医学妊娠和甲状腺疾病

1、医学妊娠和甲状腺疾病妊娠与甲状腺功能减退症妊娠与甲状腺功能亢进症内 容血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘型、型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加妊娠期母体TH产生和代谢的变化TBG对妊娠期TH水平的影响 TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰， 维持到产后数周 TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍 血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍 Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. HCG对妊娠期TH水平的影响Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979血清TSH水平的

2、正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. HCG对妊娠期TH水平的影响妊娠与甲状腺功能减退症诊 断 妊娠伴甲减 妊娠前确诊甲减 妊娠期初诊甲减妊娠期甲减的诊断 临床甲减： TSH升高，TT4/FT4降低 亚临床甲减：TSH升高，TT4/FT4正常 低T4血症： TSH正常，TT4/FT4降低血清TSH在诊断中的应用目前尚没有孕期特异性的TSH参考范围妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50%正常人TSH参考范围部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围 的上限Mandel SJ, Thyroid.2005,1

3、5:44-53. Hollowell JG, Thyroid, 2005,15:72-76.J Clin Endocrin Metab. 2007血清TT4/FT4在诊断中的应用目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围FT4波动较大，受检测方法影响，不推荐使用TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能低T4血症的诊断：TSH正常（） TT4低于100nmol/L（7.8g/dL）Demers LM, Clin Endocrinol (Oxf), 2003,58:138-140. Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.母体甲

4、减对妊娠和胎儿的影响临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一Stephen H. Thyroid 2005, 15(1):60-71.母体甲减对后代智力的影响James Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-55母体甲减对后代智力的影响韦氏儿童智力量表测定7-9岁儿童的智商124名对照组孕妇的后代智商分值1071248名未治疗甲减孕妇的后代智商分值10014名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111妊娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育产生不良影响；如果对妊娠合并甲减者给予L-T4治疗，儿童智力将不被影响Jame

5、s Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-55母体甲减对后代智力的影响 在妊娠12周时母体低T4血症（血清FT4低下, TSH 正常（0.15-2.0mIU/L)）， 其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照 Pop，et al. Clinical endocrinology, 2003, 282.亚临床甲减：干预 三、亚临床甲减（ Subclinical hypothyroidism）3-2妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女， 本指南既不予

6、反对，也不予推荐给予L-T4治疗。C SCH has been associated with adverse maternal and fetal outcomes. However, due to the lack of randomized controlled trials there is insufcient evidence to recommend for or against universal LT4 treatment in TAb negative pregnant women with SCH. Level I-USPSTF亚临床甲减：干预 三、亚临床甲减（ Subc

7、linical hypothyroidism）3-3对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗。BWomen who are positive for TPOAb and have SCH should be treated with LT4. Level B-USPSTF 薛海波、单忠艳、滕卫平等 ：中华内分泌代谢杂志，2010，26：4-7亚临床甲减：调查 组 别 例 数 （n） 智力发育指数（MDI）精神运动发育指数（PDI）xsMDI110（%） xsPDI110（%）亚临床甲减 38111.457.82b39.47a111.268.82b 44.74a A组 181

8、14.616.09 16.67113.228.38 27.78 B组 20108.608.23b 60.00b109.509.04b 60.00b正常对照组 30118.007.88 16.67117.507.52 20.00注：亚临床甲减A组TSH2.53.93mIU/L；亚临床甲减B组TSH3.93mIU/L组。a P0.05, b P0.01。 DPC试剂测定妊娠T1期亚临床甲减对后代神经智力发育的影响 薛海波、单忠艳、滕卫平等：中华内分泌代谢杂志，2010，26：4-7 测定方法：DPC试剂。血清 TSH升高程度与后代MDI、PDI降低相关关系亚临床甲减：调查 薛海波、单忠艳、滕卫平等

9、：中华内分泌代谢杂志，2010，26：4-7 测定方法：DPC试剂妊娠妇女血清TSH升高程度与后代MDI/PDI的相关关系亚临床甲减：调查 PDIMDI亚临床甲减：干预 Abalovich M：Thyroid 12：63-68，2002足量L-T4治疗（N=27）非足量L-T4治疗（N=24）四、低甲状腺素血症（Hypothyroxinemia）4-1血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10个（P10）或者第5个百分位点（P5），血清TSH正常（妊娠期特异参考值的2.5th97.5th），可以诊断为低甲状腺素血症。单纯性低甲状腺素血症是指甲状腺自身抗体阴性。B推荐条款Isolated hyp

10、othyroxinemia is dened as a normal maternalTSH concentration in conjunction with FT4 concentrations in the lower 5th or 10th percentile of the reference range.四、低甲状腺素血症（Hypothyroxinemia）4-2单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，所以不推荐给予治疗。CIsolated hypothyroxinemia should not be treated in preg-nancy. Le

11、vel C-USPSTF推荐条款推荐条款五、甲状腺自身抗体阳性（Positive thyroid autoantibodies）5-2甲功正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH。妊娠前半期，血清TSH应该每4-6周检测一次，在妊娠26-32周至少检测一次。如果发现TSH升高超过了妊娠特异的参考值范围，应该给予L-T4治疗。BEuthyroid women (not receiving LT4) who are TAb require monitoring for hypothyroidism during pregnancy. Serum TSH should be eva

12、luated every 4 weeks during the rst half of pregnancy and at least once between 26 and 32 weeks gestation. Level B-USPSTF*#Compared to control group* p=0.004；# p=0.007分 组No.PDIXSDMDIXSD 低T4血症 19112.3215.10*112.2112.26#正常对照组38121.617.94119.787.76 Li YB ,Shan ZY：Clin Endocrino;(oxf),2010. 72(6):825-82

13、9.低T4血症：调查妊娠16-20周孕妇单纯低T4血症与后代PDI和MDI推荐条款五、甲状腺自身抗体阳性（Positive thyroid autoantibodies）5-3甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是干预治疗的RCT研究甚少，所以不推荐也不反对给予干预治疗。CThere is insufcient evidence to recommend for or against LT4 therapy in TAb euthyroid women during pregnancy.Thangaratinam S , etal: Association between t

14、hyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence英国伦敦女王玛丽大学，健康科学中心甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析原始资料： 抗体与流产：31项研究（19项队列研究， 12项病例对照），N=12,126； 抗体与早产：5项研究，N=12,566妊娠甲状腺抗体阳性BMJ， 2011，342：d2616甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析抗体与流产：28/31项研究显示，抗体与流产相关。 抗体阳性组，流产的发生率3倍增高，OR值为3.90 抗体与早产：抗体阳性组，早产2倍升高，O

15、R值2.07。 补充L-T4使流产减少52%（2项研究），使早产减少 69%（1项研究） Thangaratinam S , BMJ 2011，342：d2616妊娠甲状腺抗体阳性Negro R, et al. JCEM 2006， 91：2587-2591妊娠甲状腺抗体阳性：L-T4干预治疗组 N=57非治疗组 N=583.52.413.822.47.08.2RR 1.72; 95% CI, 1.132.25; P0.05RR 4.95; 95% CI, 2.599.48, P0.01RR 1.66; 95% CI 1.182.34; P0.05RR12.18; 95% CI 7.9318.

16、7; P0.01妊娠甲状腺抗体阳性：L-T4 干预Negro R, et al. JCEM 2006， 91：2587-2591治疗组 N=57非治疗组 N=58S1 TPOAb（+）77 cases： Selenium intervention S0 TPOAb（+）74 cases： placeboNegro R：JCEM, 92: 1263, 2007妊娠甲状腺抗体阳性：硒干预Negro R. et al. JCEM 200728.648.611.720.33.7妊娠甲状腺抗体阳性：硒干预硒干预TPOAb阳性孕妇减少PPTD和永久性甲减发生率Retrospective study分 组N

17、o.PDIXSDMDIXSDTPOAb positive 34112.7020.64*110.6412.50#control68123.258.64119.679.72 LI YB：Clin Endocrino;(oxf),2010. 72(6):825-829.妊娠甲状腺抗体阳性：后代智力妊娠16-20周单纯TPOAb阳性对后代PDI和MDI的影响安徽医科大学妇幼保健教研室 陶芳标小组 N=1017，妊娠前20周标本Tao FB：JCEM， 2011，96：3234-3241妊娠亚甲减、低T4血症：出生缺陷Tao FB：JCEM， 2011，96：3234-3241妊娠亚甲减、低T4血症：出

18、生缺陷 妊娠结局 甲状腺病变 患病率（%）对照 组（%） OR自发性流产 单纯高T4血症 6.7 1.3 6.02胎儿死亡临床甲减 11.1 0.8 44.24 流产临床甲减 22.2 2.2 44.24 循环系统畸形临床甲减 11.1 1.3 10.44 低体重儿临床甲减 14.3 1.8 9.05 早产 亚临床甲减 12.8 4.1 3.32 呼吸窘迫综合征 亚临床甲减 15.4 4.7 3.65 视力发育障碍 亚临床甲减 5.1 1.0 5.34 神经发育障碍亚临床甲减 2.6 0.2 10.49 低体重儿低T4血症 7.0 2.3 3.55 听力发育不良临床甲亢 5.6 0.5 12.

19、14 免费孕前优生健康检查项目 温家宝总理在2012年政府工作报告中指出：“将免费孕前优生健康检查试点范围扩大至60%的县（市、区）。 检查项目（15项）： 阴道分泌物 血常规 尿常规 血 型 血 糖 肝功能 乙肝五项 肌酐 甲状腺功能 梅毒螺旋体 巨细胞病毒抗体 弓形体抗体 风疹病毒 妇科超声推荐条款十一、妊娠期甲状腺疾病筛查 ( Screening )11-1筛查高危妊娠人群有30-80%的甲状腺疾病漏诊A11-2成本效益分析显示，筛查整个妊娠人群优于不筛查 BThere is insufcient evidence to recommend for or against universa

20、l TSH screening at the rst trimester visit.Level I-USPSTF推荐条款十一、妊娠期甲状腺疾病筛查 ( Screening )11-3根据我国国情，本指南支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb。筛查时机选择在妊娠8周以前。本指南支持在怀孕前开展甲状腺指标筛查，经有效治疗后再择机怀孕。 ABecause no studies to date have demonstrated a benet to treatment of isolated maternal hypothyr

21、oximenia, universal FT4 screening of pregnant women is not recommended.Level D-USPSTF筛查的理由育龄妇女高发：最近完成的十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查显示，育龄妇女（n=4438）的临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性的患病率分别为0.77%，5.32%，12.96%妊娠妇女高发：我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减、亚临床甲减和TPOAb的患病率分别为0.6%、5.27%和8.6%；负面作用：妊娠妇女临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在不同程度的负面影响；筛查的理由诊断手段：血清T

22、SH、FT4、TPOAb，价格便宜，广泛可得，指标可靠治疗手段：L-T4 经济、有效、安全患者筛查治疗意愿强烈：我国的国情、政府项目成本-效益分析：筛查优于不筛查 治 疗 L-T4为首选替代治疗药物L-T4治疗目标和剂量调整妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，TSH正常再怀孕妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50%妊娠期间诊断甲减，即刻治疗，L-T4 2.0g/kg/d依据妊娠妊娠特异的TSH正常范围，调整L-T4剂量 有学者建议TSH 2.5 mIU/L作为补充L-T4的目标值Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. J Clin Endocrin Meta

23、b. 2007如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、 钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 治 疗 筛 查对妊娠妇女做TSH常规筛查意见不一主张者： AACE 鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害 反对者：ATA 鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,1

24、5: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-1575.预 防 一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查 甲减的高危人群包括 有甲状腺疾病个人史和家族史者 有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者 既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者 有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者 Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 20

25、00,160:1573-1575.J Clin Endocrin Metab. 2007妊娠与甲状腺功能亢进症 病 因 主要包括两种类型 妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis, GTT），与hCG浓度增高有关 妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关GTT是妊娠早期甲亢最常见的原因妊娠一过性甲状腺毒症临床特点常在妊娠前三个月发生是一种hCG相关性甲亢, hCG增高的水平与病情的 程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史TRAb及TPOAb阴性甲状腺功能的改变多为暂时性妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕 吐，体重下降5%以上、严

26、重时出现脱水和酮症Kimura M,et al. Clin Endocrinol.1993 诊断与鉴别诊断 疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加， 或四肢近端肌肉消瘦， 或休息时心率在100次/分确诊甲亢：血TSH0.3mIU/L，T3或T4升高鉴别甲亢原因： GTT：一过性，不需治疗 妊娠Graves病：临床表现妊娠前5个月 症状加重，后5个月症状减轻妊娠期甲亢的危害母体：妊高症、先兆子痫、心力衰竭 甲状腺危象、流产、胎盘早剥胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡 足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍 新生儿甲亢：GD孕妇中患病率1-2 Millar LK. Obstet Gyn

27、ecol,1994, 84:946 949.Momotani N. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82:3633-3636. 342例甲亢患者妊娠结果未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加。经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低 Davis LE. Am J Obstet Gynecol,1989,160:63-70. 妊娠期甲亢的治疗 抗甲状腺药物治疗 首选 手术治疗 合适时机 放射性131碘治疗 禁忌手术适应证及时机 手术适应证 对抗甲药过敏 抗甲药治疗效果不佳，不能规律服药 甲状腺肿显著，需要大剂量ATD 心理负担重，过度担心药物副作用 手术时机：

28、妊娠4-6个月较合适妊娠期ATD的比较 妊娠期ATD的应用 最大剂量PTU 50-100mg，q8h或MMI 20mg/天 治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周一次 临床症状和甲状腺功能改善，ATD的剂量应当减半 多数患者在3-8周甲功恢复正常 当患者依赖最小剂量的ATD（PTU 50mg/天或MMI 5mg/天）维持甲功正常持续数周后，可以停药 目前主张维持治疗至妊娠32周，避免复发 如果复发可以再次用ATD治疗 治疗目标 尽小ATD剂量 尽快控制症状 尽早甲功正常，血清FT4 在正常值的上1/3范围 TSH水平不能作为甲亢治疗时的监测指标 保证母亲和胎儿无并发症发生ATD与其他药物的联

29、合使用 ATD与LT4联合使用 合并L-T4后，ATD控制甲亢的剂量需要增加， 所以妊娠期甲亢不建议合并使用L-T4 受体阻断剂的应用 普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关， 患病率为24.4%, 正常人5.5%； 可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生 儿心动过缓、低血压、等并发症，故应慎重使用 ATD与哺乳Kampmann JP. Lancet. 1980. 1: 736-38 哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天对婴儿 脑发育没有明显影响，应当监测婴儿的甲状腺功能 哺乳完毕后服ATD，间隔3-4小时再行下一次哺乳甲亢患者妊娠的时机既往患甲亢的患者，如在ATD治疗中，血清

30、TSH达到 正常范围，停用ATD后或减少ATD的剂量，使血清 FT4处于正常值的上限 部分学者主张怀孕前应当停用MMI，改用PTU， 避免MMI可能引起的畸形甲亢放射碘治疗后的6个月内应当避免怀孕。 目前尚无证据证实放射性碘对胎儿和后代的负作用 妊娠与甲亢妊娠期高FT4和/或低TSH 一般不提示甲状腺功能异常 早期妊娠阶段几乎每周都在变化 不应称妊娠甲亢 称妊娠高甲状腺激素血症临床表现与诊断标准妊娠期Graves病临床表现与诊断标准同一般人群HCG相关性甲亢-一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进症（THHG） 发生于妊娠早期T1 期 严重的恶心 呕吐 体重下降5 %以上 严重时脱水 酮中毒 甲状腺无阳

31、性体征 血清TSH水平减低或被抑制FT4/FT3增高 多数血清FT4 增高 少数患者血清FT3 增高 hCG水平增高与发病程度相关分类妊娠期甲亢 妊娠期伴有的甲亢 * 病因 初发孕后Graves病 既往Graves病复发hCG相关性甲亢-一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进症（transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum, THHG） 患病率1.5% hCG与TSH相同的亚单位 相似的亚单位及受体亚单位 过量的hCG刺激TSH受体所致妊娠期甲亢治疗与监测首选抗甲状腺药物 不主张手术 禁用放射性碘治疗治疗目标 使用最小量抗甲状腺药物 在尽可能短的

32、时间内恢复甲状腺功能至正常 保证母体和胎儿健康妊娠期未治疗甲亢的危害LaurbergP 2009，160（1）1-8 母体充血性心衰、甲状腺危象妊娠过程流产、胎盘分离、早产胎儿甲亢、甲状腺肿、畸形新生儿甲亢、一过性甲减婴儿/儿童垂体甲状腺轴紊乱、甲状腺病变、畸形妊娠期甲亢治疗的选择目的：母体甲功正常，胎儿甲功影响最小ATD：PTU、MMI、CBM受体阻断剂：减轻症状，短期使用（几周）碘：短程使用；甲状腺危象、手术前准备妊娠中期行部分甲状腺切除术ATD有严重的副作用甲状腺肿增大需要更大的ATD剂量对药物治疗缺乏依从性其它治疗受体阻断剂 控制甲亢症状有效 开始治疗时可与ATD合并使用 但是受体阻断

33、剂如普奈洛尔可引起 自发性流产(24. 4 % & 5. 5 %) 胎儿宫内生长迟缓 产程延长 新生儿心动过缓 低血压 低血糖 高胆红素血症 等 故应慎重使用ATD：MMI和PTU的比较透过胎盘组织的能力：至少在妊娠中期相当控制甲亢疗效：两药均等 妊娠期FT4I正常需要的时间：MMI 8周，PTU7周轻微副作用的发生频率：两药相同 5-20%；MMI为剂量依赖性严重副作用发生： 粒细胞减少症：两药相当 血管炎：PTU（ANCA+）； MMI罕见Cooper D JCEM 2009；BahnR thyroid 2009; Rivkees JCEM 2010 PTU肝脏毒性妊娠期妇女严重肝损害 2例报道：1例死亡，1例肝移植2例均为服用PTU（美国FDA数据）Cooper D JCEM 2009；BahnR th