环孢素a的肾毒性

1、环孢素A肾毒性（CsA-NT）及防治第1页环孢素A（ cyclosporin A ,CsA）介绍CsA是从多孢木霉菌和柱孢木霉菌代谢产物中提取。为脂溶性。CsA免疫抑制机制主要是选择性地抑制T辅助细胞产生和释放。CsA对细胞抑制作用是可逆，停药后作用消失，其对骨髓造血功效和吞噬细胞免疫功效没有显著影响。第2页CsA治疗慢性肾小球肾炎（1） 剂量为5mg/kg/d，口服3-6个月，病情好转后可开始逐步减量至1mg/kg/d维持应用。 用药过程中当血清肌酐连续增高超出原有水平30%时，应减量或停药。患者基础血清肌酐不正常时，开始剂量不应大于2.5mg/kg/d，基础血清肌酐大于180umol/l(

2、2.0mg/dl)者，最好不用。CsA治疗3个月以上临床效果仍不满意时，应停顿使用。 第3页CsA治疗慢性肾小球肾炎（2）治疗期间应定时监测血药浓度以指导治疗，CsA全血浓度谷值应维持在100-200ng/ml，CsA血浓度峰值无确切指标，但有研究表明CsA血浓度峰值在280-600ng/ml范围时，伴随峰值增高，肾脏功效损害几率也显著增大应用CsA疗程在一年以上者，应进行肾活检观察肾小管间质病变情况。第4页CsA用于肾移植CsA在肾移植患者开始剂量为5-8mg/kg/d。监测血药浓度，普通血CsA浓度六个月为300ng/ml，一年为250ng/ml，2年为150-200ng/ml。第5页Cs

3、A不良反应 肾 肾毒性，溶血-尿毒症综合征； 肝 肝毒性 ；肿瘤 淋巴瘤，乳腺癌，鳞癌等；皮肤 皮疹，角质化，增厚等； 胃肠道 恶心，呕吐，体重下降等；代谢 高尿酸，高钾，低镁，高胆固醇血症等；神经系统 头痛，耳鸣，精神障碍，诱发癫痫等； 心血管 水钠潴留，高血压，血栓形成等；口腔 齿龈增生；血液系统 溶血性贫血。第6页CsA药品相互作用 提升血药浓度: 酮康唑，氟康唑，红霉素，强松，维拉帕米，硫氮卓酮，西咪替丁，胃复安等。降低血药浓度: 苯妥因钠，苯巴比妥，异烟肼，利福平等。增加肾毒性：氨基糖甙类抗生素，两性霉素B，顺铂，复方新诺明，TMP，甘露醇，头孢菌素类，苯丙氨酸氮芥，速尿等。 第7页

4、CsA急慢性肾毒性临床表现 移植肾功效延迟恢复；急性肾功效不全；慢性环孢素肾病；不伴有肾功效改变肾脏血流动力学异常；高血压；肾小管功效障碍等。（这种改变是剂量依赖性，普通血中CsA浓度超出400ng/ml时出现肾毒性。治疗剂量引发肾毒性多系可逆，停药或减量可恢复。） 第8页CsA-NT病理组织学表现 急性CsA-NT：近曲小管上皮细胞内等大空泡变性，坏死，可见细胞内包涵体，病变以皮髓质交界处为重。慢性CsA-NT：各级肾小管均可见空泡变性，小管萎缩，坏死脱落，间质纤维化，入球小动脉壁透明变，肾小球萎缩等。第9页CsA-NT诊疗与判别诊疗 CsA-NT临床表现不含有特异性，临床诊疗较为困难，尤其

5、不易与急性排斥反应发生肾小管坏死相判别。有判别诊疗意义方法有：彩色多普勒，肾穿刺活检等。 第10页急性肾毒性环孢素A收缩入球小动脉。多系统参加该过程（详细见后）。 这种环孢素肾脏毒性是剂量依赖性，减量或停用环孢素肾功效可恢复正常。治疗剂量环孢素亦能引发肾脏血流异常。第11页急性肾毒性发病机制（1）CsA对细胞钙信号传递影响：脂溶性CsA和胞膜脂质双层相互作用，影响钙转运蛋白，改变系膜细胞、平滑肌细胞胞膜钙内流通透性，使胞浆钙增加，所以细胞对收缩性血管活性介质如：内皮素、血管担心素、精氨酸加压素等介导收缩反应增强，入球小动脉呈过分收缩状态。CsA对前列腺素系统影响：CsA抑制磷脂酶A2活性，破坏

6、血管收缩性活性介质（TXA2）和舒血管活性介质（PGI2）之间平衡，促进缩血管效应发生。 第12页急性肾毒性发病机制（2）CsA对血管内皮依赖性舒张功效影响:CsA可能可经过降低NO产生，使肾血管收缩。 氧自由基系统:活性自由基对细胞直接损害，肾小管抗氧化机制不完全更易受到影响。破坏平滑肌细胞钙离子平衡，引发系膜细胞、平滑肌细胞过分收缩。与一氧化氮结合损害血管内皮依赖性舒张功效。 第13页慢性肾脏毒性 产生慢性肾毒性危险原因:男性初始剂量大发生急性肾功效不全次数 第14页慢性肾脏毒性发病机制（1） 慢性CsA-NT呈进展性学说：即持久入球小动脉收缩及动脉病变，引发肾小球缺血性损害，出现不可逆滤

7、过膜面积降低及肾功效下降。残余肾单位代偿性肥大，以保持GFR稳定。这种改变到达一定阈值时，适应性代偿阶段快速瓦解，进入终末期肾衰。 第15页慢性肾脏毒性发病机制（2）肾素-血管担心素系统在CsA慢性肾毒性发病机理中占主要位置。AngII刺激转化生长因子-1（TGF-1）在肾脏表示增加，TGF-1直接刺激细胞外基质合成，降低胶原酶产生，引发间质纤维化。CsA还可直接诱导肾内肾素-血管担心素水平增高，后者引发肾皮质和皮髓质交界处低灌注区慢性低度缺血性损伤。 CsA对许多间质纤维化相关因子也有影响，如血小板起源生长因子（PDGF）、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）等。 第16页慢性肾脏毒性发病机制（3

8、）P-糖蛋白（P-gp）：P-gp是阳离子异生物素和代谢产物排泄泵，与肿瘤细胞多药耐药相关。正常肾小管上皮细胞表示P-gp。研究发觉CsA能抑制肿瘤细胞P-gp活性，提升化疗药品敏感性。推测CsA对正常肾小管细胞P-gp抑制，促进内源性与外源性分子在肾小管上皮细胞积聚，对肾小管及其间质产生损害。 CsA还可能影响线粒体功效，主要是经过促使钙离子在基质线粒体内积聚而影响ATP合成。 第17页CsA-NT防治 改变药品介质。用鱼油代替橄榄油作为CsA介质可使CsA-NT大为改进。鱼油富含不饱和脂肪酸，为环氧化酶提供底物，增加PG释放，抑制TXA2等合成，改进CsA急慢性肾损害。 减低CsA剂量或停

9、用CsA。CsA-NT为剂量依赖性，停药或减量后肾功效可恢复。可经过监测血药浓度来调整剂量，使血药浓度低于400ng/ml。 保护肾脏，防止使用可增加CsA肾毒性药品。 减轻CsA-NT各种药品。 第18页减轻CsA-NT各种药品（1） 钙拮抗剂（CA）：经过扩张CsA引发收缩入球小动脉，减低肾血管阻力，提升肾血流，增加肾有效滤过压，使GFR升高。含有防护CsA-NTCA有三类：（1）二氢吡啶类，包含硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等。（2）苯烷胺类，异搏定。（3）苯硫氮卓类，地尔硫卓。二氢吡啶类不影响CsA血浓度，且抑制心肌收缩和传导等副作用小，为首选。第19页减轻CsA-NT各种药品（2）乙酮

10、可可碱：一个非选择性磷酸二酯酶抑制剂，阻断cAMP转变为AMP，能改进血流流变学、降低血小板因子活性，刺激血管内皮释放前列环素。 镁：镁离子是一个天然弱钙离子拮抗剂，有扩血管和维持细胞膜稳定作用。使用CsA时患者常出现低镁血症，而低镁血症程度与CsA-NT发生和发展有显著相关性。适当补镁对防治CsA-NT有一定意义。 第20页减轻CsA-NT各种药品（3）血管担心素转换酶抑制剂（ACEI）和血管担心素受体拮抗剂（ARB）L-精氨酸（L-Arg）：是合成NO基本原料，可显著加紧NO化学合成。抗氧化剂：如维生素E等心钠素（ANF）：ANF为一个强利钠利尿因子，能扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，从而增加GFR。ANF还能抑制肾素-血管担心素系统活性。第21页减轻CsA-NT各种药品（4）溴隐亭（BR）：催乳素（PRL）可促进免疫细胞分化并