恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座

1、肿瘤分子靶向治疗恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第1页教学目与要求熟悉恶性肿瘤分子靶向治疗概念以及分子靶向药品分类；掌握常见恶性肿瘤分子靶向治疗基本标准、适应症和禁忌症以及副反应；了解肿瘤分子分型发展方向。恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第2页 依据已知肿瘤发生中包括异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点药品，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药品分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药品靶向治疗效果取决于靶向药品本身特征和肿瘤内是否存在靶向药品作用分子靶点及其异常状态。肿瘤靶向治疗基本概念恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第3页理想肿瘤靶点含有以

2、下特点 是一个对恶性表型非常主要大分子在主要器官和组织中无显著表示含有生物相关性能在临床标本中重复检测与临床结果含有显著相关性 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第4页分子靶向药品共同特点 含有调整作用和细胞稳定作用临床治疗不一定需要到达剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和临床表现与细胞毒药品有很大区分直接针对引发癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性与常规治疗（化疗、放疗）适用，常有更加好疗效恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第5页分子靶向药品范围 信号转导抑制剂肿瘤血管生成抑制剂单克隆抗体基因治疗抗肿瘤疫苗恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第6页 靶向药品作用机制恶性肿瘤分子靶

3、向治疗专题知识讲座第7页恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第8页主要分子靶向药品分类 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：1. 吉非替尼（Gefitinib）、厄罗替尼（Erlotinib）等。 抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab。 抗Her-2单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）单抗：贝伐单抗（Bevacizumab） 抗CD20单抗：利妥昔单抗(Rituxi

4、mab)。 IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。 mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。 其它：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第9页表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）小分子酪氨

5、酸激酶抑制剂 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第10页 EGFR基因突变 苯胺喹唑啉化合物，是一个表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFRATP激酶结合位点上三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR信号传导通路。 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第11页埃罗替尼（Erlotinib, OSI-774) 商品名：特洛凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 F.Hoffmann-La Roche吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生产商：英国阿斯利康

6、（AstraZeneca）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第12页Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第13页 是一个2-苯胺嘧啶衍生物，是与ATP相关选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。 甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ：商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec）生产商：瑞士诺华（Novartis）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第14页 5月10日，美国FDA同意伊马替尼治疗Bcr-A

7、bl基因错位慢性粒细胞白血病（CML）。年2月，美国FDA同意伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功范例 。 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第15页GIST组织病理学: 诊疗应用生物学标识GIST 表示CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受体) 阳性率 95%CD34 (间质/造血前体细胞标识物)阳性率 60% 70%波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率 15% 60%GIST 不表示结蛋白S-100 CD117 (c-Kit)阳性GIST组织染色恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第16页CT 扫描结果：肿瘤体积缩小6月27日10月4日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后恶性肿瘤

8、分子靶向治疗专题知识讲座第17页CT 与 PET 扫描比较7月3日10月5日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第18页抗EGFR单克隆抗体恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第19页 2月26日，美国FDA同意C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药复发或转移性CRC ，或单药用于不能耐受化疗CRC 美国FDA也同意将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌一线治疗方案 年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。C225临床适应症恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第20页 抗Her-2单克隆抗体 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第21页 H

9、er-2/Neu是一个癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长酪氨酸激酶通路活化。 作用机制是干扰 Her-2本身磷酸化及妨碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统激活，抑制肿瘤细胞增殖。 曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第22页 Trastuzumab用于治疗Her-2阳性晚期乳腺癌和乳腺癌辅助和新辅助治疗。 单药对乳腺癌有效率15%24%，与化疗适用有效率41%56%，与化疗不论同时抑或序贯使用均能显著提升患者PFS和OS。 与AC方案适用

10、时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。 Trastuzumab术后应用可提升Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。临床疗效恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第23页抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）单克隆抗体恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第24页 是一个针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亚型重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。 贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 （F.Ho

11、ffmann-La Roche） 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第25页 Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提升中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。 Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌能够将PFS由6.11月提升到10.9月。 Avastin临床疗效恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第26页 ASCO会

12、议，E4599（ECOG）试验显示 Avastin加PTX+CBP方案可提升b和期非鳞型NSCLC患者中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提升17%（27% vs 10%）(P0.0001)；PFS提升近2月（6.4月 vs 4.5月）(P0.0001)。 证实靶向药品显著提升非鳞癌、无脑转移、无出血NSCLC患者生存期研究，是来唯一能提升晚期NSCLC生存率阳性研究。 Avastin临床疗效恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第27页 抗CD20单克隆抗体 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第28页利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabt

13、hera）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche） 1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤靶向治疗药品。 由小鼠可变区和人恒定区结合单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒作用（ADCC）和补体介导溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提升肿瘤细胞对化疗敏感性。 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第29页 初治侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR 75%。 R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提升老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）DFS

14、和OS；对年轻DLBCL患者中，R-CHOPRR优于CHOP方案。 在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案适用R后，能够显著提升缓解率，延长DFS。美罗华临床疗效恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第30页 利妥昔单抗已同意用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性B细胞淋巴瘤； 与CHOP方案或其它以蒽环类药品为基础方案联适用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性淋巴瘤患者。 与CVP方案适用滤泡性淋巴瘤一线治疗，也能够用于CVP方案治疗后部分或完全缓解且病情稳定低度恶性淋巴瘤患者。美罗华临床适应症恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第31页 泛素-蛋白酶体抑制剂 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知

15、识讲座第32页 泛素-蛋白酶体路径在维持细胞内特殊蛋白适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有主要作用。 26S蛋白酶体是分子量较大蛋白复合体，含有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一个应用于临床26S蛋白酶体可逆性抑制剂，经过抑制26S蛋白酶体一系列蛋白如：p53蛋白、NF-B（细胞转录因子蛋白 ）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。硼替佐米（Bortezomib，PS 341） 商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第33页 治疗复发性多发性骨髓瘤患者有效率38

16、%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%有效率（P0.001）和66%1年生存率（P=0.003）。 既往治疗类型不会影响Bortezomib疗效优势，对自体移植后复发多发性骨髓瘤也一样有效。 美国FDA于5月同意该药作为新型靶向药品，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤 。 美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤二线用药。恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第34页 多靶点抑制剂 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第35页 是一个针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经

17、胶质细胞系衍生神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。 舒尼替尼（Sunitini，SU11248) 商品名：舒坦（Sutent）生产商：美国辉瑞（Pfizer） 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第36页 1月，美国FDA同意舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌治疗。 在Imatinib治疗失败胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳。 ASCO大会上，一项期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini组治疗有效

18、率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第37页 索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-9006）商品名：多吉美（Nexevar） 生产商：德国拜耳（Bayer） 12月20日，美国FDA快速同意索拉非尼作为晚期肾癌治疗药品，成为来美国FDA同意第一个治疗肾癌药品。恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第38页 是一个多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等各种受体酪氨酸激酶。 1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长; 2.经过抑制VEGFR、

19、PDGFR阻断肿瘤新生血管形成，间接地抑制肿瘤细胞生长。Sorafinib作用机制恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第39页 前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA同意治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月。 对化疗失败复发转移性肾癌患者，Sorafinib较抚慰剂显著延长PFS（167天 vs 84天，P0.000001），总有效率达39%。 年ASCO汇报对肝功效很好肝细胞肝癌患者单药有效率到达40%以上。 Sorafinib临床疗效及适应症恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第40页 酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和Her-1（EGFR）同源二聚体或异二聚体。 拉帕

20、替尼（Lapatinib，GW57)生产商：英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK） 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第41页Lapatinib治疗乳癌临床疗效 在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能显著延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）。 Lapatinib对Her-2阳性炎性乳癌疗效突出，与Trastuzumab不一样，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效必定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药。 恶性肿瘤分

21、子靶向治疗专题知识讲座第42页Lapatinib治疗肾癌临床疗效 在EGF1试验中，对一线治疗失败EGFR过分表示肾癌患者，其比激素治疗能显著延长中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P= 0.02）。恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第43页 是一个合成苯胺喹唑啉化合物，为口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其它酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。 10月， FDA同意适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移乳头型甲状腺癌。 年2月2日，FDA同意范德他尼为治疗甲

22、状腺癌快速通道药品。范德他尼(Vandetanib，ZD 6474) 商品名：Zactima生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca） 恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第44页 与TXT适用二线治疗b和期NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8% vs 1%）,延长了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。 40%散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因过分表示，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌主要靶点是RET酪氨酸激酶。 Vandetanib临床适应症恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第45页常见分子靶向药品副反应及处理 恶性肿瘤分子靶向治疗

23、专题知识讲座第46页 Anti-EGFR药品最常见副反应 毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFR表示 并不表现为免疫系统变态反应损害，而仅仅为EGFR抑制直接反应皮疹发生率与药品剂量依赖性相关，但严重程度与药品剂量无关 Cetuximab皮疹发展与治疗效果有潜在联络，EGFR-TKI未抵达共识 常见分子靶向药品副反应（皮肤毒性）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第47页 皮疹一个为浅真皮层炎性细胞渗出而造成过分角化，另一个为化脓性 浅表皮囊炎 皮肤活检可见显著变薄角质层 常见分子靶向药品副反应（皮肤毒性续）A PretreatmentB PosttreatmentRoy S.et al.Dermat

24、ologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第48页 绝大多数皮疹是可耐受，不需要特殊治疗 林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用开始时局部使用抗生素，当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素类抗生素 暴发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效 组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂护肤液对皮肤干燥症有效 皮肤毒性在暴露于阳光，高温及高湿度环境下轻易加重。所以患者外出时提议佩戴帽子及长衣保护皮肤，防止长时间暴露

25、于阳光 分子靶向药品副反应处理（皮肤毒性）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第49页 腹泻是靶向治疗药品常见剂量限制性毒性反应，常造成治疗中止EGFR在正常胃肠道黏膜过分表示，可抑制氯分泌，而EGFR抑制剂可经过增加氯分泌引发分泌性腹泻 药品直接损伤正常肠黏膜，从而降低了水分、电解质和其它物质包含脂肪吸收而引发腹泻 正常肠道菌群改变造成腹泻 EGFR突变状态与腹泻无明确相关性 ，但腹泻可作为EGFR抑制剂疗效独立预测原因 常见分子靶向药品副反应(消化道毒性）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第50页 接收常规剂量治疗患者中约有50%以上患者会出现腹泻 多为I-II度，普通不需预先给予抗腹泻药品 7

26、5%左右患者在第一周期治疗就出现腹泻，给予抗肠蠕动药品能够缓解症状 三分之一患者需要抗腹泻药品治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药品治疗 分子靶向药品副反应处理（消化道毒性）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第51页 舒尼替尼血液学毒性较常见，需行对症治疗 ，粒细胞及血小板降低（粒缺性发烧1%）贫血报道多见于长久用药患者 ，含有剂量依赖性 曲妥珠单抗血液系统毒性较少见（ IIIIV发生率2g需暂停治疗；尿蛋白2g超出3月及出现CTC4级（肾病综合症）需永久停药 分子靶向药品副反应处理（肾脏毒性及高血压）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第57页 EGFR-TKI少见但极为严重并发症 发生率1%，而致死

27、率靠近0.3% 表现为新发作或加重呼吸困难、无显著诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性肺功效减退 有肺部合并症患者更轻易出现 常见分子靶向药品副反应(间质性肺炎）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第58页 临床迹象表明间质性肺炎发生时应停顿EGFR-TKIs使用 急性期间质性肺炎时可经过停顿药品服用和（或）短期使用类固醇激素来处理 分子靶向药品副反应处理（间质性肺炎）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第59页 贝伐单抗可抑制内皮细胞再生，使血管内皮下促凝血磷脂暴露而造成血栓形成 降低了氧化亚氮和前列环素产生，也可促进血栓形成过分产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度 促进肿瘤组织释放促凝血物质来提升其细胞毒效应，增加致炎细胞因子释放造成损伤和原位血栓形成贝伐单抗出血风险，与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关 舒尼替尼有自限性鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件常见分子靶向药品副反应(栓塞及出血）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第60页 任何级别动脉栓塞需永久停药静脉栓塞予低分子肝素抗凝5 10天，监测患者出、凝血功效，并依据INR调整抗凝药品得使用剂量，以防止出血CTC1级出血大多无需处理，出血倾向患者慎用或防止使用 分子靶向药品副反应处理（栓塞及出血）恶性肿瘤分子靶向治疗专题知识讲座第61页 利妥昔单抗，可造成免疫抑制及免疫抑制后病毒感染，杀伤C