生理学教学课件：胰岛内分泌及血糖调节相关激素

1、胰岛内分泌及血糖调节相关激素1 胰岛内分泌胰高血糖素（Glucagon）胰岛素（Insulin）胰岛淀粉样多肽（Islet amyloid polypeptide）生长抑素（Somatostatin）血管活性肠肽（VIP）胰多肽（Pancreatic polypeptide）2胰岛内分泌激素Insulin（胰岛素）Glucagon（胰高血糖素）Somatostatin （生长抑素）Pancreatic peptide （胰多肽）Islet amyloid polypeptide（胰岛淀粉样多肽） 血糖调节相关激素Glucagon-like peptide-1(胰高血糖素样肽-1)3胰岛素（ I

2、nsulin ） Physiological function Mechanism of actionRegulation of insulin secretion41955年Frederick Sanger 测定了牛胰岛素序列。1965年中国科学院生化所的科学家首先在实验室人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素。570年代初，英国和中国的科学家成功地用X射线衍射方法测定了猪胰岛素立体结构。1978年，美国科学家利用基因重组生产出与人胰岛素序列完全相同的胰岛素产品。6血糖生理浓度 (3.9-6.1 mmol/L, 70-110mg/dl)血糖的来源血糖的去路血糖7饭后食物中的糖消化成葡萄糖，

3、吸收入血循环。空腹血糖来自肝糖原分解成葡萄糖进入血液。非糖物质（饮食中蛋白质、脂肪及从肌肉生成的乳酸）通过糖异生过程变成葡萄糖。全身各组织细胞中氧化分解成CO2和H2O。进入肝脏合成肝糖原储存起来。进入肌肉细胞合成肌糖原贮存起来。合成脂肪储存起来。转化为细胞的组成部分（糖脂和糖蛋白）。血糖的来源血糖的去处机体血糖的来源和去路8血糖高血糖低血糖异常尿糖葡萄糖丢失高渗性利尿水、离子丢失细胞外液高渗细胞脱水高血糖血管损伤心、脑、肾、眼脑能量缺乏视网膜能量缺乏性腺生发上皮能量缺乏9与血糖相关的临床指标空腹血糖（GLU）：是指在隔夜空腹（至少810小时未进任何食物，饮水除外）后、早餐前采血所检定血糖值，

4、反应胰岛B细胞功能，代表基础胰岛素的分泌功能。餐后2小时血糖：正常餐后0.5-1小时血糖达峰, 140mg/dl，2-3小时恢复至餐前水平。 糖耐量（口服葡萄糖耐量，OGTT ）：给患者口服75g葡萄糖，然后测其血糖变化，观察患者耐受葡萄糖的能力。糖化血红蛋白（HbA1c ）：人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物。糖化血红蛋白反映患者近8-12周的血糖控制情况。10糖代谢状态分类11糖尿病分型1型糖尿病（T1DM）2型糖尿病（T2DM）其他特殊类型糖尿病（基因缺陷、胰腺外分泌病、内分泌病、药物、感染、其他遗传病）妊娠糖尿病（GDM）12一、胰岛素的生理功能（一）促进血糖浓度稳态（二）对

5、物质代谢的影响13Fig A. Changes of blood glucose and insulin levels after meal.ABFig B. Changes of blood glucose and insulin levels in 24 hours.（一）促进血糖浓度稳态1415（二）对物质代谢的影响糖代谢脂肪代谢蛋白质代谢生长发育16 1. 糖代谢促进血糖浓度的稳态（1）促进外周组织摄取利用糖（骨骼肌、心肌、脂肪）； 小肠和肾脏 ： 钠依赖性转运体（非胰岛素依赖） 脑组织：直接通透；葡萄糖转运GLUT1（非胰岛素依赖）（2）促进肝、肌糖原合成；抑制糖原分解；促进糖脂肪酸

6、（3）抑制糖异生：抑制葡萄糖-6-磷酸酶和果糖1,6-二磷酸酶; 拮抗胰高血糖素和儿茶酚胺促糖原分解和糖异生作用。（4）其他： 促进戊糖旁路NADPH； 促进三羧酸循环乙酰辅酶A、柠檬酸172.脂肪代谢（合成、分解）（1）促进脂肪合成： 脂肪组织：促糖进入脂肪细胞甘油 促糖转化脂肪酸 肝脏：促进肝细胞利用糖合成脂肪酸 （2）抑制脂肪分解： 抑制脂肪酶，减少脂肪分解和动员； 拮抗胰高血糖素、儿茶酚胺脂解作用； 促进循环血液中甘油三酯清除。 合成甘油三酯18胰岛素缺乏：血脂酮体酮症酸中毒193. 蛋白质代谢（合成分解）（1）氨基酸转运 （2）DNA、RNA（3）蛋白质分解4. 生长和发育直接作用:

7、 胰岛素受体间接作用: GH和IGF蛋白合成2021即刻作用：转运蛋白磷酸化 葡萄糖、氨基酸、K+转运（入胞）快速作用：改变酶的活性（10-15 min） 促蛋白质合成 促糖酵解、糖原合成延缓作用：调控基因转录（几小时-几天） 促蛋白质合成、脂肪合成 细胞的生长胰岛素生物效应的时间顺序22二、胰岛素的作用机制1.受体酪氨酸激酶机制受体：受体酪氨酸激酶结构：四聚体配基结合区- 亚单位酶活性区-亚单位（自身磷酸化激活）受体水平调控：受体数量：胰岛素受体数量（下调）受体亲和力：胰岛素亲和力232. 胰岛素抵抗概念：胰岛素的靶器官、靶组织（肝脏、脂肪组织、骨骼肌）对胰岛素的敏感性降低，致使正常量的胰岛

8、素产生的生物学效应低于正常水平。发生机制：（1）受体酪氨酸激酶活性降低；（2）受体结合及受体后信号通路异常；（3）胰岛素受体、GLUT4、糖原合成酶基因突变；（4）胰岛素受体基因缺失、错位、无义突变。24代谢综合征：是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群。MS的中心环节是肥胖和胰岛素抵抗，其主要组成成分为肥胖症尤其是中心性肥胖，具有糖尿病、心血管疾病的危险因素，心血管事件的患病率及死亡风险为非MS的2-3倍。也将代谢综合征称为“死亡四重奏”(中心性肥胖、高血糖、高甘油三酯血症和高血压)Reaven综合征：胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常、

9、高甘油三脂血症和高血压统称为“X综合征”。代谢综合征（MS）25三、胰岛素分泌调节1.血糖浓度对胰岛素分泌的影响2.氨基酸和脂肪酸的作用3.其他激素的作用4.胰岛其他激素间相互作用5.自主神经调节261.血糖浓度对胰岛素分泌的影响第一相（受体学说）餐后5 min，胰岛素释放增加；餐后5-10 min，分泌下降50%；第二相（代谢学说）15 min，合成与释放增加；272.氨基酸和脂肪酸的作用血糖正常刺激弱血糖升高刺激强脂肪分解产物（脂肪酸、酮体）胰岛素分泌 血 糖蛋白质合成蛋白质分解产物（精氨酸、赖氨酸）283.其他激素的作用其他激素（生长素、甲状腺激素、皮质醇）去甲肾上腺素 血 糖胃肠激素（

10、促胃液素、促胰液素、CCK、抑胃肽）血糖胰岛素分泌肾上腺素294.与胰岛其他激素间相互作用 305.自主神经调节胃肠激素（+）间接31拮抗胰岛素作用糖皮质激素雌激素避孕药钙通道阻滞剂吸 烟协同胰岛素作用雄激素抗凝血药抗肿瘤药磺胺类乙醇奎尼丁氯喹、奎宁血管紧张素转化酶抑制剂3233二、胰高血糖素（Glucagon）Physiological function Mechanism of actionRegulation of insulin secretion34来源：胰岛A细胞 靶器官：肝脏生理作用： 促进肝糖原分解和糖异生；抑制脂肪合成，促脂肪分解。作用机制：胰高血糖素-R-G-AC-cAMP

11、-PKA糖异生、糖原分解Glucagon（胰高血糖素）35胰高血糖素分泌调节GH、CortisolGlucose36胰岛素与胰高血糖素间相互作用胰岛素/胰高血糖素摩尔比值（I/G=能源储存/动员）机体增加能源储备胰岛素 I/G机体动员能源储备胰高血糖素I/G胰岛素占优势正常 胰岛素绝对/相对不足胰高血糖素占优势37三、胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1）38胰高血糖素样肽-1（GLP-1）1932 年，La Barre 首次提出“肠促胰素”概念。肠促胰素主要包括两种：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP) ；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。39来源：回肠、结肠黏膜

12、L细胞；胰岛A细胞;下丘脑、脑垂体、孤束核、网状核神经元。结构特点：30个氨基酸残基的肽类激素。三、胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1）40胰高血糖素样肽-1（GLP-1）小肠黏膜L细胞胰岛A细胞胰高血糖素原基因胰高血糖素原基因胰高血糖素原胰高血糖素GLP-1PC1失 活DPP-441胰高血糖素原胰高血糖素样肽-1（GLP-1）GLP-1B细胞D细胞A细胞生长抑素胰高血糖素R-G-AC-cAMP胰岛素的转录、合成、分泌；抑制细胞凋亡、增加细胞数量胰岛素42GLP-1的生理作用刺激胰岛素分泌。抑制胰高血糖素分泌。抑制食欲, 延迟胃排空,减少食物吸收和调节脂肪代谢等

13、，从而控制患者体重。对胰腺B细胞的营养作用, 促进B细胞再生、成长及分化, 抗细胞凋亡。43肠道-葡萄糖吸收肾脏-葡萄糖重吸收胰岛-胰岛素分泌胰岛-胰高血糖素分泌SGLT-2抑制剂糖苷酶抑制剂GLP-1激动剂DPP-4抑制剂葡萄糖吸收葡萄糖重吸收血糖胰岛素分泌胰高血糖素分泌44生长抑素（Somatostatin） 胰多肽（Pancreatic peptide）胰岛淀粉样多肽（Islet amyloid polypeptide）胰岛分泌的其他激素45生长抑素（Somatostatin, SS）来 源：胰岛D细胞（10%）、下丘脑（对胰岛无作用）、胃肠道生理作用：（1）消化系统：抑制消化液及酶分泌

14、：胃液，胰蛋白酶、淀粉酶、碳酸氢盐和胰液；抑制消化道运动功能：胃排空、胆囊收缩；抑制营养物吸收：糖、脂肪；抑制胃肠激素分泌：促胃液素、胃动素、抑胃肽、VIP、胰多肽（2）胰岛：抑制胰岛分泌的激素-胰岛素、胰高血糖素、胰多肽 抑制所有刺激胰岛素、胰高血糖素分泌的反应。（3）垂体：抑制生长激素基础分泌；抑制刺激因子引起GH分泌； 抑制TSH分泌；抑制TRH引起的TSH分泌。46分泌调节代谢因素： 血糖、脂肪酸、氨基酸SS分泌胃肠激素：促胰液素、缩胆囊素SS分泌临床应用：肢端肥大症；抑制胰岛素过度分泌；减少胃肠消化液分泌（减少腹泻）；减少胃肠道血流量（减少胃肠出血）生长抑素（Somatostatin,SS）47胰多肽（Pancreatic peptide）来源：胰岛PP细胞分泌。胰多肽家族：胰多肽、神经肽Y和酪酪肽（PYY）生理作用:（1）胰腺抑制胰蛋白酶和碳酸氢盐；抑制胰液基础分泌和兴奋后分泌。（2）胆囊 抑制收缩，减少胆汁排出；（3）胃 抑制胃酸分泌；抑制胃运动。分泌调节：促进分泌：高蛋白食物