企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室

1、杨启成 （Q. David Yang）北京迈康斯德医药技术有限企业MicroConstants China Inc.10月企业一致性评价中怎样选择PK生物分析检测试验室企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第1页国内PK试验室特征多数从属于GLP安评中心或GCP临床机构CFDA当前只认证安评中心和临床机构管理法规、到底怎样认证不清楚数量多，规模小，独立运行极少重视技术，但总体技术能力有限大多质量体系需要完善QA严重缺乏企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第2页国内药企选择PK试验室迷惑7.22之前全部外包给CRO或者机构机构PK生物分析试验室是主流不需要操心-有CRO/机构托

2、底7.22之后机构PK试验室基本不接项目新建PK试验室众多，良莠不齐申办方对全部外包工作负责压力巨大-没有专业团体企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第3页国内药企选择PK试验室要素曾经价格能力和服务范围PK+临床资源+CRO服务项目执行力时间质量？企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第4页国内药企选择PK试验室要素现在质量是否符合CFDA（甚至FDA）要求项目执行力时间能力和服务范围PK+临床资源+CRO服务价格企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第5页汇报内容 企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第6页汇报内容 企业一致性评价中如何选择PK生物分析检

3、测实验室第7页A.制剂工艺（CMC）：和参比制剂体外一致性B.BE临床试验：和参比制剂体内一致性1. 临床运行：交叉（平行）设计，给药，采血2. PK试验室：1）生物样品分析-血药浓度2）药代参数AUC0-t、AUC0-、Cmax等3）生物等效计算：上述参数比值80-125%之间 （90%置信区间）仿制药一致性评价企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第8页生物等效结论临床试验数据主要起源支持ANDA申请最主要指标要求PK试验室按照GLP标准执行FDA审查美国迈康斯德1. BE项目2. 年 BE项目3. 20 GLP审查FDA对BE试验PK试验室几乎必查企业一致性评价中如何选择PK生物

4、分析检测实验室第9页药监总局临床试验数据核查第一批8家企业11个产品不予同意（229号）第二批14家企业13个产品不予同意（260号）第三批7家企业6个产品不予同意（92号） PK生物分析试验室是重灾区企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第10页药监总局PK数据核查主要发觉数据造假，修改、伪造数据选择性使用数据，样品重测没有统计没有数据留痕（美国FDA 21CFR Part 11 要求）数据不可溯源样品管理混乱仪器维护不到位。没有质量体系，SOP不完善、执行不到位企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第11页缺乏Regulated Bioanalysis概念企业一致性评价中如

5、何选择PK生物分析检测实验室第12页国内指导标准开始和国际接轨关于生物样品检测试验室管理指南（试行）以药代动力学参数为终点评价指标化学药品仿制药人体生物等效性研究技术指导标准借鉴EMA，FDA，ICH指导标准中华人民共和国药典第四部 生物样品定量分析方法验证指导标准药品制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导标准企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第13页汇报内容 企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第14页中国PK试验室认证机构CNAS认可（ISO17025）和CFDA 没有直接对接缺乏药代动力学专业评审员更多是为认证而认证已经开始室间质评工作OECD （经合组织）GLP认

6、证1家经过认证PK生物分析5家经过药品毒理企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第15页技术能力和质量体系全方面审核两个人2-3天时间体系加现场考评侧重技术执行能力和影响检测结果原因人员技术能力技术细节-不确定度检验员之间要求差异很大日常执行力度到位防止每次检验“头痛”CNAS认可检验企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第16页质量体系全方面审核+项目核查两个人，一周时间侧重法规遵从理念和质量体系执行能力“要怎么做” （SOP，方案），“实际怎么做”（统计）， “汇报“（汇报）一致性强调“细节”和“可溯源”要求SOP可操作性强，统计需要详尽OECD GLP认证检验企业一致性评

7、价中如何选择PK生物分析检测实验室第17页CNAS认可：侧重技术能力检测准确性（Accuracy）协议要求技术内容执行能力（协议评审）OECD GLP 认证侧重质量管理体系，强调过程细节控制确保数据完整性（Integrity），包含准确性方案和SOP偏离，法规遵从性CNAS认可vs. OECD GLP认证企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第18页美国PK试验室认证机构CLIA 认证（Clinical Lab Improvement Amendments）1998年开始42 CFR 493ISO9001、ISO17025认证美国迈康斯德CRO 全球领袖奖 (质量、法规和创新)企业一致

8、性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第19页市场化机制-和临床机构及安评中心一样准入没有条件，临床样品分析遵从GLP依赖自我生存能力药厂和CRO明白选择错误严重后果需要药厂拥有专业QA团体把关法规和执法并重详尽指导标准作为导向（white paper/guidelines）违规黑名单处罚执行力强FDA对PK试验室不认证企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第20页质量体系全方面审核-数据统计溯源1-2人，一周时间侧重质量体系执行项目检验（有因检验）BE项目几乎必定现场检验PK项目几乎不检验法规问题，没有商议余地科学问题，能够探讨美国FDA检验企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实

9、验室第21页案例-FDA对印度Semler检验FDA发觉同意仿制药有SAE追溯到印度PK试验室 Semler9月29日-10月9日4个检验官4个项目核查企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第22页案例-FDA对印度Semler检验企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第23页 发觉血浆样本替换表每对样品PK曲线一致怀疑替换后稀释造成41-60浓度低案例-FDA对印度Semler检验企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第24页案例-FDA对印度Semler检验企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第25页替换受试者样品致使分析无效替补受试者和被替换者PK曲线非

10、常一致无法解释替补受试者药代动力学数据CRO以个体间变异高来解释个体间变异不应该在第三拨受试者中都低计算机文件表明有受试者样品替换和篡改问题案例-FDA对印度Semler检验企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第26页案例-FDA对Semler处罚要求药厂在Selmer 做BE/BA都需要在其它CRO/PK 试验室重做客户决定了Semler命运企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第27页汇报内容 企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第28页标准操作规程（SOP）涵盖法规工作流程制度表格统计模板制订、修改、更新、审核、同意、回收、归档、年审可执行性和遵从性、涵盖各个

11、部门和要素企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第29页人员、组织结构和培训组织结构职责和分工独立QA个人档案 (全职，兼职，顾问，学生，实习生）简历、职责、详细培训统计、证书审查和更新培训 （内部和外部）计划、实施、统计能力培训SOP，GLP/GCP，项目培训培训效果评定企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第30页办公区域样品接收、样品存放样品前处理仪器设备室标准品保留（受控药品）服务器房间档案室温度监测系统 (24/7)出入控制、安全系统场地、设施企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第31页设备标签仪器使用统计、权限管理外部校准内部校正、维护频率冰箱管理（样品管

12、理）温度监测系统 (24/7)软件验证探头校准冰箱均一性测量仪器、设备管理企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第32页试验方案、试验中期和汇报期审核长久项目期间审核培训计划和执行每年GLP/GCP培训, 法规培训每年质量体系内部审核质量确保部门年度审核（外部QA）质量确保（QA）企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第33页文档管理系统主要文档经过模板形成文件审核、审批流程和统计文件发放、回收、销毁管理SOP 管理统计全部修改历史档案室管理文档、档案管理企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第34页硬件和软件防火墙数据异地备份 应急拯救办法软件验证权限管理修改留痕（A

13、udit Trail）内部网络安全防护体系用户名、密码验证移动硬盘使用要求IT系统（FDA 21CFR Part 11 要求）企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第35页门禁系统、独立样品接收和保留房间样品运输、接收文件统计系统有异议样品处理专员管理、唯一SID号码样品保留、检测经过LIMS系统跟踪样品保留冰箱经过应急测试，有应急方案备用发电机断电, OOT报警系统样品管理企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第36页独立房间、门禁系统专员管理COA过期日期MSDS唯一号码保留条件温度、湿度控制断电, OOT报警系统标准品管理企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第3

14、7页化学试剂、耗材起源供给商审核化学试剂使用期要求未开封配制好试剂色谱柱COA序列号试剂、耗材管理企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第38页是否有不停提升质量机制质量体系内部全方面审核（每年）SOP 按需更新SOP年审（每年或每两年）新SOP培训、阅读确认（每个月）客户审查监管部门检验纠正和预防办法（CAPA）CAPA结果核查企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第39页PK试验室审核提议做好准备工作审核计划事先索要资料组织结构、平面图、SOP列表聘请有经验QA人员查看监管机构核查发觉和整改办法查看SOP执行力度人员、设施、仪器设备、SOP、档案、IT、样品、标准品、最好在

15、项目合作前开展企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第40页汇报内容 企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第41页迈康斯德介绍美国迈康斯德，加州圣地亚哥1998年成立, 70+ 全职员工药代动力学和生物分析专业CRO经过美国FDA三次审核北京迈康斯德，亦庄汇龙森成立, 40+ 全职员工PK试验室年CNAS认证，20 OECD GLP认证坚持在国内临床机构推广ICH GCP一站式早期临床试验全程技术服务企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第42页北京迈康斯德宗旨中国新药开发国际新药开发 引入国际质量管理GCP体系和临床试验技术 国内一套数据，全球通用 企业一致性评价中如何选择PK生物分析检测实验室第43页推广ICH GCP案例-解放军307医院合作至今SOP/GCP培训，QA培训共同为国际大药厂客户提供服