GLP-1类似物应用最新进展

1、南昌大学第二附属医院内分泌代谢科沈云峰GLP-1类似物治疗新进展主要内容细胞功能和细胞量1GLP-1类似物治疗最新进展2胃肠激素治疗展望3细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因Levy et al. Diabet Med 1998;15:290.距离诊断的时间(年)诊断5-7年后饮食控制失败的患者细胞功能 (HOMA,%)0040608020246004060胰岛素敏感性 (%)20246T2DM患者细胞的量明显减少健康人1型糖尿病患者2型糖尿病患者Christopher J. Rhodes. 2011 ADA ORT2DM患者胰岛细胞面积减少约65%Butler et al., Diabet

2、es 2003; Meier et al. Diabetologia 2005; Meier, Diabetologia 200865%2型糖尿病患者的细胞呈现淀粉样变细胞量的调节三大因素的平衡Meier JJ, 2011, ADA presentation复制新生凋亡2型糖尿病患者的细胞凋亡增加Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier et al. Diabetologia 2005;48:22218BMI, body mass index凋亡 (细胞/胰岛)/(% 细胞面积)肥胖消瘦2型糖尿病无糖尿病2型糖尿病无糖尿病动物试验结果提示： 细胞面

3、积的减少会使血糖升高Meier JJ, 2011, unpublished data正常糖耐量糖耐量受损/空腹血糖受损糖尿病r=-0.89细胞面积（）120分钟血浆葡萄糖（mg/dl）GLP-1能够改善2型糖尿病患者的细胞功能Adapted from Zander et al. Lancet 2002;359:82430 C-肽 (pmol/l)0 周1 周6 周盐水时间 (分钟)GLP-1010003000500070001030507090时间 (分钟)010305070901000300050007000 随机、单盲试验， n=20，持续6周输注盐水或GLP-1 6周后GLP-1组患者的

4、C肽水平较输注GLP-1之前显著增加（P0.0001）Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:43974408. 细胞增殖细胞凋亡00.51.01.52.02.5对照0102030对照P 0.001P 0.05GLP-1治疗GLP-1治疗增殖的细胞(%)凋亡的细胞(%)细胞量0481216对照GLP-1治疗P 0.01细胞量 (mg)Zucker糖尿病肥胖大鼠中，GLP-1能够:促进细胞增殖/减少细胞凋亡/增加细胞量小结：细胞功能和细胞量2型糖尿病患者不仅细胞功能下降，细胞的量也减少约65细胞量的减少会使血糖升高，同时还会影响细胞功能，二者密切相关。

5、GLP-1对细胞具有多重作用，能够同时改善细胞功能和细胞的量，因此，基于GLP-1的治疗具有保护细胞的潜能。主要内容细胞功能和细胞量1GLP-1类似物治疗最新进展2胃肠激素治疗展望32011 ADA，发表了众多GLP-1类似物相关摘要Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. 艾塞那肽改善细胞功能Mean (SE); N=25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.艾塞那肽，恢复细胞正常的胰

6、岛素分泌方式利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中细胞量细胞量(mg/pancreas)ZDF 大鼠1每天两次注射，6周 研究05101520安慰剂(n=7)利拉鲁肽 (n=8)p0.05p=0.0019150 g/kg bid02468安慰剂(n=10)利拉鲁肽 (n=10)200 g/kg bid10db/db 小鼠2每天两次注射，2周 研究1. Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Data on file2. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552. Data are

7、 meanSEM越早应用利拉鲁肽患者HbA1c控制越好较早使用利拉鲁肽的患者比晚使用利拉鲁肽的患者HbA1c下降更明显利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂Garber A, et al. ADA 2011. Poster #967.早期：在1个OAD的基础上加用；晚期：在2个以上OAD的基础上加用早期晚期利拉鲁肽降糖效果优于艾塞那肽和西格列汀基线 LEAD-6研究中利拉鲁肽1.8mg降低HbA1c（-1.1%, n=233)显著优于艾塞那肽（-0.8%, n=231; p0.0001) Lira-DPP4研究中降低HbA1c利拉鲁肽1.8mg （-1.5%, n=218)和利拉鲁肽1.2

8、mg （-1.2%, n=221)显著优于 西格列汀（-0.9%, n=219, p均0.0001）Zinman B, et al. ADA 2011. Poster #1055.*利拉鲁肽 1.8 mg组的数据来自两个研究的汇总利拉鲁肽降体重显著优于DPP-4抑制剂Zinman B, et al. ADA 2011. Poster #1055.*利拉鲁肽 1.8 mg组的数据来自两个研究的汇总LEAD-6研究中，利拉鲁肽1.8mg(3.2 kg, n=233)与艾塞那肽(2.9 kg, n=231)降低体重相当。在LIRA-DPP-4研究中，利拉鲁肽1.2mg(2.9 kg, n=231)和

9、1.8mg(3.4 kg, n=233) 降低体重均显著优于西格列汀(均 p0.0001). 利拉鲁肽可以使更多患者血糖达标同时减轻体重Zinman B, et al. ADA 2011. Poster #1055.*p0.01 and *p0.0001 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; a利拉鲁肽 1.8 mg组的数据来自两个研究的汇总深色部分：A1c 7% + 体重保持不变或增加中间色部分：A1c 7% + 体重减轻浅色部分：A1c 7% + 体重保持不变或增加白色部分：A1c 7% + 体重减轻患者比例（）西格列汀转为利拉鲁肽治疗患者HbA1c进一步降低Mean (1.96 SE); e

10、stimates are from a paired t-test of change in HbA1c from week 52 to week 78 from the Ext. 2 FAS, LOCFHbA1c (%):基线52周8.47.28.47.6p=0.006p=0.0001Pratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): Abstract 1119-P西格列汀利拉鲁肽1.2mg西格列汀利拉鲁肽1.8mg西格列汀转为利拉鲁肽治疗后恶心发生的情况 时间 (周)06121824303642485460667278患者(%)0246810121416

11、182052周时转为使用利拉鲁肽的患者西格列汀 利拉鲁肽 1.2 mg西格列汀 利拉鲁肽 1.8 mgPratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): Abstract 1119-P0总体治疗满意度 (DTSQs)Lighter bars = baseline valuesMedium bars = week 52 valuesDarker bars = week 78 valuesp=0.0170p=NS西格列汀转为利拉鲁肽治疗后提高了总体治疗满意度 (DTSQs)Pratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): A

12、bstract 1119-P西格列汀利拉鲁肽1.2mg西格列汀利拉鲁肽1.8mg浅色柱子 = 基线水平较深色柱子 = 52周值深色柱子 = 78周值小结: GLP-1类似物的最新进展尽早应用GLP-1类似物可以给患者带来更多益处与艾塞那肽和西格列汀相比，利拉鲁肽在血糖控制和降低体重方面均具有优势使用西格列汀治疗的患者转用利拉鲁肽后，患者的血糖和体重有更进一步的降低，且总体治疗满意度提高。主要内容细胞功能和细胞量1GLP-1类似物治疗最新进展2胃肠激素治疗展望3Matthias Tschoep MD, PhDUniversity of Cincinnati College of Medicine

13、(辛辛那提大学药学院)第71届ADA年会 Outstanding Lecture从胃肠道激素到联合疗法胃肠道激素Ghrelin的相关研究胃肠道激素与胃肠道手术联合治疗胃肠道激素与脂肪因子联合应用两种或三种胃肠道激素的共激动剂GLP-1与素雌激的杂合体动物试验(基因敲除鼠)人体实验中Ghrelin通过调节胰岛素分泌从而影响糖脂代谢Ghrelin参与葡萄糖的代谢Ghrelin辛酰基转移酶(GOAT)抑制剂减慢体重增加的速度并显著改善糖耐量小鼠试验胃肠道激素Ghrelin的发现及相关研究胃肠道激素与胃肠道手术联合治疗胃肠道激素与脂肪因子联合应用两种或三种胃肠道激素的共激动剂GLP-1与素雌激的杂合体

14、 手术治疗肥胖的启发胃旁路术胃捆扎术GLP-1联合AGB能更有效地减轻体重(大鼠试验)AGB：Adjustable gastric banding,可调节胃绑带术空白对照绑带术+空白药假手术+空白药绑带术+GLP-1假手术+GLP-1胃肠道激素Ghrelin的发现及相关研究胃肠道激素与胃肠道手术联合治疗胃肠道激素与脂肪因子联合应用两种或三种胃肠道激素的共激动剂GLP-1与雌激素的杂合体 与单一治疗相比,胃肠激素与脂肪因子联合应用的减重效果更明显空白对照LeptinAmylinAmylin+Leptin空白对照GLP-1激动剂GLP-1激动剂+LeptinLeptin胃肠道激素Ghrelin的发现及相关研究胃肠道激素与胃肠道手术联合治疗胃肠道激素与脂肪因子联合应用两种或三种胃肠道激素的共激动剂GLP-1与雌激素的杂合体 单分子肽类: Glucagon/GLP-1复合激动剂两种胃肠道激素GIP/GLP-1受体的共激动剂摄食体重血糖另一种复合制剂前体药物无活性的前