医学专业 阿尔茨海默病的发病机制及中药治疗分析研究

1、阿尔茨海默病的发病机制及中药治疗摘要：作为一种神经退行性疾病，阿尔茨海默病在临床主要表现为语言障碍、记忆衰退，并可能产生认知功能障碍等病症。患者也可能出现神经元纤维缠结与老年斑等外在的病理状况。阿尔茨海默病成因及发展机制较为复杂，并且受基因调控和多种因素影响，治疗过程相对困难。据估计，在2010年，全球AD疾病患者达到3600万，并且这一数值到2050年甚至可能达到1.15亿，对社会发展造成了严重影响。目前的发病机制主要有氧化应激学说，分子遗传学说，神经炎症学说等，但都仍未得到明确阐明，使用的药物也只是减缓症状，严重阻碍了防治措施的开发。由此，本文结合当前最新的研究进展，对阿尔茨海默病的发病原

2、因及治疗方法进行了系统阐述。关键词：阿尔茨海默病；发病机制；药物治疗；研究进展.1 引言阿尔茨海默病算得上是一类起病隐袭的进行性发展的神经系统退行性的病症类型，该种疾病算得上是老年痴呆病症之中的一种类型，并且该种类型是属于最为普遍最容易发生的一种类别。依照相关部门发布的统计数字显示，整个地球之中大概会存在两千七百万人正在遭受AD所带的困扰问题。大概到十九十九五十年代年的时候，那部分患有AD病症的患者数量将要提高到现在这个时候的3倍甚至于更多。现在来看，年龄完全高于六十五岁的人里面大概存在百分之十三的人都得有AD病症，对于八十五岁以上的人，在他们当中大概存在百分之四十五的人得了AD这种病症。对我

3、中国来说，在六十五岁以上高龄的老年人来说，他们得老年痴呆这种病症的可能性在百分之四点八左右。这一种类的病症的整个病程即从发病到病情发现再到治疗耗费时间是非常长的，这将使得患有该种疾病的大龄患者，其身心均很容易受到严重的威胁，对老年人的日常生活带来极大的影响，使得病人亲属等陷入沉重的痛苦，这也变成了社会所重点关注的事情1。德国巴伐利亚的一名精神病学家第一次对神经退行性疾病的病理特点进行了描述，之后人们又用他的名字对这个疾病进行了命名即叫作Alzheimersdisease，也叫作老年痴呆症。在这以后的研究显示AD的两个关键的特征性病理改变情况是:淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化形

4、成的神经细胞内神经元纤维缠结，而且同时会存在颗粒空泡变性、平野小体和脑血管的变化发生。近些年，关于阿尔茨海默病发生机制的研究突飞猛进，AD的发病原理变化多端，这一现象是各类因素一起作用的结果。现在较为公认的AD发病原理通常是炎症反应、胰岛素信号转导通路障碍等，多数学者认为AD的发生与多种因素有关2。2 AD的发病机制2.1 氧化应激与AD诸多研究表明，在AD形成过程中，氧化应激起着至关重要的作用。当机体在受到外部环境因素的干预时，体内将出现由活性氧或活性炭自由基作用而成的一系列生理与病理症状，这便是氧化应激的含义。大部分机体内都含有自由基，而氧化应激形成的一项关键原因即是自由基的增加。当机体的

5、氧化应激数值达到某一峰值时，AD便逐渐形成，加速了A聚集速度，使得tau蛋白的磷酸化程度趋于严重，并且可能造成机体大脑内部细胞物质氧化还原反应失衡，从而进一步加剧A聚集及磷酸化现象，最终形成AD病症。许多学者通过大量的试验发现，在疾病形成初期，AD患者便已经出现易感神经元不同程度的氧化损伤，并且机体抵抗外部因素能力下降，氧自由基增加。大量的活性氧簇使得机体细胞内部发生严重的氧化应激反应，加速细胞衰老与死亡，造成线粒体损伤。部分学者指出，AD患者体内神经元中的A聚集在某种意义上是一种细胞的抵抗性机制，以此降低自身在氧化应激反应中的损伤程度。同时，在对动物进行试验时，学者们指出，一些抗氧化物质，如

6、染料木素、黄蒲通窍胶囊等对于AD疾病的预防都具有较好的效果，能减少机体内部神经元的流失，提升机体的抵抗能力。此外，这些物质也有助于修复患病大鼠体内Bcl-2蛋白表达能力，提升大鼠的记忆力与学习能力。近期，有学者通过设置实验组与对照组，结果表明，当饮食中的糖分与脂肪物质减少后，MCI患者的OS含量水平显著降低，并且患者的认知能力与记忆力也得以提升。在当前的医学研究中，我么更需全面把握氧化应激在阿尔茨海默病形成中的角色， HYPERLINK file:/C:UsersAdministratorDesktop%E3%80%8A%E6%88%91%E7%9A%84%E8%AE%BA%E6%96%87%

7、E3%80%8B%E6%96%87%E6%A1%A3%E6%A3%80%E6%B5%8B%E6%8A%A5%E5%91%8Ahtmlssentence_detail12.htm t right 甚至维护、促进AD的氧化应激/抗氧化平衡，延缓AD进程，以期增进健康3。2.2 分子遗传学说与AD尽管AD发病机制复杂，由于分子生物学技术的发展，人们在AD遗传学研究方面还是取得了很大的成就。例如，现已发现与AD发病有关的候选基因达到近百种，并且已指出3个能引起FAD发生突变的候选基因，分别为：位于21号染色体的APP基因、位于14号染色体的PS-1基因及位于1号染色体的PS-2基因突变，以上三种候选基

8、因均可导致A42/40含量的增加。在对各类基因进行家族分析时，学者们也提出EOAD呈现出家族聚集现象，是较为常见的显性遗传病症其遗传度高达80%，Papassotriopoulos等学者进一步指出10q23基因编码产物CH25H在某种条件也可能引发AD病症。此外，HerveRhinn等研究APBA2、FYN、RNF219和SV2A基因与LOAD的关系，通过共表达差异性分析发现RNF219基因突变与LOAD存在密切关系，其可能直接导致LOAD20。AD的遗传研究进展,需确定更多的AD候选基因。可见，对DA遗传学展开分析讨论，将有助于精确寻找AD病理成因，并有针对性的进行AD的预防与治疗工作。2.

9、3 神经炎症与AD越来越多的基础研究资料表明神经炎症是AD的核心发病机制。首先，神经炎症与A互为因果，甚至神经炎症决定了A病理生理过程。其次，神经炎症也与Tau蛋白过度磷酸化互为因果，在一定程度上神经炎症决定了NFTs的形成。整个AD的病理生理过程，神经炎症形影不离，始终相伴，伴随了AD的全程。小神经胶质细胞被认为是中枢神经系统的先天免疫细胞，广泛、有序的分布于脑内灰质和白质中。有研究发现，在AD患者脑内A斑块周围聚集着大量MG，MG参与脑内A的清除。30多项流病学研究显示非甾体抗炎药能够显著降低老年人发生AD的危险性或延迟发生AD的时间。研究表明，在AD患者和AD模式动物的脑内均可以检测到与

10、炎性反应相关的各种标记物表达水平增加，如补体、炎性因子，特别是白细胞介素-1、IL-6及肿瘤坏死因子-等。脑内任何损伤、感染、氧化应激及包括淀粉样蛋白在内的蛋白异常沉积等均会导致小胶质细胞和星形胶质细胞活化，启动炎症级联反应。经过大量的试验，有学者指出，一些常见的人体炎性病症，例如骨关节炎也有几率发展成为神经性炎症，并进一步引发AD病症。然而，这一观点在当前研究中并未得到充分的论证，并且其作用机理也未得到确认，还需更多的经验证据支持。此外，神经性炎症是否将引发AD疾病这一问题也仍然需要进一步的研究分析。在AD的治疗过程中，抗炎治疗是否是一种有效的策略也需要更多的临床治疗学依据4。2.4 胰岛素

11、信号传导通路障碍与AD近年来，越来越多的医学研究者纷纷投入到胰岛素分泌与AD病症关联的研究中，并得出了一定的成果。首先，在散发性AD病症形成过程中，机体脑内胰岛素的传导扮演者重要的角色。一般而言，胰岛素信号在机体内部有四条主要的传导路径，而其中最关键的路径便是PI3-K/PKB。当这一路径被激活，位于抑制路径下方的位点糖原将合成GSK-3。当机体产生AD病症时，GSK-3可调节蛋白tau磷酸化过程，并且可能加剧这一蛋白的非常规磷酸化过程，降低tau蛋白与微管之间的粘合能力，使机体大脑中的神经元纤维发生缠绕。对于GSK-3的作用路径，许多研究人员也通过实验表明GSK-3可降低或提升分泌酶的活性，

12、由此加剧A的聚集，造成神经元内部阻塞。此外，MAPK途径的作用也不可忽略。借助这一途径，胰岛素可促进机体内APPA物质传导至细胞浆膜，缓解神经元内A的聚集。综合以上分析，在tau磷酸化及A聚集中，胰岛素传导路径有着较大的意义。一旦这些通路产生问题，极大可能造成tau蛋白过度磷酸化，并加速A的沉积，降低机体神经元的活性与性能，引发AD病症。2.5 其他除此之外，许多其他路径也可能造成机体AD症状的产生。学者们提出了各类理论与假说，如基因异常、线粒体功能衰退、环境因素干扰、机体代谢功能紊乱、神经递质功能弱化等。然而，以上途径均无法绝对性的引发AD病症，各方相互交织，共同影响AD的形成。例如，在一些

13、AD候选基因上，约遍布着2/3的遗传变位基因物质。值得一提的是，尽管近年来我国在对AD形成机理与疾病预防学科等方面已取得了较为丰硕的理论积累，但在对神经元变性、凋亡等的研究中，我们还需要持续努力。这其中存在着错综复杂的关系，需要详细的厘清各方关联，作出最有效的评判方案，提升AD病症研究与预防的效率5。3 AD的中药治疗3.1 当归芍药散当归芍药散主要由当归、芍药、川芎、茯苓、白术、泽泻六味药物构成，可排湿利尿、活血理气，在阿尔茨海默病的治疗中应用较为广泛。学者胡海霞等对小胶质细胞的活化性能展开了研究，指出较高浓度的当归芍药散有助于机体内部小胶质细胞生长与繁殖，提升机体抵抗力,并且可减轻炎症因子

14、对神经元的毒性作用。此后，国内外学者继续研究研究表明，给SAM-P8小鼠灌服当归芍药散后，可提高小鼠中枢神经系统儿茶酚胺类物质的含量，因此认为当归芍药散与改善学习记忆过程有关。3.2 黄蒲通窍胶囊黄蒲通窍胶囊的主要成分为大黄、菖蒲,具有豁痰化瘀、益气补肾之功效，可提升机体活性。蔡标等对脑缺血大鼠进行了跳台实验及相关指标的检测，发现给予黄蒲通窍胶囊灌胃的大鼠血浆中TNF-和IL-6含量明显减少。临床实验中，给予试验者口服黄蒲通窍胶囊，在数日后，检测发现其血TC、TG、CRP含量及ADAS-cog评分都明显下降，并且记忆力与外部抵抗力均得以增强 。3.3 地黄饮子地黄饮子出自黄帝素问宣明论方，由巴

15、戟天、制附片、肉桂、茯苓、石菖蒲、远志等药材构成，具有益气补肾、滋阴润肺、开窍化痰之功效，主治下元虚衰、痰浊上泛等症状。其中君药肉苁蓉、巴戟天温壮肾阳;熟地黄、山萸肉滋补肾阴;麦冬、石斛、五味子保养真元、滋阴敛液共为臣药;石菖蒲、远志、茯苓开窍化痰为佐药;生姜、大枣、薄荷为使药。临床研究表明，该药物可显著改善动物的AD病症。其中，地黄引子可明显提高痴呆大鼠和小鼠的学习记忆能力、改善行为学障碍及空间探索能力，并能降低脑组织中的单胺氧化酶活性和乙酰胆碱酯酶的活性，同时能有效抑制小胶质细胞的炎症反应，其作用机制可能与降低脑组织中酶活性和炎症反应有关。在快速老化小鼠模型上发现，地黄引子可明显改善海马神

16、经元的细胞凋亡及下调海马Caspase-3和Caspase-9的活性。综上分析，地黄饮子可提升机体细胞内线粒体活性，缓解神经元丢失现象，从而提升患者的学习能力及记忆能力。进一步的，研究人员指出地黄引子可降低线粒体的损伤程度，调整细胞内部通路，降低细胞凋亡水平。同时，在海马神经元受到神经毒伤害的情况下，地黄饮子脑脊液也能显著抑制神经元内的应激反应，从而避免神经元更大程度的损伤。此外，地黄饮子也有助于降低细胞内部的MDA水平，抑制SOD物质活性，有效保护海马神经细胞不受损伤，并且这一功能主要借助缓解氧自由基损伤这一路径得以实现。可见，地黄引子作用的实施路径丰富多样，对AD各个模型具有明显的改善作用

17、，但其具体作用机制仍需进一步验证与研究6。3.4 还脑益聪方还脑益聪方由制首乌、人参、石菖蒲、黄连、川芎这几味药材构成，主要用于肾气不足、血瘀痰阻等病症，有助于补益肾气、活血化痰。李浩等基于大量的试验，研究表明：给试验小鼠注射还脑益聪方将有助于改善其记忆力，并降低其脑部APP、PS-1、BACE1等物质的含量。另有研究表明通过对注射凝聚态A1-42建立阿AD模型的大鼠进行Morris水迷宫试验，发现给予还脑益聪方组的大鼠的记忆水平明显增强，同时，A的生成与沉淀减少和抑制。在对还脑益聪汤治疗效用的研究中，大多数学者依然采用衰老大小鼠模型作出分析与评价。一些学者基于SAMP8模型，指出这一药方的确

18、有助于缓解患病小鼠脑内的炎症症状，使其大脑皮层功能与结构形态不受损，从而有效改善小鼠的学习能力与认知能力。同时，还脑益聪方也能有效提升患病小鼠脑内血液流变特性，修复其神经元损伤，缓解AD病症。为进一步验证还脑益聪方的治疗效用，部分学者借助还脑聪明方的提取物展开了试验，发现其提取物在学习记忆能力的塑造与提升中也具有显著的治疗作用，可抑制神经元APP的形成与表达，降低试验小鼠的AD病变过程，降低A的聚集水平。在这一路径作用下，还脑益聪方提取物还可降低淀粉样沉积物的含量，以此防范与治疗AD病症。可见，在动物试验中，还脑益聪方体现了较佳的治疗效果，但需提出的是，其机制和临床应用仍需深入的研究。3.5

19、益智汤益智汤益智汤益智汤由川芎、甘草等药材构成。方中人参、枸杞、淫羊藿有着补气补阴的功效，石菖蒲、天麻具有化痰熄风开窍醒神的用处，川芎除具有扩张血管、增加脑血流量、改善血液流变的功效外，还有清除自由基、增加记忆的功能。亚硝酸钠、乙醇导致小鼠记忆损伤模型是常用的AD模型，研究采用此损伤模型发现益智汤可显著降低记忆损伤小鼠的潜伏期，明显改善不同因素所致的记忆损伤，并且具备胆碱能样作用。在AD病症的研究中，通常选用APP695转基因小鼠作为研究对象，试验结果表明，益智汤有助于抑制小鼠脑内A的形成与沉积，抑制APP的表达，以此提升试验小鼠的记忆力。另外，益智汤还可保持小鼠脑内神经元线粒体的功能与活性，

20、维持细胞内各项结构的功能的有效运作，提升血脑屏障的功能。同时，在临床研究中，有学者指出益智汤有助于提升AD患者脑内的尼氏体含量，发挥神经元的保护功能，提升患者的学习记忆能力。在之前的梳理中，我们也得到神经元凋亡是老年痴呆症形成的一项关键性因素。由于益智汤可降低人脑细胞单胺氧化酶-B以及MDA的水平，以此其抗氧化作用也不可小觑。通过以上分析，人们将更进一步了解益智汤的特征，但对于其作用机制及疗效，还需要更深的研究7。4 结论综上所述，我们能够清楚地明白对于AD的发病机制及起治疗作用的中药复方的研究已取得了一系列重要的研究进展，但是，即使AD发病原理的相关研究获得了极大的进步，然而其对病症自身依旧

21、缺少科学的预防、诊治和缓解发展的手段，所以找寻到有效且科学的防治手段已经变成现在最为关键的任务了。伴随着医学技术水平的迅猛发展和大家对于AD发病机制认识的不断深入，更多的用于预防及治疗AD的药物将应用于临床。现在已经对A发病机制的原理从氧化应激与AD、分子遗传学说与AD、神经炎症与AD、胰岛素信号传导通路障碍与AD等方面都有了一个整体全面的了解掌握。本文所提出的当归芍药散、黄蒲通窍胶囊、地黄饮子、还脑益聪方、益智汤益智汤这几种中药治疗方案，虽然并不能确定其治疗效果，但是随着研究的深入，未来必将彻底研究明白其中的原理，进而使得最有效的AD病症治疗方案被研发出来。参考文献：1.DumontM，BealMFNeuroprotectives