有机合成化学第十章

1、第十章 合成问题的简化10.1 利用分子的对称性简化合成路线10.2 合成路线设计中的其他技巧问题10.3 合成战略10.1 利用分子的对称性简化合成路线 对称分子是指有对称面的分子。对称面可通过价键(如化合物)，也可以通过一个原子或若干原子(如化合物)，将分子割成两个相等的部分： 对称分子的这个特点能使合成简化，收到“事半功倍”的效果。在对称分子的合成中，最简单的做法是沿着分子的对称面割开分子成两个相等的部分。例1. 试设计的合成路线。分析：这是一个由碳-碳单键连结的对称分子，从分子的对称性人手，一下就可拆成完全相等的两部分。例2. 试设计的合成路线。分析：这是一个抗肿瘤药物，结构比较复杂，

2、但对称。我们可以充分利用这一特性使合成简化。首先断开螺环哌嗪季铵盐两端的溴丙酰基，然后再拆开对称的螺环哌嗪。 合成：的合成路线。例3. 试设计分析：该目标化合物虽是一个不对称的酮，但是如果我们回忆一下在-羟基酮的拆开方法中酮羰基的由来，就可以很容易地将其回推到一个对称的炔烃。然后利用分子的对称性就可以使合成简化。的合成路线。 合成： 例4. 试设计分析：该目标化合物是一个对称分子，按下列方法似乎很容易合成: 然而，实际上在合成中很难阻止多烷基化反应的发生。因此，较好的方法是先将其回推到不对称的酰胺，然后再拆开。10.2 合成路线设计中的其他技巧问题一. 反应性差异的利用 这里指试剂、作用和物底

3、物三者在反应中的差异，如利用得当，可达到选择性反应的目的。 1. 相同基团处于不同部位产生反应性的差异例.利用脂肪链上的溴比芳环上的溴活泼的性质。第一步反应是由于脂肪酸酯较芳基酸酯易于水解，后一步是由于空间位阻大小不同。 2. 不同功能团反应性的差异 不同的功能团在与同一试剂的反应，其反应性是有差异的，如同Grignard试剂作用，各种基团有如下活性次序: 酰化剂的活性次序为：3. 选择性试剂的运用 对于立体选择性和专一性试剂的合成和应用，是当前十分活跃的研究领域。这些试剂中大多是金属有机化台物，特别是过渡金属有机物更显示出良好的区域和立体选择性。现介绍一些硫化物在芳烃硝基化合物还原中的应用。

4、其选择性不仅表现在还原硝基的数目上，还表现在位置上。二. 潜官能团(Latent Functionity)的利用 在有机合成中，有些合成问题可利用潜官能团来解决。所谓潜官能团就是选择另一个易得的反应性低的基团，用在进行合成的早期步骤中，而这个基团在适当的时候可以用某专一性反应放出目标分子所需要的官能团-目标官能团(goal-function)，这个反应性低的基团就叫潜官能团。它相对于目标官能团来说，也叫前官能团(pre- function ) 。把前官能团转变成目标官能团的反应叫“展现”(exposition)。如仿生多环形合成甾体的过程中，呋喃基团就被当1，4-二酮的潜在官团。作为潜官能团必

5、须能满足下列要求: a. 易得 b. 对尽可能多试剂稳定 c. 能用选择性和专一性的反应转化为目标官能团“展现”反应条件要温和。 d. 可作为一个以上目标官能团的潜在者。 1. 烯烃作前官能团 烯烃可通过下列方法转变成羰基化合物: 开链烯烃得到两个不连接的羰基化合物，仅当它们大小差别足够大时才易分离，因此末端烯烃作为前官能团最为常用。如-甲基烯丙基部分可断裂为丙酮基片断和甲醛，这是一个极为有用的前官能团，因为它可以由亲电或亲核进攻引入到分子中: 合成中在羰基的-位直接引入丙酮是非常困难的。 环状烯烃与链状烯烃相比是更有合成价值的前官能团，它在氧化断裂后生成双羰基化合物，而且经展示反应后仍保留所

6、有碳原子，还能进一步进行各种反应。合成实践中较多使用的是环己烯的衍生物，因为各种取代的环己烯可由Diels-Alder反应立体专一性地制备得到，它在氧化开环后得到1，6-双醛或酮，进一步分子内羟醛缩合生成1-酰基环戊烯类化合物，是常见的天然产物骨架单元。 Woodward小组将此用于胆固醇的全合成，开始D环为六员环，在合成的最后再将它转化为需要的五员环。这是一个将保护技术和潜在官能团策略巧妙结合的例子: 另外，稠环体系中的环烯烃在合成中往往被作为中环和大环的前体，因为直接生成中环目前还缺乏高效的方法。下例中，通过对稠环中的烯烃实施氧化断裂将两个五员环扩展为一个八员环:2. 苯酚醚作为前官能团

7、苯环在合成中通常是作为一个惰性部分，但由于氧化和还原两类去芳香化方法的发展，苯酚醚现在已是一个重要和多变的前官能团。苯衍生物中苯环上的给电子取代基可以使臭氧化反应选择性地断裂在某一双键上:3. 醇作为前官能团 醇作为合成前体在合成中有着广泛的应用，因为羟基可以通过许许多多的化学反应转化为各种不同的官能团。当一个醇再具有一个羟基或双键时，可以作为不饱和羰基化合物的前官能团，在合成中具有重要的价值。 烯丙基醇就氧化态而论相当于1，3-二醇，它们的烯醇醚可以通过加热引发 (3，3)Claisen重排转化为，-不饱和羰基化合物，视羰基-位碳原子上的取代基情况可得不同氧化态的不饱和羰基化合物。 Clai

8、sen重排广泛用于萜类化合物的合成。其中一个方式是将-甲基烯丙基醇用-甲氧基-3-甲基丁二烯转变为烯醇醚，重新得到一个二烯酮，再还原得醇，这正好相当于原来的醇增加了一个异戊二烯单元。4. 杂环为前官能团 杂环在当代有机合成中有着重要的地位作为潜在官能团应用的前官能团，呋喃及其衍生物是最常见的例子。呋喃可以作为一个1，4-双酮化合物的等当体，可以通过酸处理或电极反应展示。 将呋喃环作为前官能团用于茉莉酮的合成中，在乙二醇存在下打开呋喃成为1，4-二酮，产率达90。 另一种开环方法称为Clauson-Kass反应，用溴-丙酮-水将呋喃环高产率地水解为反式烯二酮: 最后，我们以Church等发表的工

9、作为例，来说明如何采用苯酚醚、醇和烯等为前官能团来实现一个复杂分子的合成。三. 极性转换的利用 有机化合物分子中的碳原子的极性是由与其相连或相近的杂原子(C，H以外的其他原子)所决定的。若碳链上连上一个杂原子，则它交替加强链上各个碳的极性。例如，羰基化合物的羰基碳原子，由于受氧原子的影响呈正极性，而与羰基相邻的- C由于羰基影响，很容易脱去质子而显负电性。近年来发展了一种叫极性转换(Umpolung或dipole inversion)的方法，即把碳原子的正常极性转换成相反的极性。利用这一概念，可从有着正极性或负极性碳原子的功能团出发，在反应中应用与其相反的极性，而将反应物转变成具有相反极性的衍

10、生物，同时再生出最初的功能团。最简单的例子是将带有正极性的羰基碳原子的乙醛转变到二噻烷，丁基锂从二噻烷中脱去一个质子形成负离子，再与溴丁烷反应，水解便得2-己酮。1. 将醛转化为酮2. 合成环酮3. 合成羟基酮4. 合成1，4-二羰基化合物10.3 合成战略 迄今为止，我们所讨论的主要是合成战术，即不同类型化合物的拆开方法。现在，我们要讨论合成战略，即合成的全盘规划。1. 平行合成法优先 总收率的高低是衡量一条合成路线好坏的重要标准之一。要总收率高，除必须每步收率高，且路线短外，反应的排列方式也非常重要。例如，将A，B，C，D，E和F连结成化合物ABCDEF的合成中，若采用连续的方法来合成，那

11、么至少要包括下列5步： 如果每步反应的收率均为90，则总收率是: (0.90) 5X100=59。 如果采用平行的方法，其中一个可能的办法是先合成碎片ABC和DEF，再将他们结合成ABCDEF： 虽然这仍然是5步反应，但其中只有三步是连续的，如果每步收率为90，则总收率应为(0.90)3X100=73。因此，在合成路线的设计中，如有可能，平行法应当优先使用。例1. 试设计的合成路线。分析： 上述三种拆开方法中，a和c法拆得的芳香酮使我们联想到F-C酰化反应。让我们将这两种拆开继续回推一步。 由上可看出a法是直线型的，而c法是平行型的。下面将两者的合成路线都写出来，就会看的更明白。合成：2. 路线中反应次序的安排 路线中反应的安排，应掌握以下几条原则：(1)将收率低的反应尽可能安排在前面。从数学的角度看，下列三步单元反应的总收率50X90X90=90X90X50是相同的，但对成本核算来说，左边的安排顺序要低于右边的，因此一般都尽可能将收率低的单元反应放在前面，而将收率高的单元反应放在后面。 (2)将价格高的原料尽可能安排在后面。对于制备同样量的目标化合物，价格高的原料使用的越晚，其总成本就越