抗血小板药物的抵抗现象-机制、诊断和对策-韩雅玲课件

1、抗血小板药物的抵抗现象沈阳军区总医院心内科韩 雅 玲2009.5.25 沈阳机制、诊断和对策一、什么是抗血小板药物抵抗？阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)定义：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的生物学活性没有受到显著抑制临床：接受抗血小板药物治疗过程中发生血栓事件实验室：血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制临床最受重视的抗血小板药物抵抗非动脉粥样硬化栓子性血栓非特异性治疗失败患者依从性差抗血小板药物剂量不足临床血栓事件抗血小板药物不敏感临床血栓事件的发生原因二、抗血小板药物抵抗的临床意义A

2、R病人临床心血管事件发生率增高Casterella P. SCI 2005阿司匹林敏感阿司匹林抵抗抗血小板药物抵抗的临床意义Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965 AR病人临床心血管事件发生率增高51.737.910.33.465.51.6038.52324.6010203040506070Any elevation1-3x3-5x5x2ng/mlAspirin-resistantAspirin-sensitivep=0.006p=0.012CK-MB增高倍数TnIChen et al. JACC 2004;43:1122-6AR与非

3、急诊PCI后心肌坏死CR与临床事件Circulation 2004;109:3171%60例AMI行PCI病人，随访6个月结果MACE2、药物相互作用与抗血小板药物抵抗布洛芬与阿司匹林的相互作用NEJM 2001; 345:1809-17Lancet 2003;361:573-4ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用ASA+布洛芬(存活率下降)ASA氯吡格雷CYP3A4活性代谢产物阿托伐他汀辛伐他汀西力伐他汀CYP3A4代谢竞争性抑制* 普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢他汀与氯吡格雷相互作用的机理CYP3A4：细胞色素P450

4、 3A43、药物相互作用与抗血小板药物抵抗实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性Circulation 2003;107:32他汀与抗血小板药物抵抗COX-1GPIIb-IIIa信号传导通路TXA2阿司匹林AACOX-2P2Y12P2Y1CYP3A4氯吡格雷代谢产物4、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究已经研究的基因其他重要候选基因 vWF PIa5、血小板活化的其他途径经COX-2途径活化 内皮细胞合成COX-2增多 炎症条件下单核C、巨噬C合成COX-2增多血小板对胶原敏感性增加经红细胞途径活化 促红细胞生成素增多去甲肾上腺素水平增高四、抗血小板药物抵抗的诊断常用诊断方法：血小板活化功

5、能指标： CD62p，PAC-1（流式细胞法）血小板聚集功能指标： ADP诱导的血小板聚集 AA（胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集 信号传导通路 血管舒张剂刺激磷酸蛋白（VASP）活性代谢产物测定： 尿11-脱氢TXB2，可溶性CD40L血小板功能检测方法的比较优点缺点预测临床事件AR诊断CR诊断聚集测定(光学比浊)金标准重复性差，需血量大，需制备血小板富集血浆，耗时多可可(AA)可(ADP)PFA-100操作简便，需血量少，全血检测，无需处理血样受vWF、红细胞比容等因素影响，无调校方法可可不可VerifyNow操作简便，需血量少，全血检测，无需处理血样，床旁检测无调校方法可可(AA)可

6、(ADP)VASP临床与实验室符合率高，P2Y12受体特异需流式细胞仪可不可可尿11-脱氢TXB2与ASA的靶点COX-1直接相关非直接测定，非血小板特异性，受肾功能影响可可不可抗血小板药物抵抗的发生率由于诊断方法不同，文献报道抗血小板药物抵抗发生率差异较大AR的发生率约560%CR的发生率约535%AR和CR患者约一半为双药物抵抗ARCRAR+CR约50%五、抗血小板药物抵抗的临床干预ARCR去除外因替代治疗加大剂量(负荷量、维持量)三联治疗(加用西洛他唑等)其他抗血小板药(西洛他唑等)抗凝治疗(LMWH等）强化治疗停用拮抗药物(布洛芬等)戒烟、消炎、控制血糖等强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷

7、负荷量P=0.003P=NSP=NSP=0.027P=0.019(n=309) (n=316)韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912沈阳军区总医院的经验ARMYDA-2随机试验P=0.041P=0.56N=129N=126PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mgCirculation 2005; 111: 2099 - 2106(稳定心绞痛或非ST段抬高ACS)根据VASP指数调整氯吡格雷负荷量可减少CRCR人数与氯吡格雷负荷量(600mg)给药次数（不达标病人每间隔24h增加1次负荷量,最多给负荷量4次）30d 无MACE生存曲线对照组(n=84)VASP监

8、测组(n=78)90%100%J Am Coll Cardiol 2008;51:140411强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量ISAR-CHOICE-2研究氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功随机化2h血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNowKastrati A. TCT2006150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强ADP诱导的血小板聚集率P2Y12作用单位 (VerifyNow)Kastrati A. TCT20062型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究（OPTIMUS研究）75mg组 (n=20)1

9、50mg组 (n=20)75mg30d75mg30d150mg30d75mg30dCirculation. 2007;115:708-716高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验ACSR氯吡格雷 75mg/d成功植入DES氯吡格雷 150mg/d氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷 75mg/d30d1 year主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建次要终点：出血事件ClinicalT Identifier: NCT00404053N=307N=301Am J Cardiol 2007; 100 : 39L 87.0%79.8%两组无MACE生存率K-M曲线Am J C

10、ardiol 2007; 100 : 39L (%)强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案*Asan医学中心的经验(ASA+氯吡格雷)(ASA+氯吡格雷+西洛他唑)* P0.05Lee SW, et al. JACC 2005;46:1833-7三联抗血小板治疗的疗效与安全性沈阳军区总医院单中心资料回顾2001.102005.4; 成功PCI病例三联组(ASA+氯吡格雷+西洛他唑) 共1103例两联组(ASA+氯吡格雷) 共2032例(%)*病人基线资料* P0.05韩雅玲等. 中华医学杂志,2006,86:1093-96. Am J Cardiol 2006;98(8): 202M (%)*

11、三联抗血小板治疗的疗效与安全性*P0.05主要结果 30d三联抗血小板治疗的随机对照研究2004.122006.2; 沈阳军区总院成功植入支架病例三联组(ASA+氯吡格雷+西洛他唑) 共604例两联组(ASA+氯吡格雷) 共608例西洛他唑 100mg b.i.d 6个月，氯吡格雷 312个月ACS占88.7%，糖尿病占21.7%，植入DES占52.2%主要终点：1年主要不良心脑血管事件（MACCE）次要终点：出血事件、因严重副作用停药率Am J Cardiol 2007; 100:34L1年缺血事件(心性死亡、MI、卒中)累计风险K-M曲线 Am J Cardiol 2007; 100:34

12、L1年MACCE累计风险K-M曲线 Am J Cardiol 2007; 100:34L三联抗血小板治疗对血小板功能的影响ASA300mg, 1/d氯吡格雷 600mg LD, 75mg, 1/d2dPCIDay1ASA+氯吡格雷ASA+氯吡格雷+西洛他唑N=60Day5N=60成功随机化CD62pPAC-1血小板聚集率(IPA) 5 M ADP 20 M ADP韩雅玲等.中华内科杂志 2006;45:635-638。 Am J Cardiol 2006;98(8): 201M CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)两联组(n=60)三联组(n=60)两联组(n=46)三联组(n=51)全部患者ACS亚组三联抗血小板治疗对血小板功能的影响%*P0.05韩雅玲等.中华内科杂志 2006;45:635-638 Am J Cardiol 2006;98(8): 201M 第3代ADP受体拮抗剂 Prasugrel（CS747，LY640315） 需经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物IPA% (20M ADP)