布地奈德与倍氯米松的比较研究学习课件

1、布地奈德与倍氯米松的比较研究学习课件布地奈德与倍氯米松的比较研究学习课件主要内容01雾化倍氯米松医学故事解读02布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素03总结主要内容01雾化倍氯米松医学故事解读02布地奈德是优选的吸入倍氯米松DA倍氯米松DA倍氯米松的医学故事解读受体亲和力高强效抗炎更低用量、相同疗效倍氯米松的医学故事解读受体亲和力高强效抗炎更低用量、相同疗效单丙酸倍氯米松的受体亲和力高于布地奈德70%亲和力提高70%Bodor N, Buchwald P. Curr Pharm Des. 2006;12(25):3241-60.单丙酸倍氯米松的受体亲和力高于布地奈德70%亲和力提高70%雾化丙酸倍

2、氯米松与布地奈德相同疗效，更低用量 改善症状Terzano C, Allegra L, Barkai L, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2001 Jan-Feb;5(1):17-24.一项多中心，随机研究纳入127例轻中度持续性哮喘患儿（6-14岁）。随机接受雾化丙酸倍氯米松或布地奈德治疗，总疗程4周，研究结果表明：0.8mg/日雾化丙酸倍氯米松显著降低哮喘症状评分、夜间因哮喘憋醒次数、白天呼吸困难次数和缓解药物（沙丁胺醇）用量等，疗效与1mg/日布地奈德相当。组间各指标P=NS相对基线平均改变百分比雾化丙酸倍氯米松与布地奈德相同疗效，更低用量 改善症状

3、雾化丙酸倍氯米松与布地奈德相同疗效，更低用量 改善肺功能Terzano C, Allegra L, Barkai L, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2001 Jan-Feb;5(1):17-24.一项多中心，随机研究纳入127例轻中度持续性哮喘患儿（6-14岁）。随机接受雾化丙酸倍氯米松或布地奈德治疗，总疗程4周，研究结果表明：0.8mg/日雾化丙酸倍氯米松显著降低哮喘症状评分、夜间因哮喘憋醒次数、白天呼吸困难次数和缓解药物（沙丁胺醇）用量等，疗效与1mg/日布地奈德相当。PEFR占预计值百分比FEV1占预计值百分比P=NSP=NSPEFR:呼气峰流速变

4、异率FEV1:1秒用力呼气量雾化丙酸倍氯米松组 0.8mg/天(n=66)雾化布地奈德组1.0mg/天(n=61)雾化丙酸倍氯米松与布地奈德相同疗效，更低用量 需澄清的倍氯米松相关医学问题1受体亲和力抗炎强度 影响ICS局部作用强度的因素有： - 与糖皮质激素受体亲和力有关； - 与肺组织中沉积率高低有关； - 与水溶性/脂溶性比值有关； - 与肺组织结合多少有关； - 与局部抗炎作用强弱有关。 上述五个因素应全面考虑卞如濂、唐法娣主编 呼吸药理学新论；人民卫生出版社 2004；5（1）：62-3需澄清的倍氯米松相关医学问题1受体亲和力抗炎强度上述五个因疗效 BDP 0.8mg = BUD 1

5、mg ？ 等剂量比较可反映出两种药物在同一剂量的效果之间的临床相似性或差异，但不能评估效能比例。（1）1, 卞如濂、唐法娣主编 呼吸药理学新论；人民卫生出版社 2004；5（1）：62-32, Terzano C, Allegra L, Barkai L, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2001 Jan-Feb;5(1):17-24.3, Delacourt C, et al.Respir Med. 2003;97(suppl B):S27-S33.6-14岁轻到中度持续性哮喘患儿(2)0.8mg/日 雾化BDP0 4w R肺功能改善：PEFR症状改善等1

6、mg/日 雾化BDP一项多中心开放的研究中，对120名严重哮喘患儿（年龄6 个月至 6 岁）随机接受了为期12周的BDP 800 mcg BID和普米克令舒750 mcg BID的治疗 (3)需澄清的倍氯米松相关医学问题2疗效 BDP 0.8mg = BUD 1mg ？等剂量比较可主要内容01雾化倍氯米松医学故事解读02布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素03总结主要内容01雾化倍氯米松医学故事解读02布地奈德是优选的吸入理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小稳定性和安全性：药物不易蓄积合理

7、的药物颗粒：保证有效雾粒输出理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安全、有效的抗炎基布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素布地奈德具有独特的药理特点局部抗炎的治疗关键适中的亲脂、亲水性，容易肺吸收，快速起效独特的酯化作用可延长肺部滞留时间，提高气道选择性2-3m细小的药物颗粒增加药物表面积和有效雾粒输出周身作用低保证了用药的安全性 分布量低、首过代谢高、半衰期短、口服生物利用度低等布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素布地奈德具有独特的药理特点适颗粒形态不同影响药物表面积和有效雾粒输出Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised bud

8、esonide (Pulmicort Respules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. 一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与二丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。布地奈德混悬液二丙酸倍氯米松混悬液布地奈德颗粒为直径约为2-3微米的细小类圆形表面不规则微粒，最大限度增大了药品的表面

9、积。丙酸倍氯米松的颗粒为长约10微米的针状。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3m）Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）Omron（输出大颗粒雾粒6-8m）平均高出2-3倍吸入剂量的8-14%进入肺部吸入剂量的3-6%进入肺部雾粒直径5m雾粒直径3m*有效雾粒输出：进入肺部的剂量布地奈德混悬液的预估有效雾粒输出比例是丙酸倍氯米松 混悬液2-3倍不同颗粒形态对有效雾粒输出，在不同装置上差异会更大。颗粒形态不同影响药物表面积和有效雾粒输出Vaghi A, B水溶性（ug/ml）1脂溶性（LogP）2溶解时间1受体结合时间抗炎强度 （皮肤变白作用）3起效时间4丙酸倍氯米松（B

10、DP）0.134.45hr7.5hr600/450 3d布地奈德（BUD）163.246min5.1hr980 3h1. Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36.2. Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.3.Pedersen S, et al.A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy, 1997, 52 (Su

11、ppl 39): 1-34.41.Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300布地奈德具有适当的水溶性和脂溶性，通过水溶性黏液层只需6分钟丙酸倍氯米松水溶性较低，很难通过粘液层。适中的水溶性和脂溶性可迅速通过水溶性黏液层和细胞膜脂质双分子层，快速起效抗炎适合于急性期治疗ICS 保留水溶性黏液层细胞膜脂质双分子层ICS因适当脂溶性而通过细胞膜因适当水溶性而通过水溶性黏液层水溶性（ug/ml）1脂溶性（LogP）2酯化作用可延长肺部滞留时间，提高气道选择性1 Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41

12、 2 Am J Respir Cell Mol Biol 1998; 19:477-484布地奈德具有独特的酯化作用2延长肺部滞留时间，增加药物作用时间提高气道选择性，可以减少药物全身分布导致的不良反应，布地奈德的酯化作用主要发生在肺部，在肌肉组织中很少，血浆中几乎没有1酯化作用在其他ICS中未被发现布地奈德在体内的酯化作用酯化作用可延长肺部滞留时间，提高气道选择性1 Brattsa10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德丙酸氟替卡松倍氯米松Ralph Brattsand,et al. Clin Thev: 20

13、03;25Suppl C:C28-C41. 布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 ：P=0.002 布地奈德在气道中的滞留时间长10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内平均放射活性布地奈德在肺组织中含量大于丙酸倍氯米松24小时药物相关物质在肺组织的含量（基于初始浓度）：CICBUD,FPBDP一项体外研究中，分别以BDP、BUD、CIC和FP（初始靶浓度为25M）处理肺组织切片2、6和24小时。采用腺苷5-三磷酸含量和蛋白合成分析肺组织切片中的细胞活力。采用高效液相色谱法（HPLC）和紫外检测法（UV）分析组织样本中的代谢产物和剩余母体化合物。Sum of analytes：药物处

14、理2、6和24小时后，在人肺组织切片中可检测到的活性药物的汇总分析。布地奈德（BUD）氟替卡松（FP）倍氯米松（BDP）环索奈德（CIC）Nave R,et al.In vitro metabolism of beclomethasone dipropionate, budesonide, ciclesonide, and fluticasone propionate in human lung precision-cut tissue slices.Respir Res. 2007 Sep 20;8:65.布地奈德在肺组织中含量大于丙酸倍氯米松24小时药物相关物质在药代动力学特性的不同导致了

15、不同的治疗结局口服生物利用度 ，%蛋白结合率， %清除率， l/h分布容积， L半衰期，h首过代谢率布地奈德1188841832.890%氟替卡松18hT1/2=2.8h布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较Ralph Brattsand,et al. Clin Thev: 2003;25Suppl C:C28-C41. 气道012204060801000保留酯化反应抑制酯化反应2ICS吸入后在血浆和组织中的累积250200150100500药物剂量(g)250200150100500AavAav0122436486072849610801224364860728496108给药后时间（小时）

16、给药后时间（hours）组织血浆组织血浆布地奈德氟替卡松药物剂量(g)Klln A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.ICS吸入后在血浆和组织中的累积25020015010050首过代谢：布地奈德90%被代谢为无活性代谢产物而70%二丙酸倍氯米松进入血循环的代谢产物仍有活性1,2消化道肠道吸收 肝全身血液循环 首过代谢率90%经口和咽部吞咽50-90%经口生物利用度布地奈德二丙酸

17、倍氯米松首过代谢率70%肾脏清除二丙酸倍氯米松代谢产物17-单丙酸倍氯米松抗炎效能大于二丙酸倍氯米松1. Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28: 104210502. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. Arch Intern Med, 1999, 159: 941-955. 首过代谢：布地奈德90%被代谢为无活性代谢产物而70%二丙布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素布地奈德局部强效抗炎、起效作用快布地奈德较二丙酸倍氯米松起效快布地奈德的局部

18、抗炎效果较二丙酸倍氯米松强1、2-3m的颗粒相态2、适中的水/脂溶性3、独特的酯化作用1、溶解时间2、受体结合时间布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素布地奈德局部强效抗炎、起效作卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2004; 56布地奈德的局部抗炎效果较二丙酸倍氯米松具有优势（体外实验）药物受体结合力人皮肤变白作用*大鼠肺组织人肺组织全身用地塞米松111吸入型二丙酸倍氯米松2.30.4600吸入型布地奈德7.89.4980*人皮肤变白试验可反应吸入糖皮质激素的局部抗炎效果，通常用其预测抗哮喘治疗的抗炎强度卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2布地奈德可以

19、阻断肺泡巨噬细胞的IL-8和TNF-的分泌图1：使用布地奈德后健康对照组、合并或未合并慢阻肺的吸烟人群中肺泡灌洗液 IL-8分泌情况International Journal of COPD 2016:11 1035-1043.图2：使用布地奈德后健康对照组、合并或未合并慢阻肺的吸烟人群中肺泡灌洗液 TNF-分泌情况布地奈德可以阻断肺泡巨噬细胞的IL-8和TNF-的分泌图1布地奈德较二丙酸倍氯米松起效快布地奈德 3小时丙酸氟替卡松 12小时二丙酸倍氯米松 3天内莫米他松 7小时1.Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:3002.Engel T,et al. Alle

20、rgy.1991;46:547-55355606570750123456789布地奈德 1600 g安慰剂时间 (小时)*吸入治疗4,5,6,7,8,9h后布地奈德vs安慰剂P0.05FEV1 % 预计值单剂布地奈德引起FEV1%的快速改善2一项随机、双盲研究，纳入30例成年哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600g或安慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）*不同鼻用糖皮质激素起效时间表1布地奈德较二丙酸倍氯米松起效快布地奈德 布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素布地奈德治疗哮喘、慢阻肺急性加重患者获益WHO儿童基本药物标准

21、清单，布地奈德是唯一推荐为治疗抗哮喘和慢阻肺的ICS快速支气管血管收缩更明显布地奈德是目前唯一FDA批准妊娠安全分级B类糖皮质激素临床疗效安全性良好与BDP相比，布地奈德改善肺功能和症状更显著布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素布地奈德治疗哮喘、慢阻肺急性布地奈德组支气管血管收缩更明显倍氯米松氟替卡松布地奈德健康受试者EC20 (g) 2721 863 823 155* 922 183* 相对活性13.33.0哮喘患者EC20 (g) 2625 988 1336 416* 970 337* 相对活性11.92.7Mendes ES, et al. Comparative bronchial vas

22、oconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.* P0.05 氟替卡松 倍氯米松 布地奈德BUDBDP布地奈德组支气管血管收缩更明显倍氯米松氟替卡松布地奈德健康E一项研究中，纳入10例轻度稳定期哮喘患者和10例健康志愿者，所有受试者均为非吸烟者。采用经过验证的惰性气体再呼吸法检测气道粘膜血流（Qaw），这是一种有效、部位特异性的评估ICS缩血管作用的指标。研究第1-3天，受试者按照随机次序在3天内先后接受倍氯米松1680g、氟替卡松880g和布地奈德1000gMDI+

23、储雾罐吸入治疗，在给药前和给药后15、30、60、90和120分钟，检测Qaw、FEV1、血压、脉搏。研究第4-6天，受试者按照随机次序每天接受一种ICS的剂量-效应评估，倍氯米松：420、840、1680和3360g，氟替卡松：220、440、880 和1,760g，布地奈德： 200、400、800和1,600g，在给予最低剂量前和每次给药后30分钟，检测血压、脉搏、Qaw和FEV1。布地奈德收缩气道血管作用显著优于丙酸倍氯米松EC20 g（低值代表气道血管收缩作用强）相对效能*EC20：导致气道血流自基线下降20%的有效药物浓度，该数值越低，提示药物收缩气道血管作用越强；*与BDP相比，

24、P0.05。Mendes ES, et al. Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.一项研究中，纳入10例轻度稳定期哮喘患者和10例健康志愿者，布地奈德作为预先治疗可控制哮喘患儿的症状一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的研究纳入55例哮喘患儿（1-3岁），其中28例接受布地奈德治疗（出现上呼吸道感染症状时，接受治疗），27例患者接受安慰剂治疗，观察患者症状评分。结果表明，布地奈德治疗组患者总的哮喘评分、咳嗽评分

25、和呼吸杂音评分均值低于安慰剂组。Svedmyr J, et al. Acta Paediatr 1999;88:42-7.总哮喘评分咳嗽呼吸杂音安慰剂布地奈德布地奈德作为预先治疗可控制哮喘患儿的症状一项多中心、随机双盲研究一研究一400g 吸入布地奈德 每天晚上一次400g 吸入二丙酸倍氯米松 每天早晚各一次 观察哮喘症状控制状况、肺功能检测结果、2激动剂使用情况等吸入布地奈德Turbuhaler组（n=55）吸入二丙酸倍氯米松pMDI组（n=54）研究方法109例轻到中度哮喘儿童（2周导入期后随机分组）连用8周Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3):

26、 190-195.400g 吸入布地奈德 每天晚上一次400g 吸入二丙吸入布地奈德治疗哮喘FEV1改善更明显FEV1平均值*：两组相比，P0.05Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.吸入布地奈德治疗哮喘FEV1改善更明显FEV1平均值*：两吸入布地奈德治疗哮喘PEF改善更明显*两组相比，P0.05PEF平均值Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.吸入布地奈德治疗哮喘PEF改善更明显*两组相比，P0.0吸入布地奈德改善哮喘症状更显著哮喘症状评价指标治疗组Run-in期治

27、疗后4周治疗后8wP值晚上觉醒次数BDP组6.673.722.520.0001BUD组6.762.551.340.0001早晨发作次数*BDP组4.472.121.710.0001BUD组4.262.450.810.0001白天发作次数BDP组10.284.042.730.0001BUD组11.004.852.540.0001早晨PEFBDP组287.7332.9352.50.0001BUD组299.2360.3396.80.0001夜间PEF*BDP组293.6330.7354.10.0001BUD组309.0352.4403.60.00012激动剂的使用BDP组21.3712.578.00

28、.0001BUD组21.8311.654.590.0001*：两组之间的改变值（治疗后8周与导入期的值）相比，P0.05Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.吸入布地奈德改善哮喘症状更显著哮喘症状评价指标治疗组Run-研究二研究二Miyamoto T, et al. Respirology, 2001, 6: 27-35.100g 吸入布地奈德 Bid 100g 吸入二丙酸倍氯米松,一天四次 观察肺功能检测结果、哮喘控制症状评分表等吸入布地奈德200ugTurbuhaler组（n=104）吸入二丙酸倍氯米松pMDI组（n=106）研

29、究方法350例中度哮喘成人（2周导入期后随机分组）吸入布地奈德800ugTurbuhaler组（n=112）400g 吸入布地奈德 Bid 持续6周Miyamoto T, et al. Respirology高剂量布地奈德组明显改善PEF日变异率*800ug布地奈德200ug布地奈德丙酸倍氯米松Miyamoto T, et al. Respirology, 2001, 6: 27-35.高剂量布地奈德组明显改善PEF日变异率*800ug布地奈德MBUD组患者远期哮喘发作率明显低于BDPMiyamoto T, et al. Respirology, 2001, 6: 27-35.BUD组患者远期

30、哮喘发作率明显低于BDPMiyamoto T世界卫生组织儿童基本药物标准清单本标准清单供12岁以下儿童使用世界卫生组织儿童基本药物标准清单 第1版 （2007年10月）世界卫生组织儿童基本药物标准清单本标准清单供12岁以下长期应用对成年后身高影响数据1.Silverstein MD, et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99(4):466-74.2.Agertoft L,et al.N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1064-9.3.Kelly HW, et al. N Engl J Med. 2012;367(10):90

31、4-12. 4.Turpeinen M, et al. Arch Dis Child. 2008;93(8):654-9. 5 Sharek PJ1, Bergman DA. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001282.1.2cm一项双盲、安慰剂对照CAMP研究，纳入1041例在5-13岁的轻中度哮喘儿童，随机分成三组布地奈德组（200g bid 吸入），奈多罗米组（8mg bid 吸入）和安慰剂组，疗程为4-6年。观察药物对儿童身高的影响3。成年身高和安慰剂相似布地奈德一项纳入3项RCT研究的meta分析，最长的研究时间为54周，结果显示，吸入

32、二丙酸倍氯米松200mcg，每日两次，用于治疗轻中度哮喘患儿，平均每年降低身高1.54cm(95% CI -1.15, -1.94)。每年降低1.54cm丙酸倍氯米松长期应用对成年后身高影响数据1.Silverstein MD妊娠安全分级 用于指导妊娠期患者安全用药Herman H. Am J Rhinol. 2007 Jan-Feb;21(1):70-9.FDA糖皮质激素的药物妊娠安全分级布地奈德（雷诺考特，普米克令舒，普米克都保）B（在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用的药物最高安全级别）所有其他鼻用，口服和吸入糖皮质激素CFDA对药物的妊娠安全分级：A：对照研究显示对胎儿无风险（在变应性鼻炎

33、和哮喘的治疗药物中，目前无A类药物B：在人体应用未有证据显示有风险（在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用的最高安全级别药物C：风险不能排除（大部分变应性鼻炎和哮喘的治疗药物均属此类别布地奈德是目前唯一FDA批准妊娠安全分级B类糖皮质激素，也是FDA唯一批准可用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素妊娠安全分级 用于指导妊娠期患者安全用药Herman H. 43怀孕早期使用布地奈德1995-1998年总新生儿1000001000010001012030354045505560男孩10065发生率出生身长 (cm)25发生率10000010000100010010女孩301出生身长 (cm)354045502520655560 数据来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的293,948名新生儿，其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德50.8cm50.2cmEnsio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.怀孕早期服用