血或血栓栓塞事件发生时间时，以首发事件的时间为观察终点；以大出血或小出血事件为观察终点时，以相应的首次大出血或小出血事件发生时间为记录时间；同时具有2种以上的抗凝适应证，则以相对严重事件为主要观察指标。三现行对策1使用之

6、前应向患者及家属宣传抗栓治疗的重要性及其使用的方法、注意事项、监测的必要性，以得到患者及家属的理解、支持及积极配合。（提高用药顺应性）2初始量从小剂量开始。3用药前后血凝分析，观察国际标准化比值（INR）指标。华法林剂量调整后数天（48-72h）INR才会变化，因此剂量调整不要太频繁。4密切监测不良反应四目前对于华法林的研究热点基因多态性能够影响个体对药物的反应，药物基因组学（Pharmacogenomics）的研究目的在于寻找个体基因型对药物反应的作用，继而帮助优化药效并减少药物的副作用。当前许多药物基因组学的信息是基于基因多态性的相关性研究，这些基因编码药物代谢酶、运载体、受体，以及与药物

7、信号途径相关的蛋白质等。华法林在体内的抗凝效果主要取决于细胞色素CYP2C9及维生素K还氧化物还原酶复合体VKORC1的活性，这二者的活性在人群中呈遗传多态性分布，并且这种遗传多态性具有明显的种族和地域差异。为了获得最佳的治疗效果并承受最低的治疗风险,有必要将CYP2C9和VKORC1基因多态性的检测作为华法林给药剂量和维持剂量的指导依据。据Anderson等报道通过随机对照试验证实，口服华法林初始抗凝治疗时参考基因指导和临床因素可以提咼初始剂量的准确性和有效性。五可选研究方向现在华法林较为普遍的监测模式是先用药后监测INR值这样的方式药物起效慢、操作繁琐、病人易产生抵触情绪、并仍有较高风险。

8、而先确定基因型再进行用药的方式更加安全可靠也是个体化用药的发展方向。可进行的试验CYP2C9和VKORC1基因多态性对深静脉栓塞患者华法林使用剂量和抗凝效果的影响1研究对象：深静脉栓塞患者静脉栓塞是由于静脉中血液粘稠度过高而引起的静脉堵塞。深静脉：在小腿部有胫前、胫后和腓静脉、胫后和腓静脉汇合成为胫腓干，与胫前静脉连接后即成为腘静脉，进入内收肥管后成股浅静脉。在大腿上部，股浅与股深静脉汇合而成为骼总静脉，越过腹股沟韧带，称骼外静脉。对照组健康人群1.1选择深静脉栓塞的患者是因为：国内还无研究；研究对象较易获得；治疗效果比较明显。2需控制变量：年龄、性别体重、身高、白蛋白水平、凝血酶原时间国际标

9、准化比值(INR)、华法林剂量。3基因测序方法：两种基因的作用原理：华法林是由S华法林和R华法林组成的消旋体，在体内S华法林反映了60%70%的抗凝活性，而R华法林占30%40%。华法林在肝脏中代谢依赖于细胞色素P450,体内有多种细胞色素P450。S华法林主要由细胞色素P4502C9(cytochromeP4502C9,CYP2C9)代谢，故CYP2C9基因多态性对华法林剂量影响较大。维生素环氧化物还原酶复合体1(vitaminKepoxidereductasesubunit1,VKORC1)基因定位于16号染色体短臂。VKORC1是维生素K循环中的关键酶，华法林因抑制该酶而阻断维生素K以辅

10、因子形式参与羧化酶的催化反应，抑制了凝血因子的功能活性，从而产生抗凝作用。3.1PCR技术3.1.1DNA样本收集每名患者采集静脉血2mL至乙二胺四乙酸二钾抗凝管中，全血离心，弃上层血浆，分装，提取DNA。3.1.2基因型检测CYP2C9和VKORC1或者3.2基因芯片技术(genechip)(应用较少，只是设想。)基因芯片的测序原理是杂交测序方法，即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定的方法，在一块基片表面固定了序列已知的八核苷酸的探针。当溶液中带有荧光标记的核酸序列TATGCAATCTAG，与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全互补的探针序列。据此可重组出靶核酸的序列。4华法林服药方案按照基因不同分组，并且照现有计算公式得出的剂量给予华法林。可随INR的变化改变剂量。5数据收集51严格监测INR52记录药物不良反应(一般性出血、皮疹、胃肠道不适、严重出血反应等)以及临床栓塞性事件。6统计7